河北省科学技术进步奖推荐书

1、河北省科学技术进步奖推荐书（ 2012 年度）一、项目基本情况专业评审组：中医中药组项目类别：技术开发类项目名称中药注射剂全面质量控制及在清开灵、舒血宁、参麦注射液中的应用项目英文名称Quality control system of Traditional Chinese Medicine injection and application in Qingkailing, Shuxueni主要完成人李振江,陈钟,罗国安,刘军锋,杨辉华,李军山,姜海,梁琼麟,霍会斌,彭新华完成单位（盖章）神威药业有限公司,清华大学推荐单位（盖章）石家庄市科技局项目名称可否公布是密级非密定 密 日 期保密期限(

2、年)定密审查机构主 题 词中药；注射剂；质量；标准化学科分类名称1中药化学代码36060102代码3代码所属科学技术领域360-中医、中药学所属国民经济行业制造业本项目涉及主要计划课题（含基金）列表任务下达单位项目名称编号起止年限经费验收（鉴定）时间国家发展和改革委员会中药制剂先进工艺单元集成与生产过程自动控制高技术产业化示范工程计高技20011864号3年125562003-11-30国家发展和改革委员会中药注射剂质量标准化高技术产业化示范工程发改办高技20072490号3年70452009-10-30授权发明专利（项数）6授权其他知识产权（项数）0项目投入总经费（万元）19601项目起止年

3、限起始2001-01-01完成2009-10-30 河北省科学技术厅成果与市场处制1二、项目简介（限1200字）中药注射剂是源自中药的创新剂型，是我国医药产业的重要组成部分，在继承传统中医治疗理论基础上兼具注射剂起效迅速的优点，临床广泛应用于心脑血管、抗病毒、恶性肿瘤等重大疾病的治疗，部分产品被列入临床急救用药目录。清开灵注射液、双黄连注射液等产品在国家防治非典、禽流感过程中发挥了巨大的作用。 由于继往的中药注射剂原料来源复杂，工艺粗放，有效成分复杂，因此质量控制成为行业的难题。本项目依靠神威药业多年在中药注射剂科研、生产、销售的领先优势，建立起中药注射剂从原料到提取物，再到终产品的全过程的质

4、量控制体系，形成标准化并应用到清开灵注射液、舒血宁注射液、参麦注射液等中药注射剂大品种的生产过程中，使最终产品均一可控，保证了患者的用药安全。 本项目的主要内容包括以下几个模块： 1、药材基原研究及标准制定：鉴于市场上中药材品种质量良莠不齐，真伪并存，依托道地药材鉴定学研究、中药材指纹图谱技术，确立中药注射剂原料药材性状、显微特征，以及主要药效成分的色谱定位，建立以科学、合理的药材道地性评价体系。 2、药材GAP标准化种植研究：建立中药注射剂重点原料药材（板蓝根、金银花、黄芩、栀子、人参、麦冬、丹参等）的GAP种植基地，在药材种植地域、生态环境、野生资源分布、生长习性、种质来源、良种繁育、采收

5、时间等形成统一的栽培技术标准。 3、中药注射剂生产过程中的质量控制，即中药注射剂先进制剂工艺单元信息化集成研究：运用信息技术集成、单元装置集成、管理集成、控制系统集成等集成方式，将中药注射剂制造设备、车间装置、DCS或PLC控制系统，通过计算机网络结合为一体，实现人机界面监视和远程操作。 4、基于红外远程在线技术的中药注射剂质量控制：将红外光谱分析技术、指纹图谱技术相结合，寻找出特异性红外光谱信号与色谱峰定位的对应关系，开发出信号解析、转换、对比分析软件包，并将该技术应用于注射剂生产实践，解决了仪器分析和指纹图谱质量控制滞后于生产的难题。 5、中药注射剂物质基础及指纹图谱的研究与制定：通过对中

6、药注射剂物质基础的研究，结合药效学及安全性评价试验，明确有效成分并以指纹图谱的形式对其质量的一致性加以控制，寻找可能的致敏成分及其色谱定位并研究出祛除注射剂中致敏原的工艺方法。 该项目曾获国家高技术产业化示范工程授牌，前期产业技术基础研究发表相关论文12篇，出版专著2部，项目相关技术发明专利授权6件，完成指纹图谱研究并获得标准对照指纹图谱8个。 上述研究内容及成果已成功地运用至神威药业有限公司、河北神威药业有限公司清开灵注射液、舒血宁注射液、参麦注射液等中药大品种上，2009年至2011年，3个中药注射剂市场大品种累计新增销售收入12亿元，新增利润5.5亿元，新增税收1.9亿元。2三、项目详细

7、内容（限8页）1、立项背景1.1 国内外本产业发展趋势新中国成立后，医药产业发展很快，已成为我国国民经济支柱产业之一。中医药是最有我国民族特色和独特优势的领域，我国对此拥有无可置疑的天然开发优势。我国的传统中药产品虽是我国制药行业国际化的优势所在，但在目前世界360亿美元的天然药物市场规模中，我国中药企业市场占有率还不到3%，粗加工的饮片、中药粗提物、落后工艺出产的中药制剂产品充斥其中，已经严重阻碍了中药行业的发展和国际化进程。近几年来，现代中药新型制剂中药注射剂的出现，完全颠覆了传统中药工艺简单、质量控制水平低、起效缓慢等临床印象，自1941年第一支中药注射剂的诞生至今，目前国内已有120多

8、种中药注射剂上市，并广泛应用于心血管、抗病毒、癌症等重大疾病的治疗，部分产品被列入临床急救用药目录，清开灵注射液、双黄连注射液等产品在国家防治非典、禽流感过程中发挥了巨大的作用。另一方面，随着鱼腥草注射液等存在严重不良反应的一批中药产品被取缔，中药注射剂质量和不良反应报道也引起国内外广泛关注，一些名优中药注射剂的不良反应报道虽然以致敏反应为主，但是作为我国年销售额过亿元的诸多中药注射剂大品种，特别是一些在未来具有进军国际市场的优势注射剂产品，其在技术层面的科研不容忽视。近几年来，国内中药行业科研工作者面对目前中药注射剂存在的问题，主要开展了道地药材基原研究、中药提取中间体及成品的现代仪器质量控

9、制、产品生产信息化标准化控制、有效部位群毒理药效学研究以及现有品种安全有效性再评价研究等，在稳定中药注射剂产品质量、提升产业规模、降低药品成本和不良反应发生率方面，起到了积极的推动作用。1.2 技术需求和需解决的关键、共性技术问题目前，在中药注射剂行业内的技术需求和需解决的关键、共性技术问题包括以下几个方面：国内中药材种植的不规范性、药材道地性直接影响最终的产品质量，同时由于地域性原因，部分中药材存在“一药多名，多药同名”的现象，严重影响了中药注射剂药材原料的采购以及产品质量；现代仪器分析技术发展至今，多数的中药注射剂却依旧沿用着过去理化、显微、定性检测的水平，质量控制技术与指标已严重不符合现

10、代临床用药要求；国内中药注射剂厂家虽在中成药生产行业内技术水平领先，但距离现代中药产业化、规模化、信息化生产还存在较大差距，信息集成控制技术、多维光谱在线控制技术产业应用率较低；近年来不断发生的中药注射剂不良反应事件表明，已上市中药注射剂产品亟需进行产品再评价工作，保证产品工艺的稳定及制剂质量的一致性。1.3 项目承担单位在同行业的优势和地位项目承担单位神威药业有限公司是现代中药领先企业，综合实力在中药行业名列前茅，为国内规模最大、技术水平最高的中药注射剂生产厂家，年产中药注射剂12亿支，拥有清开灵注射液、参麦注射液、舒血宁注射液等多个年产值过亿元品种，其中清开灵注射液单剂型年销售额7亿元以上

11、，市场占有率已超过50%，并由国家发改委认定为优质优价产品。神威药业以国家“863”计划成果产业化基地、国家博士后工作站为技术依托，通过综合运用指纹图谱、超临界萃取、超微粉碎等现代中药生产新技术，中药动态逆流提取、注射液洗灌封联动生产线、全自动包装线等领先制药设备，广泛应用计算机控制技术，实现了中药生产的标准化、中药剂型的现代化、质量控制的规范化、生产装备的自动化，产品生产从中药材到目标产品的全过程自动控制，技术达到国际先进水平，使神威现代中药产品达到了“安全、有效、稳定、可控”。公司多年来专注于现代中药的推广与创新，与清华大学、中国中医科学院、北京大学医学院等国内知名高校及科研院所合作，应用

12、国际先进的中药指纹图谱技术、多组分全程解析与多环节药理作用对比关联分析技术、近红外远程在线控制技术，广泛开展中药注射剂名优产品二次开发，此次建立起中药注射剂质量标准化体系并将其应用至以清开灵注射液为代表的中药注射液大品种上，对于提高国内中药注射液生产及质量控制水平起到了示范作用，并取得了较好的经济和社会效益。2、科学技术内容2.1 药材基原研究及标准制定鉴于市场上中药材品种质量良莠不齐，真伪并存，针对药材、饮片的形态学特征和传统鉴别方式展开标准化研究，建立传统药材、饮片鉴定的质量标准，定向培养中药材鉴定师20余名，同时建立包含中药材真品、劣品、伪品在内共计1700余种样本的中药材标本库，几乎包

13、含了目前已上市中药注射剂品种使用的全部中药材品种，在中药注射剂行业药材基原鉴定领域处于国内领先水平。同时以清开灵注射液、参麦注射液等中药注射剂市场大品种为示范，建立其组方药材的指纹图谱（以清开灵注射液为例）：采用HPLC/DAD/MS/MS联用技术建立栀子水溶性成分指纹图谱，并应用质谱解析技术，鉴定了栀子水提液中7个化学成分，其中包括绿原酸等2个有机酚酸类化合物和栀子苷等5个环烯醚萜苷类成分。采用HPLC/DAD/MS/MS联用技术建立金银花药材提取液的指纹图谱，并应用质谱解析技术，鉴定了其中4个化学成分，其中包括绿原酸等3个咖啡酰基奎宁酸类成分。采用HPLC/DAD/MS/MS联用技术建立板

14、蓝根药材提取液指纹图谱，并应用质谱解析技术，鉴定了其中5个化学成分，均为核苷类成分。2.2 药材GAP标准化种植研究对中药注射剂重点原料药材（如黄芩、栀子、人参、麦冬、丹参、金银花、板蓝根等）在种植地域、生态环境、良种繁育、种质来源、野生资源分布、生长习性、采收时间等形成统一的栽培技术规范。公司已在河北、山东、吉林等地均建立了GAP生产基地，对基地实现由育种、播种、育苗、栽培、田间管理、施肥、农药控制、采收、加工、储存等全过程环节进行控制，为每一种类药材建立起一整套完善的药材繁育技术体系。同时，依靠在基地内药材、全国各省份道地药材资源采集以及由此建立的药材标本库，综合运用理化分析技术、光谱色谱

15、分析技术、中药材指纹图谱分析技术等，确立中药注射剂原料药材性状、显微特征，以及主要药效成分的色谱定位，建立以科学、合理的药材道地性评价体系。2.3 中药注射剂物质基础研究及指纹图谱的制定2.3.1 清开灵注射液物质基础研究及指纹图谱的制定 “清开灵”注射液是迄今为止最复杂的复方注射剂之一，由栀子、金银花、板蓝根、水牛角、珍珠母、黄芩苷、胆酸和猪去氧胆酸八味药材及提取物组成。清开灵全方所构成的整体化学物质组成非常复杂，既包括有机小分子化合物群，还包括无机离子和生物大分子等，对应的我们发展了多种方式进行表征，对无机离子建立ICP/MS指纹图谱，多肽、蛋白质等生物大分子采用蛋白质指纹谱方法，有机小分

16、子则主要采用HPLC/DAD/MS/MS多维联用指纹图谱的方法。通过多种分析表征方法，我们共鉴定了清开灵的整体化学物质组中的9类57种成分，能够基本讲清清开灵的主要化学组成。序号物质种类化合物来源1胆汁酸类成分牛胆酸、猪胆酸及猪去氧胆酸来自胆酸2氨基酸类成分精氨酸、谷氨酸、酪氨酸、脯氨酸、颉氨酸、g-氨基丁酸来自水牛角、珍珠母和板蓝根3黄酮类成分黄芩苷、汉黄芩素来自黄芩素4有机酸类成分绿原酸、异绿原酸、奎尼酸、白果酸及熊果酸来自金银花和栀子5核苷类成分黑芥子苷、靛苷、色氨酮、1-硫氰酸-2-羟基丁-3-烯、表告伊春、腺苷来自板蓝6环烯醚萜类成分栀子苷、去羟栀子苷、京尼平-1-龙胆双糖苷、栀子酮

17、苷来自栀子7色素类成分靛蓝、靛玉红，藏红花素1，藏红花素2，藏红花素3，藏红花酸来自板蓝根和栀子8挥发性成分芳樟醇、棕榈酸和蒎烯、反-反金合欢醇、b-荜澄茄油烯、a-松油醇、芒牛儿醇、2-甲基-1-丁醇、苯甲醇、丁香油、香叶、苯乙醇、及香荆芥酚来自金银花、板蓝根及栀子9无机元素Mg、Si、K、Ti、Mn、Fe、Ni、Cu、Zn、Sr等，另外主要含有的无机元素为Ca，包括无机游离和有机螯合两态来自珍珠母考虑到清开灵注射液的实际生成是更多味药材之间的配伍作用，我们依然以全方配伍为背景挑选指纹图谱上分离度好且有一定相应强度的24个特征指纹，通过多方面的药材与中间品、成品的指纹图谱特征峰的归属相关考察

18、，我们对各峰的物质来源进行简略的归纳总结，其结果列表如下： 2.3.2 参麦注射液物质基础及指纹图谱的制定参麦注射液是由红参和麦冬两味药材制备而成的中药复方制剂，有益气养阴、生津止渴和敛阴固脱之功效。临床上用于治疗气阴两虚型之休克、冠心病、病毒性心肌炎、慢性肺心病、粒细胞减少症。能提高肿瘤病人的免疫机能，与化疗药物合用时，有一定增效作用，并能减少化疗药物所引起的毒副反应。在参麦注射液物质基础研究中，通过HPLC/DAD/MS/MS联用手段，根据其分子离子峰的质荷比（m/z）及特征碎片进行质谱解析，得到35种物质成分，部分选用对照品进行了验证和确认。在物质基础研究的基础上，我们选择分离度较好且有

19、一定强度的20个特征色谱指纹峰（如图）建立制剂的指纹图谱。根据谱峰的保留时间和DAD的光谱图比较，确定了20个指纹峰的来源和归属。2.3.3 舒血宁注射液物质基础及指纹图谱的制定舒血宁注射液（又名银杏叶提取物注射液）为纯天然植物制剂，是银杏叶经提取制成的灭菌水溶液。本产品为中药保护品种、国家医保产品，具有生物利用度高、疗效确切的特点。为现有心脑血管药品中的一线用药。舒血宁注射液经HPLC/MS/MS分析，由正、负离子二级扫描及碎片离子结构解析，并与文献报道的成分结构对照，确证舒血宁注射液中存在的16个黄酮类化合物，并建立指纹图谱如下：2.4 基于近红外远程在线技术的中药注射剂质量控制中药注射剂

20、工艺较为复杂，生产周期较长，常规的分析和测定往往具有一定的滞后性，不能对生产现场进行即时的反馈指导。为克服此困难，我们开发了近红外在线检测系统，通过近红外在线检测技术解决了仪器分析和指纹图谱质量控制滞后于生产的难题，实现了生产过程的实时控制和反馈；取代了传统的对物理参数进行控制的控制模式，实现了从物质基础上对生产进行在线控制。检测结果反映的是控制体系中化学物质的实际状态，与其质量直接相关，真正实现了药品生产的质量控制。从而保障中药注射剂的安全、有效、稳定、可控性。本项目技术工艺同传统质量控制手段相比具有明显的技术优势。近红外在线检测系统是本项目的核心，它针对中药生产提取过程进行近红外在线实时检

21、测，通过OPC（OLE for Process Control）技术对生产线情况进行监控，实时获取现场的生产状况，当达到系统采集条件时通过PLC控制预处理器提取到所需的药液，并利用在线近红外光谱仪（SupNIR-4510）对取到的样本药液进行近外红光谱采集，然后把数据通过光纤传送到光谱仪再返回在线检测主控程序，储存到相关数据库中。同时在线检测系统根据相关的近红外光谱分析方法，对获取到的近红外光谱数据进行处理，结合相关模型对样本药液的相关性质进行预测，然后显示通知用户并储存到相关数据库中。通过中心数据库的中转和储存调度，可以实现现场生产状况及实时检测情况的在线实时显示。检测中心可以通过局域网上传

22、相关样品的性质数据，将其与相应的光谱对应，建立和优化相关模型。本项目的检测结果判断与验证是通过中药注射液NIR-HPLC在线相关性研究来实现的。NIR-HPLC在线相关性研究包括中药注射剂现场取样、样品的HPLC分析、NIR在线模型的建立与优化、最优模型的预测分析等研究过程，最终建立起一整套软件模型，使NIR在线系统所得到的预测值和HPLC得到的化学真实值，在数据上基本吻合，在趋势上基本一致，从而达到近红外光谱生产过程在线检测的目的。上述系统已成功应于神威药业清开灵注射液、舒血宁注射液、参麦注射液的生产过程中。2.5 中药先进制剂工艺及其单元集成2.5.1 动态逆流提取工艺技术及装备动态逆流提

23、取工艺可充分利用固液两相的浓度差，逐级将药材中有效成份扩散至起始浓度相对较低的提取溶液中，使物料浸取液达到较高的平衡浓度。同原工艺相比有效成份收率提高30%，时间缩短50%，乙醇单耗降低40%，热能单耗降低55%，生产同期缩短，药液澄明度提高，大幅度提高了产品质量和劳动生产率，节约能源，实现文明生产。我公司与华东中药工程集团有限公司合作解决了大规模生产时的各种问题：溶质量、药材表面积、扩散时间、扩散系数与浓度梯度的关系；怎样保持较大的浓度梯度，得到较大的溶出量等。应用于我公司的3个品种，4种药材的提取上，节约水40%，节省蒸汽60%，乙醇回收率达88%。本公司验证小组在安装确认完成后，按照设备

24、标准规程运行设备，对其生产的浸膏进行测试分析，其各项指标均符合质量标准要求，符合已批准的验证方案，完全达到设计要求和GMP要求。2.5.2、膜分离技术膜分离技术是现代分离技术领域最先进的技术之一，在中药注射剂中的应用可有效的降低热原水平和提高澄明度，大减少活性碳的用量，运用该项技术，产品的成品率可提高20%以上。我公司采用的注射液澄清除热源过滤系统，是北京鑫佰利科技发展有限公司产品，采用美国CUNO公司Zeta系列滤材，过滤机理是：机械阻拦加静电吸附。由0.22m的Zetaplus过滤器加绝对0.2m的Zetapore作为终端除菌过滤器组成。本公司验证小组在安装确认完成后，按照设备标准规程运行

25、设备，对其生产的注射液进行预先测试分析，其各项指标均符合质量标准要求，符合已批准的验证方案，完全达到设计要求和GMP要求。2.5.3 中药注射剂生产洗、灌、封全自动生产线我公司采用的中药注射剂生产洗、灌、封全自动生产线，是长沙正中药机厂产品，由安瓿超声波清洗机、安瓿杀菌干燥机、安瓿灌装封口机组成。洗瓶机采用超声波振荡处理并通过高压压缩空气气流和注射用水反复强力吹洗；烘干杀菌过程密闭于百级层流系统中高温短时间烘干杀菌；灌封机采用定量计量泵等，整条线实现联动控制。整个过程实现了自动控制，全部通过PC机自动控制并且实现触摸屏操作。本公司验证小组在安装确认完成后，按照设备标准规程运行设备，对其生产的注

26、射液进行预先测试分析，其安瓿瓶澄明度的检测、破损率、生产能力、装量、封残等各项指标均符合质量标准要求，符合已批准的验证方案，完全达到设计要求和GMP要求。2.5.4 全自控水浴式灭菌技术全自控水浴式灭菌技术是近2-3年内国外制药企业采用的灭菌技术，其操作简单，能耗低，环境质量好，能很好的符合GMP要求。我公司采用的水浴式全自动灭菌柜，是山东新华医疗器械股份有限公司产品，是一种以高温循环水为灭菌介质的全自动灭菌器，采用先进的微机组控制系统进行全自动控制。本公司验证小组在安装确认完成后，按照设备标准规程运行设备，对其灭菌灭菌效果进行测试分析，其灭菌柜热分布及灭菌后的注射液各项指标均符合质量标准要求

27、，符合已批准的验证方案，完全达到设计要求和GMP要求。2.5.5 EDI反渗透制水技术纯化水的质量对注射剂车间至关重要，我公司选用的EDI反渗透制水系统为昆山半岛水处理有限公司产品，生产工艺比较成熟，并且采用了微机操作控制，对主要参数实现在线检测，可充分保证工艺用水的各项指标稳定达标。本公司验证小组在安装确认完成后，按照设备标准规程运行设备，对其生产的水进行预先测试分析，其水质的各项指标均达到要求，符合已批准的验证方案，完全达到设计要求和GMP要求。3、与当前国内外同类技术主要参数、效益、市场竞争力的比较本项目将中药材质量控制、中药指纹图谱质量控制和近红外在线检测三者利用计算机网络有机地结合在

28、一起。项目从中药材的质量上抓起，保证中药材质量的稳定性、均一性；通过“指纹图谱技术”质量控制模式，为中药材和中成药提供综合的、宏观的和可量化的质量评价，解决了一直困扰中药成分量化和质量综合检测的难题；通过近红外在线检测技术解决了仪器分析和指纹图谱质量控制滞后于生产的难题，实现了生产过程的实时控制和反馈；取代了传统的对物理参数进行控制的控制模式，实现了从物质基础上对生产进行在线控制。检测结果反映的是控制体系中化学物质的实际状态，与其质量直接相关，真正实现了药品生产的质量控制。从而保障中药注射剂的安全、有效、稳定、可控性。本项目技术工艺同传统质量控制手段相比具有明显的技术优势。本项目以药品生产的全

29、过程为控制对象，可有力地保障中药注射剂产品质量的稳定、可控。项目实施后，可在有效提升神威公司的品牌和注射剂的市场地位的同时，辐射石家庄国家生物产业基地和整个中药行业，为中药注射剂的生产企业质量标准化技术支撑体系建设提供服务，解决中药注射剂存在的安全隐患，提高中药注射剂的安全性。对我国中药注射剂生产企业的全过程质量控制标准化生产和产、学、研结合起到了示范作用，为解除百姓用药的安全隐患和用药贵起到一定作用。本项目的实施，打造以质量为核心，以标准推动产业升级的产业模式，推动中药注射剂行业的科技进步，推动和提升民族医药在国际医药产业的地位和整体竞争力。4、已发表论文及知识产权授权情况发表相关论文31篇

30、：1 陈钟,卢树杰,张维库,徐桂超.清开灵注射液的氨基酸成分测定J.亚太传统医药,2008,4(11):39-402 李建明,张纲,袁秀志,张文英.清开灵注射液生产中板蓝根提取液氨基酸分析J.中国现代药物应用,2010,4(22):8-93 李军山,彭新华,张博.近红外光谱法快速测定茯苓药材水分J.亚太传统医药,2011,7(8):36-384 姜国志,赵伯友,孙胜斌.清开灵注射液药用水牛角中总氮含量的测定及其HPLC指纹图谱的建立J.河北化工,2011,34(4):25-285曹进，饶毅，罗国安. 中药指纹图谱及其建立原则. 中药新药与临床药理，2001，12（3）: 200-2046罗国安

31、，王义明，曹进. 多维多息化学特征谱及应用. 中成药，2000，22（6）: 3957罗国安，梁琼麟, 王义明等，化学物质组学与中药方剂研究，世界科学技术中医药现代化，2006,8(1):6-158罗国安，梁琼麟，刘清飞等，整合化学物质组学的整体系统生物学中药复方配伍和作用机理研究的整体方法论，世界科学技术：中医药现代化.2007,9(1).-10-15,249梁琼麟，罗国安，邹健强等，中药复方新药创制及技术支撑体系，世界科学技术中医药现代化，2008，10（3）：1-710Hong-Yang Zhang, Ping Hu, Guo-An Luo (罗国安), Qiong-Lin Liang(

32、梁琼麟) , Yu-Li Wang, Shi-Kai Yan, Yi-Ming Wang(王义明).Screening and identification of multi-component in Qingkailing injection using combination of liquid chromatography/time- of-flight mass spectrometry and liquid chromatography/ion trap mass spectrometry. Analytica Chimica Acta,2006, 577(2)8 : 190-200

33、11Shi-kai Yan, Wen-feng Xin, Guo-an Luo(罗国安),Yi-ming Wang(王义明),Yi-yu Cheng .An approach to develop two-dimensional fingerprint for the quality control of Qingkailing injection by high-performance liquid chromatography with diode array detection. Journal of Chromato. A, 2005,1090(12):90-9712Ma S, Che

34、n L, Luo G(罗国安), Ren K, Wu J, Wang Y(王义明).Off-line comprehensive two-dimensional high-performance liquid chromatography system with size exclusion column and reverse phase column for separation of complex traditional Chinese medicine Qingkailing injection. Journal of Chromato.A, 2006;1127(1-2):207-1

35、313Yan, Shi-Kai; Xin, Wen-Feng; Luo, Guo-An(罗国安); Wang, Yi-Ming (王义明); Cheng, Yi-Yu. Simultaneous determination of major bioactive components in Qingkailing injection by high-performance liquid chromatography with evaporative light scattering detection. Chemical & Pharmaceutical Bulletin (2005),

36、 53(11), 1392-1395.14 Yan, Shi-kai; Xin, Wen-feng; Luo, Guo-an(罗国安); Wang, Yi-ming(王义明); Cheng, Yi-yu. An approach to develop two-dimensional fingerprint for the quality control of Qingkailing injection by high-performance liquid chromatography with diode array detection. Journal of Chromatography,

37、A (2005), 1090(1-2), 90-97.15 Ran, Xiaorong; Liang, Qionglin(梁琼麟); Luo, Guoan(罗国安); Liu, Qingfei; Pan, Yanshu; Wang, Bing; Pang, Chunhong. Simultaneous determination of geniposide, baicalin, cholic acid and hyodeoxycholic acid in rat serum for the pharmacokinetic investigations by high performance l

38、iquid chromatography-tandem mass spectrometry. Journal of Chromatography, B: Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences (2006), 842(1), 22-27.16李澎涛,罗国安,潘彦舒,王义明,朱陵群,王硕仁,曹进,李传云,梁琼麟,张娜,肖盛元,朱晓磊,饶毅,贾旭,严诗楷,牛福玲,胡震,徐雅,聂磊,谢利军. 清开灵注射液多环节阻抑脑缺血级联反应药效物质与作用机理研究.中国医药学报.2004,19:1-417王青,曹进,刘建勋,王义明,罗

39、国安. 清开灵指纹图谱在复方化学配伍中的应用.中成药.2009,31（10）:1485-148718肖雪,付婵,陈丽,梁琼麟,王义明,罗国安. 清开灵注射液中大分子物质相对分子质量高效凝胶渗透色谱研究.中国药学杂志.2011, 46（24）: 1946-194819徐燕,程伟,徐艳华,曹进,罗国安. 清开灵注射液和珍珠母水解液中钙的测定及形态初探.中成药.2003,25（2）:106-109.20高永红,王永炎,肖盛元,叶丽亚,娄晋宁,罗国安,王硕仁. 清开灵有效组分透过体外模拟血脑屏障的研究. 北京中医药大学学报.2005,28(2):26-2821曹进,徐燕,王义明,罗国安. 清开灵注射液

40、中三种胆酸含量测定方法比较.中成药.2003,25(9):705-70822曹进,徐燕,王义明,罗国安. 多波长高效液相色谱法测定清开灵注射液中3种有效成分.药物分析杂志.2004,24(1):8-1123庞丽琼,刘清飞, 梁琼麟,冉小蓉,王义明,罗国安. 大鼠血清中复方清开灵药物原型的HPLC-MSn和HPLC-TOF-MS分析.2008,30（7）:1024-102724严诗楷,辛文峰,罗国安,王义明,程翼宇. 应用高效液相色谱-二极管阵列检测器-蒸发光散射检测器联用技术同时测定清开灵注射液中的五类有效成分.色谱2005，23（5）:482-48625曹进,徐燕,张永知,王义明,罗国安.

41、清开灵注射液HPLC/ELSD指纹图谱建立及质量相关性研究.分析化学.2004,32(4):469-47326章弘扬,王玉莉,胡坪,严诗楷,罗国安,王义明. 清开灵注射液HPLC/UV/MS/MS指纹图谱研究.中成药.2006,28(4):469-47227严诗楷,辛文锋,王义明,罗国安,程翼宇. HPLC/ELSD指纹图谱和星座图聚类法在清开灵注射液质量评价中的应用.药学学报.2005,40(9):842-84528刘国文,刘密新,吴筑平,杨成对,罗国安. 中药复方“清开灵”注射液中胆酸类物质的液相色谱/质谱/质谱分析.分析化学.2001,29(6):621-62429庞丽琼,梁琼麟,刘清飞

42、,冉小蓉,王义明,罗国安. 大鼠体内复方清开灵代谢物的分析.分析化学.2007,35(10):1421-142430曹进,徐燕,张永知,王义明,罗国安. 清开灵注射液指标成分的体内样品分析.中医药学刊.2003,21(12):1980-198431王青,曹进,刘建勋,王义明,罗国安. 清开灵注射液特征图谱及其质量相关性研究.药物分析杂志.2010,30(1):37-40发表专著2部：1王永利,卢树杰,曹德英,陈钟等.中药产业注射剂质量控制与安全评价技术路线图M.石家庄:河北科学技术出版社,20112 罗国安，梁琼麟，王义明.中药指纹图谱质量评价、质量控制与新药开发M.北京:化学工业出版社,20

43、09发明专利申请6件：序号发明专利名称专利号专利授权日1一种用于防治脑缺血再灌注损伤的药物组合物ZL 200510012925.92007.07.112一种药物组合物及其制备方法和用途ZL 200510063087.82007.12.053一种提高清开灵注射液中氨基酸含量的新工艺ZL 200810079708.52011.09.214一种对中药生产工艺进行实时监控的方法ZL 200410090617.32006.09.135一种利用特征图谱对药材进行鉴别的方法ZL 200410068847.X2006.10.116多波长中药色谱指纹图谱的构建方法ZL 200310103862.92006.10

44、.255、第三方评价及应用情况“中药制剂先进工艺单元集成与生产过程自动控制高技术产业化示范工程”是由原国家计委2001年批复建设的示范工程项目，该项目实现了包括动态逆流提取工艺技术及装备等多项中药先进制剂技术工艺的产业化以及计算机网络集成应用，率先在国内中药行业实现了物料输送管道化、生产过程程控化、质量控制自动化、药品包装机电化。2003年10月，项目通过国家发改委验收。（详见附件3.8.1，项目验收意见及专家签字扫描件）“中药注射剂质量标准化高技术产业化示范工程项目”是由国家发展和改革委员会2007年批复立项的生物医药领域技术支撑体系建设项目，该项目于2009年全部建成投产，完成建筑面积为6

45、105m2的中药质量控制检测中心，分析了清开灵、参麦、舒血宁三种注射液的化学成分物质基础，成功开发了三种注射液的多指标成分定量及指纹图谱分析方法，开发了三种注射液的在线近红外光谱样品预处理系统、实时分析方法及其统计过程分析方法，实现了对中药注射剂产品42个关键工艺控制点自动质量监控和安全生产。2009年10月，该项目通过国家发改委验收。（详见附件3.8.2，项目验收意见及专家签字扫描件）2011年，该项目得到省内2位同行业专家的评价并推荐。（详见附件3.3.1、3.3.2，同行专家意见）2012年4月，基于以上两个项目形成的成套技术“中药注射剂全面质量控制及在清开灵、舒血宁、参麦注射液中的应用

46、”，通过河北省科学技术情报研究院查新中心进行科技查新，查新结果为“国内未见研究内容相同的公开文献报道”。（详见附件3.1.1）(备注：总页数不超过 8 页)3-9四、主要科技创新点序号主要科技创新点证明材料所属二级学科所属三级学科1在国内率先建立了中药注射液药材、提取物、制剂的全面质量控制体系并成功用于清开灵、参麦、舒血宁注射液的生产和质量控制。3.8.2,3.1.1,2.1.2,2.1.3中药学中药化学2在生产过程中实现了基于红外远程在线技术、动态逆流提取工艺技术及装备、膜分离技术、中药注射剂生产洗、灌、封全自动生产线、全自控水浴式灭菌技术、EDI反渗透制水技术的中药先进生产工艺或单元的集成

47、创新。3.8.1,3.5.1,3.1.1,2.1.1中药学中药化学3首次将近红外检测系统应用到中药注射液生产，通过近红外检测-高效液相色谱（NIR-HPLC）在线相关性研究，包括中药注射剂现场取样、样品的HPLC分析、NIR在线模型的建立与优化、最优模型的预测分析等研究过程，最终建立起一整套软件模型，使NIR在线系统所得到的预测值和HPLC得到的化学真实值在数据上基本吻合，在趋势上基本一致，从而达到近红外光谱生产过程在线检测的目的。3.8.2,3.1.1,1.2.2,1.1.8中药学中药化学4五、项目应用情况、经济效益和社会效益1推广应用情况“中药注射剂全面质量控制及在清开灵、舒血宁、参麦注射

48、液中的应用”是基于2项国家高技术产业化项目及相关研究基础上形成的产业集成创新成果，其最终实现了以清开灵注射液为代表的中药注射剂大品种整体技术含量及品质的提升。上述研究内容及成果自2009年以来，已成功地运用至神威药业有限公司内部产品清开灵注射液、舒血宁注射液、参麦注射液等中药大品种上，2009-2011年3年内，新增销售收入12亿元，新增利润9.5亿元，新增税收1.2亿元，直接经济效益明显。先进技术的应用带动了区域产业技术升级，减少了传统工艺装备生产带来环境污染，提高了劳动生产率和企业自控化水平，并在提升企业在中药行业竞争力的同时，树立了行业产业技术的示范，促进了行业整体技术水平的提升。并且，

49、该项目提高了中药注射剂质量控制水平，保障人民用药安全。同时，项目及整体技术的实施带动了高层次产业工人的就业，新增的产业技术岗位使一线技术工人素质大幅提高。2直接经济效益直接经济效益 单位：万元人民币项目总投资额19601回收期（年）2年 份新增销售额新增利润新增税收200921030.688654.563968.79201053972.7925536.528291.35201145422.5021138.767207.45累 计120425.9755329.8419467.59 直接经济效益的有关说明和各栏目的计算依据：（限400字） 通过项目技术整体应用于清开灵注射液、参麦注射液、舒血宁注射

50、液3个中药注射剂产品的生产线，提升了产品质量控制水平和技术含量，带动了3种产品的临床使用量，进而提升了产品销售收入、利润和税收。该项目技术自2009年开始应用，直接经济效益体现在清开灵注射液、参麦注射液、舒血宁注射液3个产品2009年-2011年3年相对于2008年新增的销售额、利润和税收。新增销售额= 3个产品（2009年销售额-2008年销售额）+（2010年销售额-2008年销售额）+（2011年销售额-2008年销售额）新增利润= 3个产品（2009年利润-2008年利润）+（2010年利润-2008年利润）+（2011年利润-2008年利润）新增税收=3个产品（2009年上缴税-20

51、08年上缴税）+（2010年上缴税-2008年上缴税）+（2011年上缴税-2008年上缴税） 完成单位财务公章：证明材料4.3.13.间接经济效益和社会效益间接经济效益 单位：万元人民币年 份新增销售额新增利润新增税收200920102011累 计000 间接经济效益的有关说明和各栏目的计算依据：（限400字） 无。 完成单位财务公章：社会效益（限400字）（1）对提高中药行业整体技术水平具有示范作用。神威药业是代表着国内中药注射剂行业的品牌，并已成为企业创新的主体，本次项目将代表国内最先进的产业质量控制技术进行联合应用，并开创性的提出生产过程自动控制与监测、计算机网络集成创新技术，对提升行

52、业整体技术水平将起到深远影响，并树立起国家产业技术的标杆。（2）提高中药注射剂质量控制水平，保障人民用药安全。通过此次项目建设，将进一步提高中药注射剂生产工艺的稳定性，最大限度的减少了由于批间差异所带来的用药风险，从而保障患者临床使用中药注射剂的用药安全。（3）可增加国家和地方税收，带动就业，同时新增的产业技术岗位将带动产业技术工人素质的提高。 证明材料4.1.1、4.1.2、4.1.34主要应用单位情况（限15个）应用单位名称应用技术应用的起止时间应用单位联系人/电话证明材料神威药业有限公司本项目形成的全部技术成果均应用于本公司2009-10-30至2012-03-30陈钟-0311-880

53、300664.1.1河北神威药业有限公司清开灵注射液、参麦注射液全面质量控制技术（含指纹图谱技术）2009-10-30至2012-03-30刘鑫1.2神威药业营销有限公司应用本项目整体技术的清开灵注射液、参麦注射液、舒血宁注射液的营销及市场反馈2009-10-30至2012-03-30王伟-010-858600664.1.35-4六、本项目曾获科技奖励情况获 奖 项 目 名 称获奖时间奖项名称奖励等级授奖部门（单位）证明材料中药先进制剂工艺单元集成与生产过程自动控制高技术产业化示范工程2003年国家高技术产业化示范工程部级国家发展和改革委员会3.5.1清开灵注射液多环节阻抑脑缺血级联反应药效物质与作用机理研究2005年中华中医药学会科学技术奖一等奖中华中医药