激素受体阳性乳腺癌延长内分泌治疗的共识和争议

1、激素受体阳性乳腺癌延长内分泌治疗的共识和争议李 帅 陈小松， 沈坤炜 审校 （上海交通大学医学院附属瑞金医院外科 乳腺疾病诊治中心，上海 200025） 关键词：乳腺癌； 他莫昔芬； 芳香化酶抑制剂； 延长内分泌治疗； 多基因阵列 中图分类号：R737.9 文献识别码：C 文章编号：1007-9610（2019）05-0465-05 DOI:10.16139/j.1007-9610.2019.05.018 70%的乳腺癌激素受体（hormone receptor, HR）阳性。 内 分泌治疗是 HR 阳性乳腺癌病人术后辅助治疗的重要手段1。 5 年他莫昔芬治疗可使 HR 阳性乳腺癌病人术后 1

2、5 年复发 率降低 13.2%、死亡率降低 9.2%，复发和死亡风险分别降低 39%和 30%2。 对于绝经后病人，相比于 5 年他莫昔芬治疗， 5 年芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors, AI）治疗可使乳腺 癌术后 10 年复发率和死亡率进一步降低 3.6%和 2.1%，复 发和死亡风险分别降低 30%和 15%3。 2017 年，EBCTCG 基于 88 个临床试验、62 923 例雌激 素受体（estrogen receptor, ER）阳性早期乳腺癌病人的荟萃 分析显示，完成 5 年他莫昔芬治疗的病人，乳腺癌复发风险 持续至术后 20 年4。 累计远处复发风险与肿

3、瘤大小和淋巴 结侵犯状态相关。 在肿瘤直径2 cm 的 病人中，术后 20 年的复发风险分别是 19%、26%和 41%。 如何进一步降低完成 5 年内分泌治疗的 HR 阳性乳腺 癌病人的远期复发风险，是临床医师亟需解决的问题。 近年 来，延长内分泌治疗逐渐被临床医师接受和应用。 但对于哪 些病人需延长治疗，以及延长治疗的最佳时间，仍存在较多 争议。 因此，笔者将结合延长内分泌治疗相关的临床试验， 对延长内分泌治疗病人的选择， 以及临床病理因素和多基 因阵列，指导延长内分泌治疗的价值作一综述。 完成 5 年他莫昔芬治疗后的延长他莫昔芬治疗 ASCO 指南对完成 5 年他莫昔芬治疗的绝经前病人，

4、推 荐继续进行 5 年他莫昔芬治疗5。 主要依据是 2013 年发表 于 Lancet 的 ATLAS 研究以及 2013 年发表于 J Clin Oncol 的 aTTom 研究（见表 1）。 ATLAS 研究证实，5 年他莫昔芬治 疗延长至 10 年可进一步降低乳腺癌复发 RR：0.84 (0.76 0.94)，P=0.002和死亡风险RR：0.87(0.780.97)，P=0.016。 与 5 年他莫昔芬治疗相比，10 年他莫昔芬治疗可使乳腺癌术后 15 年复发率和死亡率分别降低 3.7%和 2.8%。 aTTom 研究 显示，5 年他莫昔芬治疗延长至 10 年可进一步降低乳 腺 癌复发

5、风险7。 与 ATLAS 研究和 aTTom 研究的结果不同，ECOG、Scottish 和 NSABP B14 等研究显示，5 年他莫昔芬治疗延长至 10 年未能进一步减少乳腺癌复发和死亡风险8-10。 基于上述 5 个临床试验的荟萃分析显示，在未选择的病人中，延长他 莫昔芬治疗不能进一步降低乳腺癌复发 OR：0.89 （0.76 1.05），P=0.17和死亡风险OR：0.99（0.841.16），P=0.8811。 根据淋巴结状态的亚组分析显示， 仅淋巴结阳性的病人可 从延长他莫昔芬治疗中获益OR：0.76（0.630.92），淋巴结 阴性的病人无显著获益OR：0.93（0.761.14

6、）。 ATLAS 研究 入组的病人 48%为淋巴结阳性，NSABP B14 研究入组的病 人全为淋巴结阴性， 提示 NSABP B14 研究入组病人的复发 风险低于 ATLAS 研究的病人6,10。 延长他莫昔芬疗程的同时伴随他莫昔芬相关不良反应 的增加。 ATLAS 研究延长他莫昔芬组子宫内膜癌RR：1.74 （1.302.34），P=0.000 2和 肺 栓 塞RR：1.87 （1.133.07），P= 0.01的风险均高于对照组6。 同样，NSABP B14 研究延长他 莫昔芬组子宫内膜癌风险增加RR：2.0（0.76.6）。 基于以上结果，完成 5 年他莫昔芬治疗的淋巴结阳性病 人可考

7、虑延长 5 年他莫昔芬治疗。 低危病人从延长他莫昔 芬治疗中获益小，且不良反应风险升高。 因此 5 年他莫昔芬 治疗是低危病人的首选方案。 不同的研究对低危的定义不 同。 目前临床上常以肿瘤直径小于2cmm、肿瘤分级级、Ki67 低 表达、HER2 阴性、淋巴结阴性为标准。2019 年 ASCO 会议公 布的 Trans-aTTom 研究显示，除临床病理因素，乳腺癌指数 （breast cancer index, BCI） 能预测完成 5 年他莫昔芬治疗的 病人延长他莫昔芬治疗的获益12。 综合分析，对于高危病人， 延长 5 年他莫昔芬治疗可使乳腺癌术后 10 年复发率降低 10.2%HR：0

8、.35（0.150.86），P=0.027，低危病人则无明显获 益OR：1.07（0.691.65），P=0.768。完成 5 年他莫昔芬治疗后的延长 AI 治疗对于完成 5 年他莫昔芬治疗的绝经后病人，目前较一致的观点是继续 5 年 AI 治疗5,13-14，主要依据是 MA.17、ABCSG6a 和 NSABP B33 等研究（见表 2）。MA.17 研究的早期分析显示， 与 5 年他莫昔芬治疗相比，延长 5 年来曲唑治疗可改善无病生存期（DFS）HR：0.58（0.450.76），P0.001和无远处复发生存期（DDFS）HR：0.60（0.430.84），P=0.002。 乳腺癌术后

9、9 年无病生存率和无远 处复发生存率分别提高了 4.6%和 2.9%15。 MA.17 研究揭盲 后，对照组 60%的病人接受来曲唑治疗。 经过 5.3 年随访，这 部分病人 的 DFSHR：0.37（0.230.61），P<0.004均优于继续接受安慰剂的病 人16。MA.17 研究结果的发表也使 NSABP B33 研究早期揭 盲，对照组 44%的病人选择接受依西美坦治疗。 因此该研究 未能显示延长 5 年依西美坦治疗在总体人群中的疗效，仅< 60 岁（HR：0.53，P=0.06）、肿瘤直径>2 cm（HR：0.49，P=0.04）、 淋巴结阳性（HR：0.50，P=0

10、.01）或先前辅助化疗（HR：0.58， P=0.05）的病人显著获益17。 ABCSG 6a 研究完成 5 年他莫 昔芬治疗的病人继续接受 3 年阿那曲唑治疗，结果表明乳 腺 癌 术 后 10 年 复 发 率 和 远 处 复 发 率 分 别 降 低 4.7% 和 3.4%18。 2018 年，SABCS 报道了对 12 项随机试验的荟萃分 析。 结果显示，完成 5 年他莫昔芬治疗后的绝经病人，后续给 予 35 年 AI 治疗可使乳腺癌术后 10 年复发率降低 3.6%， 复发风险降低约 35%RR：0.67（0.570.79），P0.0119。 以上结果支持， 完成 5 年他莫昔芬治疗的绝经

11、后病人， 延长 35 年 AI 治疗，尤其对于2 cm、淋巴 结阳性或存在接受化疗危险因素的病人。 除临床病理因素 外，基于 MA.17 试验的研究显示，BCI 可作为完成 5 年他莫 昔芬治疗的病人延长 AI 治疗获益的预测指标。 对于高危病 人， 延长 5 年 AI 治疗可使乳腺癌术后 10 年复发率降低 16.5%OR：0.35(0.160.75)，P=0.007，低危病人则无显著获 益OR：0.68(0.311.52)，P=0.35） 20。 完成 5 年含 AI 治疗后的延长 AI 治疗 对于完成 5 年含 AI 治疗的绝经后病人， 目前的观点尚 不完全统一。ASCO 指南推荐淋巴结

12、阳性的病人继续 5 年 AI 治疗，高危（T2/T3 或肿瘤分级、多基因评分较高的 T1c 肿瘤） 淋巴结阴性病人可考虑继续 5 年 AI 治疗，低危（T1a/T1b 或肿 瘤分级、多基因评分较低的 T1c 肿瘤）淋巴结阴性病人不应 常规延长治疗21。 ESMO 指南认为 AI 治疗的最佳方案和疗 程仍未知，超过 5 年 AI 治疗的获益很小，推荐与中、高危病 人讨论延长治疗方案13。 NCCN 指南则认为，完成 5 年含 AI 或 23 年他莫昔芬治疗的病人可考虑继续 5 年 AI 治疗14。 MA.17R 研究在先前接受 4.56.0 年他莫昔芬的绝经后 病人中，评估 10 年 AI 与

13、5 年 AI 治疗的疗效（见表 3）。 结果 显示， 延长 5 年来曲唑治疗显著改善病人的 DFSHR：0.66 （0.480.91），P=0.01。 获益主要是对侧乳腺癌减少。 延长 5 年 AI 治疗组和对照组病人的对侧乳腺癌年发病率分别为 0.21%和 0.49%HR：0.42(0.220.81)，P=0.000 722。 NSABP B42 和 N SAS BC 05 研究比较了延长 5 年 AI 与不延长 AI 治疗的疗效。 这些研究证实，延长 5 年 AI 治疗 可减少乳腺癌复发风险。 NSABP B42 研究表明，相比于对照 组， 延长 5 年来曲唑治疗显著改善病人的无乳腺癌间期

14、 （breast cancet free interval, BCFI）HR：0.71(0.560.89)，P=0.003 和 DDFSHR：0.72(0.530.97)，P=0.03。 乳腺癌术后 12 年 复发率和远处复发率分别下降了 3.3%和 1.9%23。 2018 年， SABCS 报道了 N SAS BC 05 研究的结果。 该研究表明，阿 那曲唑疗程延长至 10 年可以使乳腺癌术后 10 年 DFS 提 高7.5%24。 亦有学者认为，较长的延长方案与较短的延长方案效果 相似。IDEAL 和 ABCSG-16 研究显示，与延长 23 年 AI 治疗 相比，延长 5 年 AI 治

15、疗未能显著改善总体人群的 DFS。亚组 分析也未见明显获益人群25-26。 DATA 研究纳入 1 912 例完 成 23 年他莫昔芬治疗的病人， 分别继续 6 年或 3 年阿那曲唑治疗。 两组病人的 DFS 差异无统计学意义27。 亚组分析 显 示 ， 肿 瘤 直 径 >2 cmHR：0.72(0.51 0.98）、 淋 巴 结 阳 性 HR：0.75(0.561.00）和先前辅助化疗HR：0.68(0.490.92） 的病人获益明显。 2019 年 ASCO 会议公布了 GIM4 研究8 年 的随访结果。HR 阳性的病人接受 23 年他莫昔芬治疗后， 序贯 5 年或 23 年来曲唑治

16、疗，DFS 差异无统计学意义28。 2018 年，SABCS 报道的荟萃分析显示， 完成 5 年他莫昔 芬序贯 AI 治疗的绝经后病人， 延长 35 年 AI 治疗可使乳腺 癌术后 10 年复发率降低 2.1%RR：0.82（0.730.93），P=0.002。 对于完成 5 年 AI 治疗的病人，延长 35 年 AI 治疗仅能使乳腺 癌术后 10 年复发率降低 1.2%RR：0.76（0.610.95），P=0.0219。 延长 AI 治疗的同时，伴随骨相关不良反应发生率的增 加。 在 MA.17R 试验中，延长来曲唑疗程显著增加骨质疏松 （12% 比 9%，P=0.01）、骨 折 （14%

17、比 9%，P=0.001）和 骨 痛 （18%比 14%，P=0.01）等不良反应的发生率22。 此外，延长 AI 治疗使心血管事件OR：1.18(1.001.40)，P=0.05和终止治疗 OR：1.45(1.251.68)，P<0.001的发生率增加29。 以上结果提示， 完成 5 年含 AI 治疗的绝经后病人可从 延长 35 年 AI 治疗中获益，尤其对于肿瘤直径>2 cm、淋巴 结阳性或存在接受辅助化疗高危因素的病人。 低危病人的 获益小，且骨相关不良反应增加，5 年 AI 治疗或他莫昔芬序 贯 AI 治疗是低危病人的首选方案。2019 年，ASCO 报道的一 项关于临床治

18、疗 5 年后评分（CTS-5）预测 ER 阳性乳腺癌远 处复发风险的研究表明，CTS-5 能有效预测乳腺癌晚期复发 风险，低风险病人无必要延长内分泌治疗疗程30-31。 HR 阳性乳腺癌辅助内分泌治疗的发展方向 高危病人延长内分泌治疗的必要性已成为共识，但目前 仍缺乏有效的预后和疗效预测工具。 结合临床病理因素和 多基因阵列检测进行乳腺癌远期复发危险分层， 将为延长 内分泌治疗的临床决策提供更多指导32-33。 乳腺癌的辅助治疗主要以免疫组织化学确定的分子分 型为依据。 2012 年，Curtis 等34根据体细胞基因拷贝数变化 将乳腺癌分为 11 种 IntClust 亚型。 相比于以免疫组织化学 为依据的分子分型，IntClust 分型可提供 更 丰 富 的 预 后 信 息。 对于 ER 阳性/HER2 阴性的病人，IntClust-1、2、6、9 亚型 病人的远期复发和肿瘤相关死亡风险高于 IntClust-3、7、8、 4ER 阳性亚型35。 高危亚型可能从延长内分泌治疗中获益， 低危亚型则无需延长内分泌治疗。 此外，乳腺癌发生和发展受到一系列内在和外在因素的 调控，仅阻断 ER 途径不