血栓形成机制及抗血栓药物作用机制的简单探讨

1、血栓形成机制及抗血栓药物作用机制的简单探讨摘要：血栓形成是临床各科疾病中常见的一种病理过程，血管内血栓形成容易造成组织缺血和坏死而影响器官功能，引起的急性事件有急性心肌梗死，缺血性脑卒中，肺栓塞和弥散性血管内凝血DIC等。目前针对血栓性疾病的防治已有抗血小板药、抗凝血药和溶血栓药。应该针对不同类型血管血栓形成的机制采用不同的药物。 关键词：凝血酶、血小板、纤维蛋白、抗血小板药物、抗凝药物、溶栓药物前沿：血栓是在活体的血管系统中形成的凝块栓子，它受到不同血管内血流的影响 ，因此它的结构特点不同于体外静止状态下形成的血块。血栓形成可见于心房室腔，动脉、静脉和微血管。正常生理状况下止血作用是通过血管

2、、凝血系统和血小板维持血液的溶胶状态，一旦血管破裂，通过止血作用能迅速在血管裂口处形成止血栓子，阻止血液流失。止血栓子是由血小板、白细胞、红细胞和纤维蛋白组成。止血栓子形成后在活化的因子X作用下，使纤维蛋白更为稳定，并使成纤维细胞进入栓子使栓子机化修复损伤处。在完整的血管内形成的血栓 也经历和止血栓子一样的过程，这也就是为什么溶栓疗法要尽早应用溶栓药的原因。一、血栓的种类1.按 照 血栓 的 组成可分为:1白色血栓：由血小板聚集体和白细胞组成。2红色血栓：由纤维蛋白和红细胞组成。3细胞栓：由血小板组成。4透明栓：由变性蛋白组成。2.按照血栓形成的部位分:1动脉血栓：白色血栓为头红色血栓为尾。2

3、静脉血栓：红色血栓。3心房室血栓：红色血栓。4微血管血栓：细胞栓、透明栓。二、血栓形成因素血栓形成有诸多因素，19世纪Virchow提出血栓形成涉及3个因素即 血管因素、血液 的物理和化学性质的改变和血流速度。随着根底和临床科学的开展，目前对这3个因素有了更为丰富和更为深入的认识。1.血管因素：血管 有内层内皮细胞和内 皮下基底膜、中层平 滑肌细胞及其间质和 外层成纤维细胞及其 间质，内皮细胞 已不 是单纯的血管内衬，大 量的研究证实它是一 个分泌多种活性物质 的器官。静止的内皮细 胞有抗血栓形成的作 用，它分泌的前列环素PGI2和一氧化氮NO有抑制血小板聚集和扩张血管的作用凝血酶，内皮细胞外

4、表的凝血酶调节蛋白与凝血酶结合可活化蛋白助下可降解凝血因子v和vrn而发挥抗凝作用可使纤溶酶原转变为纤溶酶溶解纤维蛋白原，在内皮细胞受损伤或激惹时 如内毒素所致毒血症，它可表达组织因子从而启动凝血过程，内皮下基底膜有与血管性血友病因子vWF结合位点，内皮下基底膜的暴露可促使血小板粘附和聚集，激活的血小板为凝血过程提供了反响平台血小板第3因子。内皮细胞合成释放血管性血友病因子，在一些个体有先大性或获得性的超大分子的vWF,这是由于vWF裂解酶缺乏，不能将超大分子的vWF裂解成为正常的vWF,超大的甥分血液的可溶性成分博ZD即I呱蝴.I榆激活的鱼小板血症f二I血检一Jt促凝剂菌体变化即VWF,因子

5、唤他如，瞋龄皿调节 M 白演少 - pF.提 -. -T . - r - - -t金管壁戚分图2 Virctjow三学晚的主要内容V WF-von W illebrand fEicinr)分子的vWF高切应力作用下，可直接激活血小板和改变血小板膜糖蛋白并引起血 小板粘附。这一发现不但解释了一局部血栓性血小板减少性紫瘢的发病原因，而且推测也可能与动脉粥样硬化有关，内皮细胞被激惹后，还可释放纤溶酶原激活剂抑制物(PAI- I )抑制纤溶活性有助于血栓的稳定。2.血液的理化性质的改变：血液中的血小板、凝血系统和抗凝血系统、纤溶系统在血栓形成中有重要作用。凝血系统的激活有多种因素，在内皮细胞受损时，可

6、表达组织因子(TF),TF与血液中的因子叫形成复合物而启动凝血过程，最终形成凝血酶。凝血酶具有多种功能：(1)使纤维蛋白原转变为纤维蛋白。(2)激活血小板。(3)与凝血酶调节蛋白结合激活蛋白G (4)激活因子X，因子X可使纤维蛋白丫和a链交联形成交联的纤维蛋白。(5)激活纤溶 酶抑制物(TAFI)。(6)激活因子V、皿、XI。(7)促细胞分裂。体内存在抗凝系统对凝血过程进行负调节主要有：(1)组织因子途经抑制物(TFPI)由内 皮细胞产生对组织因子有抑制作用。(2)抗凝血酶(曾称为抗凝血酶III)是重要的生理性抗凝物质，是丝氨酸蛋白酶抑制物，肝素与其结合使其发生构形改变，暴露出与凝血酶的结合位

7、点与凝血酶结合形成抗凝血酶-凝血酶复合物。(3)蛋白C系统是体内另一重要的生理性抗凝物，凝血酶与凝血酶调节蛋白结合使蛋白C激活成为激活的蛋白C(APC)，APC在其辅因子蛋白S的协同下可降解因子v和vrn。血液中的纤溶和抗纤溶系统在血栓形成中也有重要的作用，通过对纤溶酶原激活剂抑制物(PAI- I )和t-PA相关性分析有些学者认为PAI- I是冠状动脉病的危险因子PAI- I的水平与甘油三脂水平和胆固醇水平正相关。血小板具有多种功能。血小板在血栓形成尤其动脉血栓形成中具有重要作用，内皮细胞受损伤如动脉粥样硬化斑块的破溃血小板依赖其膜糖蛋白I b通过vW由内皮下组织粘附，依赖其糖蛋白n b/

8、m a通过纤维蛋白原使血小板相互联接形 成血小板聚集体，血小板激活后可释放多种细胞因子如PDGF，TGFc和TGF6这些因子对内皮细胞和巨噬细胞均有影响。 血小板激活后可增强凝血过程的开展，首先它提供了磷脂(血小板第3因子)为激活的因子X提供“固相平台有助于凝血酶原酶的形成和凝血酶的产生。其 二，血小板通过释放PAI- I，PAI升高有利于血栓的形成和稳定。其三，血小板释放的因子4,它可以中和内皮细胞外表的硫酸乙醯肝素使其失去抗凝活性。3.血液动力和血液流变：血流影响血栓的形成。 首先血流调节血小板粘附和聚集，在血管 壁切应力因血流而改变，而血液中的红细胞强烈影响血流状态 ，增强血小板的弥散，

9、不同的切 应力对血栓的组成也有影响。三、不同类型血管的血栓形成不同类型血管血栓形成虽然均与血管、血小板和凝血以及血流有关，但也有所侧重。1.动脉血栓形成：由于动脉血压高流速快，因而凝血酶不易在局部积蓄到达有效浓度， 只有在动脉粥样硬化斑块上血小板粘附聚集使局部动脉管腔狭窄以致形成的凝血酶积蓄到达有效浓度使纤维蛋白原转变成纤维蛋白，纤维蛋白网络血细胞形成血栓，因此动脉血栓有白色头部(主要为血小板和白细胞)和红色尾部(由纤维蛋白和红细胞等构成 )。2.静脉血栓形成：由于血液高凝和淤血，因此静脉血栓主要由纤维蛋白和血细胞构成的混合血栓。血液高凝状态目前也被称为易栓症，其原因可分先天性和继发性，先天性

10、易栓症有 抗凝血酶缺乏，蛋白C缺乏蛋白S缺乏,抗活化的蛋白C(APC-R)等，继发性高凝可见于恶性肿 瘤,先天性心脏病，口服避孕药，肾病综合征和抗磷脂抗体综合征等，长期卧床、大手术后、肥胖和静脉曲张也是静脉血栓形成的诱因。3.微血管血栓形成：可由于微血管内皮细胞表达组织因子或血循环中出现促凝物质如弥散性血管内凝血(DIC),也可由于血小板被激活形成聚集体如血栓性血小板减少性紫瘢，肝素引起的血小板减少，在微血管内可形成透明栓，细胞栓造成器官功能衰竭。4.心房室的血栓形成：心房纤颤由于血流紊乱，形成涡流易激活凝血过程而发生红色血栓。四、 影响血栓形成的因素1.血管病变：最常见的是动脉粥样硬化，动脉

11、粥样硬化随着人类年龄增长几乎是不可避免的，但是在高血脂，糖尿病中更严重。2.炎症：炎症有时可出现纤维蛋白原、因子vrn活性升高，因为它们是急性相反响蛋白，纤维蛋白原升高已被认为是血栓形成的独立危险因素。高水平的纤维蛋白原可增加血液粘度影响微循环。炎症时细菌的内毒素可使内皮细胞，单核细胞表达组织因子(TF)而启动凝血过程，同时炎症时体内的抗凝物质如TM蛋白Z等低表达从而增强凝血活性。3.遗传因素：与血管、凝血和抗凝、纤维蛋白溶解等有关的因子由于遗传性基因突变而发生质或量的改变而有利于血栓形成称之为遗传性易栓症，包括PG PS AT、FV(APC-R)FII20210A、F刈、功能异常纤维蛋白原、

12、高同型半胱氨酸血症、黏性血小板症候群和HC-n等。4. PAI-1、血小板糖蛋白Iba、Ib-IX-V复合物、nb/ma、Ia-na复合物和纤维蛋 白原等的基因多态性可其影响功能而与血栓形成有关。5.获得性易栓症：可见于抗磷脂抗体、骨髓异常综合征、恶性肿瘤等。6.吸烟：吸烟可使血小板激活和促进血液凝固。7.高血脂：低密度脂蛋白(LDL)不仅与动脉粥样硬化有关，而且有促进凝血和抑制纤溶活 性的作用。五、 血栓治疗药物和机制简单介绍1、抗血小板药物血柱医:图图1抑制血小板功能的路径抑制血小板功能的路径A.阿司匹林和环氧化酶通路激活剂阿司匹林不可逆地抑制环氧化酶，这一作用是通过对其活性位点旁的氨基酸

13、乙酸化而实现的。这使血小板中血栓素AZ合成速率受到限制。假设巨核细胞中的环 氧化酶受到抑制， 可导致发育中的 血小板功能障碍。 由于血小板不能 再生出新的环氧 化酶，阿司匹林的 效应能持续存在 于血小板的整个 生命周期中通常 大约10天。阿司 匹林的主要缺点 是对环氧化酶的特异性， 这意味着它对血小板活化的其他路径影响很小，因此阿司匹林不能阻断凝血酶诱导的聚集反响，只能局部抑制ADP和高剂量胶原诱导的聚集反响。在临床试验中，抗栓药物使用量变化很大，每日剂量从不到50毫克至1200毫克，没有证据说明不同用药剂量在临床疗 效上存在差异。只有阿司匹林即亲代乙猷水杨酸对血小板的功能有明显作用，但它可以

14、通过首过效应被大量代谢为水杨酸，后者80%A上被吸收。阿司匹林的副作用包括出血、过敏反响和皮疹、脱发及紫瘢。B.苯磺哩酮sulfinPyrazone也能抑制环氧化酶产生阿司匹林样作用,但这一过程 是可逆的；该药还能抑制血小板对5一经色胺的摄取。伊洛前列素Iloprost是一种前列环 素类似物，通过促进血管扩张，抑制ADP诱导的血小板凝集而发挥拮抗血栓素AZ的作用。C.双嚅达莫双嚅达莫的主要作用机制是通过抑制磷酸二醋酶，阻止环磷酸腺昔cAMP的失活，使血小板内的cAMP曾多，导致胞浆内第二信使活性降低。但该药也能通过其他途径发挥作用， 例如刺激前列环素的释放、抑制血栓素AZ的形成。该药通过这些途

15、径引起体外试验中血小板的聚集和豁附能力降低，也可使体内血小板的存活期延长。它的效应维持时间较短，为达到24小时抑制血小板功能的作用，需重复给药或使用缓释剂型。D.氯毗格雷和嚷氯匹嚏血小板活化因子和胶原类的激活剂能够诱导血小板聚集，氯毗格雷和嚷氯匹嚏等嚷吩毗嚏衍生物可抑制这一作用，并能显著减少ADP与血小板外表嘿吟受体的结合。以上抑制作用的机制可能是环氧化酶的非依赖性。这类药物亦能影响血小板对凝血酶、胶原、纤维蛋白原和vonWillebrand因子的反响能力。这类药物对血小板的作用在口服数天后到达顶峰。主要的副作用是骨髓抑制，特别是白细胞减少，以噬氯匹嚏尤为明显。E.其他受体阻断剂当血小板外表的

16、特异性受体与ADP等配体相结合时，通常会引起信号转导， 进一步导致血小板外表糖蛋白n b/ m a受体的变构。糖蛋白n b/ m a受体是血小板外表最常见的受体， 代表了血小板聚集的最终共同通路，并可引起血小板的交联。静脉给予糖蛋白n b/ m a受体抑制剂，如阿昔单抗abciximab , 2小时内可使90%勺血 小板聚集被抑制，但是2天后血小板功能可以恢复。 该药主要的副作用是出血， 因此不应同 时使用口服抗凝药物。EPtifibatide是一种环七肤，模拟纤维蛋白原中与糖蛋白nb/ m a受体相互作用的结构。 因此它的结构与阿昔单抗的一局部相同，并作用于血小板外表的同一图图3网匹林对血小

17、板代谏的影响网匹林对血小板代谏的影响阿司匹林阿司匹林I -环氧化物环氧化物| |前列环素前列环素合成醇合成醇靶点。然而令人失望的是，在临床试验中口服糖蛋白nb/ma受体抑制剂，并未观察到其有益的作用，甚至有一些有害的表现。2、抗凝药物内源性途径外谩性途径因壬IX.XI.XIIJ因手w 疝酶原晦冬合物国fv.x,钙础翡|因子期I 因乎11I因于M ,抵血临原I睡Ir因子湖祉|纤维登白版I-;-可海jl纤隹滞白I不可溶性纤维罟闩I图 5筒亿的品血过程A.华法林华法林是一种已被英国及西方国家广泛使用的4一经基香豆素复合物，通过抑制依赖维生素K的凝血因子的合成如凝血酶原、因子叫、IX、X、蛋白G蛋白S

18、发挥其抗凝作用。用药后机体凝血因子W的水平迅速降低24小时 内，但由于因子n的半 衰期较长，三天后仅降到 正常水平的50%大约97%的华法林与白蛋白结合， 游离的华法林进人肝细 胞并被微粒体降解成无 活性的可溶性代谢产物， 与胆汁结合并被排泄。部 分鳌合代谢产物在肾脏 排泄，然后被重吸收。华法林对患者的作用有明显的差异。年龄、种族、饮食和联合应用抗生素等药物对其作用均有影响， 因此需要经常进行实验室监测，凝血酶原时间与标准值的比值可作为国际标准化比率INR。抗凝的程度需要根据临床情况而定，但INR一般在2一4之间。苯前二酮是 一种口服的维生素K拮抗剂，考虑到其潜在的肝、 肾毒性以及对血液系统的

19、不良影响，使其临床应用受到限制，尤其是对那些对华法林高度敏感的个体。华法林的副作用：出血、过敏和皮疹、脱发以及紫瘢。B. MelagatranMelagatran是一种口服凝血酶抑制剂，正在进行的m期临床试验证明，在静脉血栓栓塞症的患者中具有很好的耐受性，临床上很少有明显的出血情况。尽管Melagatran的作用已在药代动力学和动物试验中得到相当数量的研究，但在具有血栓形成的不同危险程度的患华法林华法林卜卜唯生素唯生素 0 0 对寿二醐对寿二醐 维生素维生素K环甄化物环甄化物 - - 趣化骷I-维生素维生素依依翰蚩白翰蚩白I舱化舱化- -谷氟酸残基谷氟酸残基| |的的N末端谷备酸残也末端谷备酸

20、残也 -y-1生物功船生物功船I图图4维生素维生素K代明及华法林的作用机制代明及华法林的作用机制者中，与华法林和肝素相比，其有效性尚缺乏强有力的证据。C.肝素肝素是一种粘多糖，其抗凝作用主要是通过五聚糖与抗凝血酶m的高度亲和性实现的。 这种结合能够引起抗凝血酶m的构象改变，进而导致凝血酶Ha失活，而凝血因子IXa、Xa的活性那么显著增强。由于其半衰期短，必须连续给药，而且由于其显著的首过效应决定 了必须肠外给药， 更适宜使用持续静脉输注，故不适合于家庭使用。 应用时必须通过严密监测局部凝血酶原激活时间APTT以检测其对内源性凝血途径的影响，通常将APTT控制在正常值的1.5 2.5倍之间。普通

21、肝素UFH是由多糖构成的异源复合物，平均分子量1500Da。低分子肝素分子量4000一6000Da对凝血酶的抑制作用较弱，但因其能抑制因子Xa,可到达与普通肝素相同的抗凝作用。不同低分子肝素的商业制剂，其抗Xa活性和抗凝血酶活性的比率存在差异，但它们的临床相关性还不确定。低分子肝素皮下给药吸收较好，与蛋白的结合率低， 因此生物利用度显著增加。皮下注射后的有效半衰期是4小时，在大多数情况下可以每天注射一次。由于与普通肝素相比，低分子肝素的药代动力学效应的预测性较好，因此医生可根据患者的体重计算用药剂量，而且无需频繁监测。 在极少数必须监测的病例中，需要检测血浆抗因子Xa活性，而检测APTT是无任

22、何价值的。肝素的副作用：出血、骨质疏松、脱发、血小板减少及过敏。目前认为，使用低分子肝 素的出血风险可能与普通肝素相近；而诱导血小板减少症的风险那么可能低于普通肝素。D.水蛭素和直接凝血酶抑制剂水蛭素是一种从医用水蛭Hirudo medieinalis中纯化得到的，由65个氨基酸残基组成的抗凝血多肤，相对分子量为7000Da。它与凝血酶的结合具有高度特异性和敏感性。其实际半衰期约为1.5小时，对APTT的影响可持续23小时，可作为肝素的替代药物，用于 不稳定型心绞痛和冠状动脉成形术的患者。水蛭素目前已有多种衍生物，其中水蛭肽和阿加曲班已得到了很好的开发。然而，对前者的临床试验却令人失望：与肝素相比并未显示出更好的效果。相反，对于存在肝素诱导血 小板减少症而不能耐受肝素治疗的患者，使用阿加曲班进行抗凝治疗可能有一定的作用。进一步的临床试验发现， 对肝素引起血小板减少症的患者，使用阿加曲班可以导致血浆血小板活化标记物的水平降低。3、溶栓药物溶栓药物能通过增强机体自身纤溶路径如链激酶或模拟天然的溶栓分子如组织纤溶酶原激活因子来溶解已经形成的血栓。临床常用制剂来源于细菌产物如链激酶，或者由重组DNA术合成如重组组织型纤