残留溶剂分析方法验证方案

1、*制药股份有限公司验证名称XX产品残留溶剂分析方法验证方案版本号：第1版验证编号YZ-FX-13-001(P)贝码：Page 1 of 12*产品残留溶剂分析方法验证方案20*年*月验证名称XX产品残留溶剂分析方法验证方案版本号：第1版验证编号YZ-FX-13-001(P)贝码：Page 2 of 12验证方案的起草与审批验证小组成员部门人员职责验证小组组长部门人员职责负责组织起草验证方案并按批准方案组织实 施；督促验证人员做好记录；负责各阶段验证 结果汇总及评价、组织起草验证报告；组织相 关培训方案审核审核签名及日期验证委员会方案批准批准人批准日期方案实施日期:验证名称XX产品残留溶剂分析方

2、法验证方案版本号：第1版验证编号YZ-FX-13-001(P)贝码：Page 3 of 121 .验证目的4.2 .方法简介与确认范围 4.3 . 标准品、供试品 4.4 . 风险评估4.5 .验证的可接受标准 £.6 .验证步骤6.6.1 系统适应性6.6.2 专属性6.6.3 定量限与检测限.7.6.4 线性7.6.5 准确度&.6.6 精密度9.6.7 范围9.6.8 耐用性6.6.9 样品测定107 .偏差1.Q8 .风险的接收与评审.109 .再验证1Q10 .确认结果评审和结论1.011 .更改历史.10.12 .附录1.Q验证名称XX产品残留溶剂分析方法验证方案

3、版本号：第1版验证编号YZ-FX-13-001(P)贝码：Page 4 of 121 .验证目的根据法规的要求，分析方法应进行验证，证明采用的方法适合于相应的检测要求。这个验证方案的目的是为验证提供具体方法参数、可接受标准和研究步骤。2 .方法简介与确认范围*产品生产过程中用到有机溶剂乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢吠喃，为 了准确测定溶剂在成品中的残留量，现对该测定方法进行验证，验证包括方法的专属性、 检测限与定量限、线性、范围、准确度、精密度及耐用性。3 .标准品、供试品3.1 标准品名称批号来源3.2 供试品名称批号来源4 .风险评估按照质量风险管理规程，质量控制部和质量管理部共同对

4、分析方法进行了风险评 估，确定了需进行方法确认的项目。具体见下表：风险 因素风险可能影响效应现有控制措 施SPDRPN风险 级别建议采取措施专属性不具有专属性杂质和主峰不能 后效分离，含量不 准确无33327中首次使用前， 对专属性进行验证定量限与检测限定量限 高小的杂质不能被 检出无33327中对该方法的定 量限进行验 证。精密度精密度 差不同时间或人员 测定的结果不一每次测试前进 行系统适用性33327中首次使用前，对精密度进行验证名称XX产品残留溶剂分析方法验证方案版本号：第1版验证编号YZ-FX-13-001(P)贝码：Page 5 of 12致测试验证准确度回收率 低含量结果不准确无

5、33327中首次使用前，对准确度进行验证线性线性不 好含量结果不准确无33327中首次使用前， 对线性进行验 证范围范围窄浓度超过范围后结果不准确无33327中首次使用前，对范围进行验证耐用性耐用性 差参数微小变化对 结果影响很大无33327中首次使用前， 对耐用性进行 验证风险评估人：评估日期：5.验证的可接受标准项目可接受标准专属性各组分之间分离度不低于1.5,溶剂无干扰定量限与检测限LOD&LOQ 乙醇00.05%LOD&LOQ 乙酸乙酯0 0.05%LOD&LOQ 丙酮0 0.05%LOD&LOQ 四氢吠喃& 0.0072%LOD&LOQ

6、 二氯甲烷0 0.012%各溶剂LOQ精密度：RSD%15%线性R2> 0.999准确度回收率在70130%®围内精密度重复性RSD%15%中间精密度 RSD%15%精密度：两组数据平均检测结果的相对偏差 < 20%范围应至少为定量限浓度到指标的 120%验证名称XX产品残留溶剂分析方法验证方案版本号：第1版验证编号YZ-FX-13-001(P)贝码：Page 6 of 12耐用性评估柱温、流速、色谱柱、溶液放置时间对检测结果的影响6.验证步骤 6.1系统适应性精密称取乙醇200mg、丙酮200mg、二氯甲烷24mg、乙酸乙酯200mg、四氢吠喃28.8mg, 置于已加入

7、10ml二甲基亚碉的50ml量瓶中，用二甲基亚碉溶解并稀释至刻度，作为对照 溶液储备液；精密移取对照液储备液 5ml,置于一 100ml量瓶中，用二甲基亚碉稀释至刻 度；精密移取5ml,置于20ml顶空瓶中，密圭同法配制6份，连续顶空进样，记录色谱 图，相邻组份之间的分离度 R均应不小于1.5,各组份峰面积白相对标准偏差（RSDa）均应 不大于10%。6.2 专属性a）空白：精密移取二甲基亚碉 5ml,置于20ml顶空瓶中，密封。顶空进样，记录色 谱图，确定二甲基亚碉出峰位置，且溶剂对测定应无干扰。b）乙醇定位溶液：取乙醇约10mg,置于50ml量瓶中，用二甲基亚碉溶解并稀释至刻 度（含乙醇约

8、200pg/ml）精密移取5ml,置于20ml顶空瓶中，密封。顶空进样，记录色 谱图，确定乙醇出峰位置，并不得有干扰峰，且与二甲基亚碉之间的分离度应不小于1.5。c）丙酮定位溶液：取丙酮约10mg,置于50ml量瓶中，用二甲基亚碉溶解并稀释至刻 度（含丙酮约20O（i g/ml精密移取5ml,置于20ml顶空瓶中，密封。顶空进样，记录色谱 图，确定丙酮出峰位置，并不得有干扰峰，且与二甲基亚碉之间的分离度应不小于1.5。d）二氯甲烷定位溶液：取二氯甲烷约12mg,置于50ml量瓶中，用二甲基亚碉溶解并 稀释至刻度，移取1.0ml,置于10ml量瓶中，用二甲基亚碉稀释至刻度（含二氯甲烷约24仙g

9、/ml）;精密移取5ml,置于20ml顶空瓶中，密封。顶空进样，记录色谱图，确定二氯甲烷 出峰位置，并不得有干扰峰，且与二甲基亚碉之间的分离度应不小于1.5。e）乙酸乙酯定位溶液：取乙酸乙酯约10mg,置于50ml量瓶中，加二甲基亚碉溶解并 稀释至刻度（含乙酸乙酯约200仙g/ml精密移取5ml,置于20ml顶空瓶中，密封。顶空进 样，记录色谱图，确定乙酸乙酯出峰位置，并不得有干扰峰，且与二甲基亚碉之间的分离 度应不小于1.5。f）四氢吠喃定位溶液：取四氢吠喃约 14.4mg,置于50ml量瓶中，用二甲基亚碉溶解 并稀释至刻度，移取1.0ml,置于10ml量瓶中，用二甲基亚碉稀释至刻度（含四氢

10、吠喃约 28.8 n g/mJ）精密移取5ml,置于20ml顶空瓶中，密封。顶空进样，记录色谱图，确定四 氢吠喃出峰位置，并不得有干扰峰，且与二甲基亚碉之间的分离度应不小于1.5。i）对照液：精密称取乙醇200mg、丙酮200mg、二氯甲烷24mg、四氢吠喃28.8mg、验证名称XX产品残留溶剂分析方法验证方案版本号：第1版验证编号YZ-FX-13-001(P)贝码：Page 7 of 12乙酸乙酯200mg,置于已加入10ml二甲基亚碉的50ml量瓶中，用二甲基亚碉溶解并稀释 至刻度；精密移取5ml,置于一 100ml量瓶中，用二甲基亚碉稀释至刻度；精密移取 5ml, 置于20ml顶空瓶中，

11、密封。顶空进样，记录色谱图，确认相邻组份之间的分离度应不小于 1.5。j）样品液：取样品约0.2g,置于20ml顶空瓶中，精密加二甲基亚碉 5ml,密封。顶空进样，记录色谱图，各组份之间的分离度应不小于1.5。k）样品+对照液：取样品约0.2g,置于20ml顶空瓶中，精密加上述对照液 5ml,密封。顶空进样，记录色谱图，各组份之间的分离度应不小于1.5。6.3 定量限与检测限检测限（LOD）:取系统适用性项下对照液，用二甲基亚碉分步稀释成一定浓度的溶液，精密移取5ml,置于20ml顶空瓶中，密封。顶空进样，获得的色谱图中，组份的峰高 约为基线噪音高的35倍，则此时溶液的浓度即为组份的检测限。定

12、量限（LOQ）:取系统适用性项下对照液，用二甲基亚碉分步稀释成一定浓度的溶液，精密移取5ml,置于20ml顶空瓶中，密封。顶空进样，获得的色谱图中，组份的峰高 约为基线噪音高的1020倍，则此时溶液的浓度即为组份的定量限。LOQ精密度：根据定量限（LOQ）测试结果确定的LOQ浓度，同法配制6个LOQ溶液进样，各组分峰面积的相对标准偏差应不大于15%。乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢吠喃的定量限均应不大于各组份规定限度值的10%,二氯甲烷的定量限应不大于规定限度值的 20%。LOQ准确度（以回收率计算）：空白样品溶液：取本品0.2g,精密称定，置于20ml顶空瓶中，精密加入5ml二甲基 亚碉，密封。同

13、法配制3个溶液。对照溶液：取LOQ溶液，置于20ml顶空瓶中，精密加入5ml二甲基亚碉，密封。同 法配制3个溶液。回收率测试溶液：取LOQ浓度溶液，加0.2g本品，精密称定，置于20ml顶空瓶中， 精密加入5ml二甲基亚碉，密封。同法配制 3个溶液。测试结果记录如下，要求回收率在70130%之间。回收率符合要求，LOQ即为报告限 度。如果回收率不符合要求，则要选取合适的浓度重新验证回收率作为报告限度。6.4 线性取系统适用性项下对照液储备液一定量， 置于100ml量瓶中，分别移取3.0ml, 4.0ml,验证名称XX产品残留溶剂分析方法验证方案版本号：第1版验证编号YZ-FX-13-001(P

14、)贝码：Page 8 of 121.1 ml, 6.0ml至100ml容量瓶中，用二甲亚碉稀释至刻度，制成线性 L2、L3、L4、L5储 备溶液。L1:精密移取5mlLOQ溶液置于20ml顶空瓶中，密封。同法配制 3个溶液，顶空进 样，记录色谱图。L2L5:精密移取5ml线性L2L5储备溶7置于20ml顶空瓶中，用二甲亚碉稀释至 刻度密封。同法配制3个溶液，顶空进样，记录色谱图。以组份的浓度（pg/m的横坐标，以组份峰面积为纵坐标计算各组份的线性，范围为杂 质的定量限浓度至120%杂质限度浓度的相关系数 R2应不小于0.99, Y轴截距应在100% 响应值的30%以内。1.5 准确度a）溶剂空

15、白：精密移取二甲基亚碉 5ml,置于20ml顶空瓶中，密封。b）对照液：精密称取乙醇200mg、丙酮200mg、二氯甲烷24mg、乙酸乙酯200mg、四 氢吠喃28.8mg,置于已加入10ml二甲基亚碉的50ml量瓶中，用二甲基亚碉溶解并稀释至 刻度（作为对照液储备液）；精密移取5ml,置于一 100ml量瓶中，用二甲基亚碉稀释至刻 度；精密移取5ml,置于20ml顶空瓶中，密封。同法配制3份。c）样品空白：取样品0.200g,精密称定，置于20ml顶空瓶中，精密加二甲基亚碉 5ml, 密封。同法配制3份。d）回收率测试液1:精密移取上述对照液储备液 4ml,置于一 100ml量瓶中，用二甲基

16、 亚碉稀释至刻度；精密移取5ml,置于20ml顶空瓶中，精密加样品0.2g,密封。同法配制 3份。（也可以选择LOQ准确度测试项下回收率测试溶液及结果）e）回收率测试液2:精密移取上述对照液5ml,置于20ml顶空瓶中，精密加样品0.2g, 密封。同法配制3份。f）回收率测试液3:精密移取上述对照液储备液6ml,置于一 100ml量瓶中，用二甲基 亚碉稀释至刻度；精密移取5ml,置于20ml顶空瓶中，精密加样品0.2g,密封。同法配制 3份。取溶剂空白进样，记录色谱图；取对照液顶空进样，记录色谱图；取样品空白、回收率测 试液1、回收率测试液2、回收率测试液3分别顶空进样，记录色谱图，以外标法分

17、别计 算各组份的量，同时计算各组份的回收率，每一个的回收率及平均回收率均应在70130%范围内，所有回收率的相对标准偏差均应不大于15%。验证名称XX产品残留溶剂分析方法验证方案版本号：第1版验证编号YZ-FX-13-001(P)贝码：Page 9 of 121.6 精密度a）重复性:对照液：同系统适应性溶液。样品液：取本品0.2g,精密称定，置于20ml顶空瓶中，精密加入5ml二甲基亚碉， 密封。同法配制6份。顶空进样测试，各溶剂测定结果的相对标准偏差均应不大于15%。b）中间精密度：不同检验人员、不同时间、不同仪器，按重复性项目对照液及样品配 制方法，新配制对照液、样品液，与重复性测试测同

18、一批样品，顶空进样测试，各溶剂测 定结果的相对标准偏差均应不大于 15%。c）精密度测试结果：不同检验人员、不同时间测定结果的平均值的相对偏差应不大于 20% 01.7 范围根据线性、精密度和准确度确定方法的范围，在该浓度范围内，方法具有良好的精密 度、线性和准确度。范围至少在定量限到质量指标的120%范围内。1.8 耐用性在其他条件不变的情况下，分别改变溶液放置时间、柱温、流速、色谱柱，取系统适 用性项下对照液和供试品溶液顶空进样，考察对结果的影响。对照品溶液中各组分的最小 分离度不小于1.5,供试品结果的相对0h的偏差不大于20%。1.8.1 溶液放置时间按本方法配制对照溶液和供试品溶液，

19、分别放置0h,4h,8h,24h, 48h, 36h后进样测定。1.8.2 改变柱温正常柱温为40C,设置柱温为：35c和45 C,配制对照液和供试品溶液顶空进样， 考察对照液中各组分的最小分离度和供试品检测结果。1.8.3 改变流速正常流速为3.0ml/min,设置流速为：2.7ml/min和3.3ml/min ,配制对照液和供试品溶 液顶空进样，考察对照液中各组分的最小分离度和供试品检测结果。1.8.4 更换相同填料的另一根色谱柱，配制对照液和供试品溶液顶空进样，考察对照液中各 组分的最小分离度和供试品检测结果。验证名称XX产品残留溶剂分析方法验证方案版本号：第1版验证编号YZ-FX-13

20、-001(P)贝码：Page 10 of 121.9 样品测定应用本方法，对3批样品进行测定，样品含量均应能够符合规定。7 .偏差验证过程中如果出现偏差应及时进行调查和上报，并且采取适当的措施进行处理，并 及时记录。如经调查确定偏差的性质会对验证结果产生实质影响，应确定原因并采取必要 措施后重新进行验证。8 .风险的接收与评审经分析，对上一步判断的风险采取的控制措施，若经检查确认符合要求，则其相应的 风险可降至为可接受风险。否则，需采取进一步的措施降低风险。9 .再验证发生下列情形之一时，需进行再验证。(1)原辅料来源、生产工艺发生改变。(2)检查方法发生改变。10 .确认结果评审和结论验证小

21、组负责收集各项验证、试验结果记录，根据验证、试验结果起草验证报告，报 验证委员会。验证委员会负责对验证结果进行综合评审，做出验证结论，确认再验证周期。对验证 结果的评审应包括：确认试验是否有遗漏？确认试验过程中对验证方案有无修改，修改原因、依据以及是否经过批准？确认记录是否完整？确认试验结果是否符合标准要求？偏差及对偏差说明是否合理？是否需要进一步补充试验？11 .更改历史版本号生效日期主要变更描述第1版本文档为新订12.附录附录1 *产品残留溶剂分析方法验证名称XX产品残留溶剂分析方法验证方案版本号：第1版验证编号YZ-FX-13-001(P)贝码：Page 11 of 12附录1 *产品残

22、留溶剂分析方法1标准品及试剂乙醇分析纯或色谱纯丙酮分析纯或色谱纯二氯甲烷分析纯或色谱纯乙酸乙酯分析纯或色谱纯四氢吠喃分析纯或色谱纯二甲基亚碉色谱纯2色谱条件仪器：气相色谱仪（配有顶空进样器），氢火焰离子化检测器（岛津公司GC2010气相色谱仪，岛津公司AOC5000顶空进样器）。色谱柱：用6%氟丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷聚合物为固定相的石英毛细管柱 （DB-624）,膜厚为3 pm,柱长30m,内径为0.53mm；载气为氮气，流速为3ml/分钟。柱温在40c维持10分钟，再以每分钟20c的速率升至200c并彳持2分钟。进样口温度为140C,检测器温度为250C o顶空进样瓶加热温度为80C,加热时间为30分钟，进样量为1ml,分流比为5:1。3溶液制备空白溶液：精密移取5