重点-临床药理学教学内容

1、学习 好资料临床药理学一、口服降血糖药有磺酰月尿类、胰岛素增敏药、双月瓜类、a -葡萄糖甘酶抑制剂、餐时血糖调节药1 .磺酰脲类：第一代：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲第二代：格列本脲、格列吡嗪、格列美脲、格列喹酮 第三代：格列齐特药理作用：降血糖作用是通过：与胰岛3细胞表面磺酰月尿受体结合，阻滞 ATP敏感的K+外流-细胞膜去极化增强电压依赖性Ca2+通道胞外Ca2+内流-胰岛3细胞分泌和释放胰岛素；抑制胰高血糖素的分泌；增加组织对胰岛素的敏感性。对正常人和糖尿病患者均有降血糖作用，对胰岛功能完全丧失或胰腺切除者无效。用途：大部份n型糖尿病；体重正常或偏低者；尚保持一定的胰岛 3细胞功能。 I 型糖尿

2、病配合胰岛素用于对胰岛素耐受的病例。氯磺丙月尿与格列本月尿能促进抗利尿激素的分泌，治疗尿崩症。不良反应：低血糖反应，发作较胰岛素缓慢，但持续时间可长达1-5天，可致死亡。常见有皮肤过敏，胃肠不适，神经痛，也可致肝损害，尤以氯磺丙月尿多见。继发性失效，多在用药1 月至数年后出现。换用其它磺脲类药物仍可能有效。部分药物的特点：氯磺丙月尿：作用强，维持时间长，低血糖反应较多见。血中半衰期为30-36h,作用持续时间为22-65h。肝损害多见。格列吡嗪：抑制血小板凝集，低血糖反应较短暂。格列喹酮（糖适平）：由肝、胆清除适用于合并肾脏功能障碍的患者。致畸，影响注意力集中。格列齐特：抗凝强，低血糖反应罕见

3、且较轻。2 .胰岛素增敏药：罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮、环格列酮、恩格列酮等，能改善胰岛? 细胞功能，显著改善胰岛素抵抗及相关代谢紊乱，对2 型糖尿病及其心血管并发症均有明显疗效。作用机制：激活过氧化物酶增殖体受体丫，调节基因转录，阻止或逆转高血糖对酪氨酸蛋白激酶的毒性；改善胰岛B细胞；增加外周组织葡萄糖转运体的转录和合成；减 低脂肪细胞瘦素和肿瘤坏死因子的表达；脂肪细胞分化，总数增加。主要用于治疗胰岛素抵抗和2 型糖尿病。该类药物低血糖发生率低。副作用主要有嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等。3 .双胍类：甲福明（二甲双胍）、苯乙福明（苯乙双胍）降糖作用不依赖于胰岛功能的完整性，胰岛功

4、能完全丧失的糖尿病人，仍有降血糖作用。双胍类对糖尿病病人有降血糖作用，对正常人去无作用。作用机制：减少食物吸收（轻泻），促糖酵解抑糖异生，促进组织摄取与利用、消耗葡萄糖。适用于轻症糖尿病，尤其是肥胖病人、单用饮食控制无效者，常与磺酰脲类或胰岛素合用。不良反应：大剂量可引起吸收不良，易导致维生素B6 及叶酸缺乏；严重时可发生乳酸血症、酮血症（促进糖的无氧酵解），肝、肾功能不良者更易发生。4 .” -葡萄糖甘酶抑制剂：阿卡波糖降血糖机制：抑制 a -糖甘酶后，能减少碳水化合物水解变成糖的过程，降糖作用缓和。治疗H型糖尿病。不良反应：胃肠道反应。服药期间应增加饮食中碳水化合物的比例，并限制单糖的摄入

5、量，以提高药物疗效。5 .餐时血糖调节药：瑞格列奈瑞格列奈为一种新的非磺酰脲类口服降血糖药。其作用机制与磺酰脲类相似，促进储存的胰岛素分泌。口服起效迅速（15min）,半衰期约lh,作用短暂，餐前给药可较好地控制餐后高血糖的出现。主要适用于2 型糖尿病患者，老年糖尿病患者，糖尿病肾病者。二、抗菌药物（选择题）选药耐药金葡菌：苯唑西林；三四代头孢；沙星；万古霉素；新大环内酯；氨基苷；复方制剂绿脓杆菌：羧苄，哌拉；第三代头孢（头孢他定）；氨基苷（妥布，庆大，阿卡）；沙星；多粘；碳青霉稀类支原体，衣原体，军团菌，弯曲菌：大环内酯；沙星G+菌：青G;第一代头抱；大环内酯G-菌：广谱青；第三代头抱；氨基

6、音；沙星立克次体：四环素厌氧菌：甲硝唑；替硝唑；阿莫西林；甲硝唑；大环内酯；沙星；氨基苷无效弯曲菌：阿莫西林；甲硝唑；大环内酯；沙星；-拉唑；铋；硫糖铝一般菌轻度感染可用：四环素；SMZ+TMP流脑：青G;三代头抱；氯霉素；SD+TMP;沙星；哌拉伤，副伤寒：三代头孢；氯霉素；沙星骨：克林；林可；磷霉素；沙星胆道：头孢哌酮、头孢曲松；四环素类；大环内酯类；克林；林可；沙星前列腺：大环内酯；沙星；磺胺类；TMP;四环素。三、抗心律失常药（选择题2-3 分 ）奎尼丁（Quinidine）- 适度阻滞心肌细胞膜钠通道直接作用：抑钠，钙，钾通道间接作用：抗 M胆碱作用；抗“受体的作用。四、合理应用抗高

7、血压药：1 .有效治疗与终身治疗有效治疗：将血压控制在140/90mmHg 以下；纠正尽量不用药的错误。目标血压：138/83mmHg。终身治疗：病因不明无法根治需终身治疗。2 .保护靶器官：ACEI 长效钙拮抗药、AT1 受体阻断药有保护靶器官的作用。3 .平稳降压：要求谷/峰比在50%以上。4 .联合用药：通过不同机制降压，可增加降压疗效；不同类降压药物的副作用可能相互抵消；不同峰效应时间的药物联合应用有可能延长降压作用时间；联合用药一般只需小剂量，不良反应发生率。5 .个体化治疗：1978 年 WHO 专家组提出抗高血压药物的阶梯治疗方案。20世纪 90年代抗高血压药物治疗方针从阶梯治疗

8、方案转为个体化治疗方案，即根据病人的具体情况，如年龄、性别、种族、血压升高和重要器官损伤的程度及有无其它合并症等，选用药物。对病人进行抗高血压反应的敏感性试验。个体化治疗：伴糖尿病的降压药选择ACEI或ARB、钙拮抗剂。有左室肥厚的高血压应选择 ACEI或ARB。有心衰的高血压首选利尿剂。在病情稳定后，加用 ACEI或3-受体阻滞剂（卡维地洛）。高血压，又有肾病：肾功正常可选 ACEI或ARB ,如已有肾功不全应选中枢性 a 2受体激动药中的甲基多巴和利尿剂。有心绞痛的高血压患者应首选钙拮抗剂和 3-受体阻滞剂。有血脂异常的高血压患者：首选钙拮抗剂、ACEI、a -受体阻滞剂。尽量避免使用3-

9、受体阻滞剂及利尿剂。高血压伴痛风：免用利尿剂，选用 ARB- 氯沙坦（科素亚。有喘息性支气管炎的高血压：可选用利尿剂或钙拮抗剂但应注意低氯血症。如在用 ACEI时引起咳嗽，可以改选 ARB。而非选择性3-受体阻滞剂应该禁用。合并外周血管病的高血压：可用钙拮抗剂、ACEI、a 1受体阻滞剂或血管扩张剂。不能用非选择性 3 -受体阻滞剂。（1。）阳痿的高血压：首选a -受体阻滞剂特拉哇嗪或更多精品文档学习 好资料缴沙坦，尽量不用利尿剂、3 -受体阻滞剂。（11）妊娠高血压：最好选用中枢性a 2受体激动药甲基多巴、 钙拮抗剂尼卡地平（佩尔地平）、尼群地平，而ACEI、ARB可致胎儿畸形，必须禁用。需

10、要预防脑卒中的高血压：首选钙拮抗剂和ARB或ACEI。五、新药临床试验与药物临床试验管理规范（至少20分）新药：指我国未生产过的药品。增加新的适应症，改变给药途径制成新复方制剂和改变剂型 的亦属新药范围。我国将新药分为中药、化学药品和生物制品三大类。GCP:是有关临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织、实施、监查、稽查、记录 分析、总结和报告。凡药品进行各期临床试验，包括人体生物利用度或生物等效性试 验，均须按GCP进行。临床试验方案必须由参加试验的研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施。如何保护受试者权利：经过伦理委员会批准；受试者签署知情同意书。新药的临床试验：I、II

11、、III、IV期临床试验I期临床试验：是新药人体试验的起始期，受试对象主要是健康志愿者和轻症病人。研究人 体对受试药的耐受程度及药代动力学，为II期临床试验用药方案提供科学依据。试验前准备获得SFDA的批文，及药检部门对该批新药的质量检验合格证明。研究者审查全部临床前研究资料，并制定试验方案。并报伦理委员会通过。研究者应复 习临床前药理与毒理研究资料，并掌握研究计划内容与要求。签署知情同意书。耐受性试验分组：毒性小的药物组间距可大些（分组少一些）；毒性大的药物组间距可小些 （分组多一些）。各个试验组剂量由小到大逐组进行，每组6-8人，不得对同一受试者进行剂量递增的连续耐受性试验。确定最小初试剂

12、量：有同样药临床耐受性试验参考（国外文献），取其起始量1/2作为起始剂量；有同类药临床耐受性试验参考，取其起始量1/4作为起始剂量；同类药临床有效量的1/10;无参考时，根据临床前动物试验结果，推算起始量。确定最大试验剂量：同一药、同类药或结构相近的药物的单次最大剂量；大动物长期毒性试验中引起中毒症状，或脏器出现可逆性变化的剂量的1/10;大动物长期毒性试验中最大耐受量的1/5-1/2 ;最大剂量范围内应包括预期的有效剂量；注意可操作性。当剂量递增到出现第一个轻微不良反应时，虽未达到最大剂量，试验亦应结束。 药动学试验：受试人数：20-30人分组：对照测定人体药物代谢动力学参数：血药浓度达峰时

13、间（Tmax）,峰浓度（Cmax）,清除半衰期。皿已）,分布容积（Vd）,清除速率常数（Ke）,清除率（Cl）,血药浓度时间曲线下面积 （AUC）等。 判断受试药与参比制剂的生物等效性，这是考核仿制新药制剂内在质量的重要指标之一。生物等效性试验包括：生物利用度比较试验；随机对照试验。n期临床试验：在随机对照条件下详细考察药物的疗效、适应证和不良反应，对新药的安全有效性作出确切评价，据此推荐临床给药剂量。对照性临床试验的设计原则（4 性 ）：受试对象的选择应具有代表性：入选标准、排除标准及淘汰标准试验分组的随机性：具相等机会，不受试验者或受试者的主观意愿或客观因素的影响。试验结果应具有重复性。临

14、床试验设计应具备合理性：专业技术的要求和临床统计学要求。且要方便易行。对照试验一般原则：应符合“齐同可比”的原则（均衡原则）。对照组应能具备监控条件变化的作用。应考虑精神因素的影响（安慰剂，双盲法）。阳性对照选公认有效的药物；阴性对照用安慰剂（仅用于慢性病人）。1.随机化：临床对照试验中各组病例的分配必须实行随机化（Randomization） 。（1）掷币法与随机数字表法：常用于大样本临床试验流行病学调查研究，或临床单项指标大样本观察比较，不太适用于小样本临床对照试验。（2）随机化区组方法的应用：a.二组例数相等的随机区组设计：适用于病人条件相似，要求二组病例数相等时。利用随机数字表中的数字

15、；利用区组随机表随机分配。b. 配对随机区组设计：使一项总的随机对照试验由若干个随机区组组成。使试验设计既符合随机化要求，又在一些主要特点上做到均匀分配。（3）多中心随机化2 .合理设置对照：（安慰剂或有效药）a.安慰剂对照（阴性对照）：不含任何药理活性成分（如淀粉或乳糖），且色泽、形状、大小，甚至味道均与受试药相同的制剂。适用于慢性或功能性疾病药物的临床试验，安慰剂效应 （精神甚至躯体反应），目的是避免假阳性结果。b.有效药对照（阳性对照）用于急重疾病。选择原则：国家卫生行政部门正式批准上市的有效药品或药典收载的药品。应是本项临床试验适应症常规治疗药物，作用机制用药方式方面与受试药有一定可比

16、性。3 .盲法设计：消除试验者和受试者主观愿望和判断对试验结果的影响。单盲法：只对受试者实行盲法。消除来自受试者主观偏因的影响。仅适用于有明确客观疗效指标的适应症。双盲法： 试验者和受试者双方均不知所用的药物是受试药还是对照药。避免试验者与受试者主观偏因的影响。双盲双模拟法：A 药组加 B 药安慰剂，B 药组加 A 药安慰剂，则两组均分别用一真一假两种药，外观与气味均无不同。三盲法：是研究对象、观察者和资料整理分析者均不知道研究对象分组和处理情况，只有研究者委托的人员或药物的制造者知道，直到试验结束时才公布分组和处理情况。4 .合理样本大小：重复性是消除试验误差的重要手段。n期临床试验观察的病

17、例数不少于100例；对于恶性肿瘤、危重病例及特殊病种所需例数，可根据具体情况而定。避孕药要求不少于1000 例。保胎药与影响胎儿及子代发育的药应对婴儿进行全面观察，包括发育、智力等。常用对照性临床试验设计方法：平行对照设计：同期进行试验观察，有利于消除时间和条件等因素造成的误差。交叉对照设计：减少抽样误差以及顺序误差A 组 （受试药洗脱期 对照药）TOR； B 组 （对照药 洗脱期 受试药 ）ROT序贯对照试验出期临床试验：在n期临床试验基础上， 通过扩大临床试验在多中心较大范围内进行药物评价，试验单位不少于 3个，试验组人数要求不少于300例，其他要求与n期试验相同。对某些比较复杂的技术标准

18、或测试方法事先进行讨论或培训，统一方法和标准，对临床试验进行质量控制。W期临床试验：又称上市后监察，主要是进一步考察新药的安全性和有效性。应进行多中心临床试验（30 个单位以上）。 安排在地理环境及民族分布不同的地区，以扩展受试对象的代表性。（一般2000 例以上，特殊疑难病例可仅需500 例以上）。W期临床试验内容包括：扩大临床试验对药物提供更可靠的评价依据。以特殊病人为对象的临床试验;对特殊对象进行临床用药评价。补充临床试验，在试生产期按新药审批时提出的要求补充某些方面的临床试验。不良反应监测，以发现一些发生率低的不良反应。六、药物不良反应的分类： Davis 分类法A 型：是原有药理作用

19、，副作用和不良反应的进一步增强和发展，如胰岛素所致低血糖，苯妥英钠引起神经系统毒性等。特点：严重程度与用药剂量有关。一般能预测。发生率高，死亡率较低。B 型：是与固有药理作用无关的异常反应。特点是与剂量无关。主要与机体的特异体质有 关，如变态反应。难以预测，发生率较低，但其死亡率较高。 Inman 分类法：A 型； B 型； C 型。C 型：以疾病形式出现，如糖尿病，癌症。国家卫生部ADR 监察中心制定的原则：疾病发生的时间性：开始用药时间与可疑ADR出现时间有无合理的先后关系。对其他致病因素的排除：可疑ADR能否用其它原因解释。其他有关文献的支持：可疑ADR是否符合该药已知的 ADR类型。撤

20、药反应：停药或减量后可疑ADR能否消失或减轻。激发试验：再次接触是否出现同样反应。七、 药物相互作用引起的严重不良反应：高血压危象；严重的低血压反应；心律失常；出血；呼吸肌麻痹；低血糖反应；严重的骨髓抑制；听力损害；肾上腺皮质功能衰竭。高血压危象：单胺氧化酶抑制剂（格列本月尿；味喃哇酮）与促进去甲肾上腺素自贮存部位释放药（麻黄碱;间羟胺）、三环类抗抑郁药、胍乙啶及左旋多巴合用，会引起去甲肾上腺素的大量积累，出现高血压危象。严重的低血压反应：氯丙嗪不宜与氢氯曝嗪、味曝米等合用（这些利尿药有降压作用）；普萘洛尔不宜与氯丙嗪、哌唑嗪合用。心律失常：奎尼丁与氯丙嗪、氢氯曝嗪合用出血：香豆素类口服抗凝药

21、 （华法林）与保泰松、甲鼠咪月瓜；双香豆素+氯霉素。呼吸肌麻痹：氨基甘类+全麻药、琥珀胆碱、硫酸镁、普鲁卡因胺、氯霉素低血糖反应：口服降糖药+长效磺胺、保泰松、味曝米；氯霉素、保泰松；3受体阻断药。严重的骨髓抑制：甲氨蝶吟+水杨酸类、磺胺类、味塞米；别喋醇+硫咏喋吟、疏喋吟。听力损害：氨基昔类+利尿药、抗组胺药八、药动学非线性动力学过程：某些药物在体内的降解速率受酶活力的限制，通常在高浓度时是零级动力学过程，而在低浓度时是一级动力学过程，称 Michaelis-Menten 动力学过程。因为动力学过程在数学上呈非线性关系，故又称为非线性动力学过程。更多精品文档学习-好资料累积系数Rc：给药多次后，药物将在体内积累，药物达稳态的平均血药浓度（-0与一次给药后的平均血药浓度（Ci）之比值称为积累系数。R c= -C /Ci=1/（1-e-kb负荷剂量（loading dose）：凡使首次给药达到稳态水平的剂量称为负荷剂量。负荷量X*=