ARB的差异性精讲

1、中国高血压流行病学变化趋势 按2010年我国人口的数量与结构， 目前我国约有2亿高血压患者，1/5的成人患有高血压 患病率（% ） 2010年版中国高血压指南 中国高血压流行病学变化趋势 近20年来，我国高血压患者的 检出，治疗和控制都取得了显著的进步 我国2次高血压患者 知晓率、治疗率和控制率调查 30.2%26.3%24.7%40%我国15组人群 知晓率、治疗率和控制率变化 50%40%32.4%30%22.6%48.4%30%38.5%20%12.1%10%2.8%0%1991200220%6.1%10%2.8%0%1992-19949.5%2004-2005n=950356 15岁 n

2、=272023 18岁 知晓率 治疗率 控制率 3 2010年版中国高血压指南 19992010： 中国高血压防治指南的更新历史 1999年 试行本 2004年 实用本 2005年 修订本 2010年修订版 4 个体化降压， 更多获益 小剂量 小剂量开始，根据需要，逐步增量小剂量开始，根据需要，逐步增量 使用每日给药使用每日给药1 1次，有效次，有效平稳控制平稳控制24h24h血血压的长效药物，以有效压的长效药物，以有效控制晨峰控制晨峰血压和血压和夜间血压夜间血压 增加降压效果，减少不良反应增加降压效果，减少不良反应 根据患者具体情况和耐受性及个人意愿根据患者具体情况和耐受性及个人意愿和长期承

3、受力，选择适合患者的降压药和长期承受力，选择适合患者的降压药 优先选择长效制剂 联合应用 个体化 5 中国高血压防治指南。2010年 2010年中国高血压防治指南 ARB的地位 大量较大规模的临床试验研究结果显示，大量较大规模的临床试验研究结果显示， ARB可可降低降低有心血管病史（冠心病、脑卒中、外周动脉有心血管病史（冠心病、脑卒中、外周动脉病）的患者病）的患者心血管并发症的发生率心血管并发症的发生率 和高血压患者和高血压患者心血管事件危险心血管事件危险 中国高血压防治指南。2010年 6 2010年版中国高血压防治指南 ARB的适用人群扩展至8个 2005年修订版年修订版 2 型糖尿病肾病

4、 蛋白尿 2010年修订版年修订版 左心室肥厚 心力衰竭 糖尿病微量白蛋白尿 左室肥厚 ACEI 所致咳嗽 心房颤动预防 糖尿病肾病 冠心病 代谢综合征 微量白蛋白尿/蛋白尿 不耐受ACEI 7 血管紧张素贯穿整个心血管事件链 5 年死亡率达年死亡率达50% 患有高血压和糖尿病的38岁女性 肾单位肾单位 眼睛眼睛 新生血管新生血管 阻断RAAS可提高Ang 1-7水平 ，同时降低血压 Ang 1-7 和和 RAAS阻断阻断 RAAS阻断剂阻断剂 60 50 RAAS阻断剂阻断剂 40 30 20 HT大鼠大鼠 10 赋形剂赋形剂 对照大鼠对照大鼠 0 Ang 1-7 fmol/ml K O H

5、 A R A et al Peptides, Vol. 14, pp. 883-891 Peptides Angiotensin 1-7 in the Spontaneously.pdf 抗高血压治疗： 剂量增加-副作用增加 ?耐受性：354个实验的荟萃分析 ?不同剂量药物与安慰剂相比的不良反应（%） Thiazide BB CCB ACEI 一半剂量一半剂量 2.0 5.5 1.6 3.9 标准剂量标准剂量 9.9 7.5 8.3 3.9 加倍剂量加倍剂量 17.9 9.4 14.9 3.9 ARB -1.8 0 1.9 10 病人服药的依从性 P 99.5% 氯沙坦 EXP3174 6-9

6、h 65:35 99.8% 10% 厄贝沙坦 无 11-15h 80:20 90? ?92% 无 坎地沙坦酯 必洛斯 9-12h 60:40 99% 无 缬沙坦 无 6-9h 69:31 94? ?97% 4050% 奥美沙坦酯 奥美沙坦 12-15h 60:40 99% 无 食物影响AUC 620% 13 ARB的化学结构 N N CI N S N CO2H N COOH N N N NH O N N N NH CO2H COOH EXP 3174 依普沙坦 缬沙坦 CH3 CO2H 必洛斯 N N OCH2CH3 N N N NH N N CH3 N N N O OH CH3 N O N

7、N N NH 替米沙坦 厄贝沙坦 14 不同ARB的AT1受体结合位点数量 4 个位点 必洛斯? 2个位点 氯沙坦 3 个位点 缬沙坦 配体和受体之间的氢键用红色虚线表示，配体的碳原子用浅蓝色表示，受体的碳原子用绿色表示。 Bhuiyan MA,et al. Life Sci. 2009;85(3-4):136-40. 15 不同ARB的AT1受体结合方式不同 + R R 松散结合 竞争性结合竞争性结合 非竞争性结合非竞争性结合 R 紧密结合 解离半衰期解离半衰期 T1/2 (分钟）分钟） 结合强度结合强度 （必洛斯（必洛斯=1） 必洛斯? 奥美沙坦 EXP3174 替米沙坦 缬沙坦 厄贝沙坦

8、 氯沙坦 5% 15% 30% 30% 50% 70% 100% 95% 85% 70% 70% 50% 30% 0% 120 75 30 25 17 7 Fast 1 0.73 0.45 0.083 0.17 0.15 0.014 16 Van Liefde I, et al. Molecular and cellular endocrinology. 2009; 302(2):237-43 必洛斯?（非竞争性拮抗剂） 解离半衰期最长 100 80 非竞争60 性拮抗40 比例 20 替米沙坦 EXP 3174 奥美沙坦 必洛斯 缬沙坦 厄贝沙坦 0 0 氯沙坦 20 40 60 80 10

9、0 120 17 解离 t1/2 Van Liefde I, et al. Molecular and cellular endocrinology. 2009; 302(2):237-43 ?必洛斯 长效拮抗： 其与AT1-受体紧密结合和缓慢解离 对血管紧张素 II反应 (%) 120 氯沙坦 30nM (n=11) 100 80 60 40 20 赋形剂(n=37) EXP-3174 1nM (n=9) 厄贝沙坦 50nM (n=9) 必洛斯 1nM (n=12) 0 -30 0 30 拮抗剂 60 90 120 150 时间(分) 180 18 Abrahamsson et al 199

10、8 必洛斯?独特非竞争AT1受体结合作用 不同ARB的血管紧张素II拮抗作用(离体兔动脉） 125 必洛斯 对照 0.003nM 0.03 nM 125 100 75 50 1nM 厄贝沙坦 对照 10 nM 1 nM 10 0nM 血管收缩反应率% 100 75 50 25 0 -10 125 100 75 对照 25 -9 -8 -7 -6 -5 0 -10 125 100 75 -9 -8 -7 -6 -5 氯沙坦 EXP-3174 0.01 nM 对照 0.1 nM 1 nM 50 25 10 nM 100 nM 50 25 0 -10 -9 -8 0 -10 -9 -8 -7 -6

11、-5 -7 -6 -5 血管紧张素 II 浓度(logmol/L) Morsing P et al. Hypertension. 1999;33:1406-1413 19 必洛斯?: 谷浓度 血药浓度 (ng/ml) 第1天 第7天 25 20 15 10 5 0 4 mg 8 mg 必洛斯剂量 16 mg 20 Hoogkamer JF, et al. European journal of clinical pharmacology. 1998; 54(4):341-5. 替米沙坦: 谷浓度 血药浓度 (ng/ml) 60 50 第1天 第7天 第28天 40 30 20 10 0 20

12、mg 40 mg 80 mg 120 mg 21 替米沙坦剂量 Neutel & Smith 1998 ARB类疗效差异 22 ARB比较药理学提示 必洛斯必洛斯?与与AT1AT1受体受体 非竞争性结合非竞争性结合比例高达比例高达95% 95% 1 1、必洛斯持久平稳降压必洛斯持久平稳降压 2 2、必洛斯、必洛斯?高效降压高效降压 3 3、必洛斯、必洛斯?对对RAASRAAS长时间抑制的临床获益长时间抑制的临床获益 英国心脏病学杂志 Vol17 增刊2 23 持久平稳控制血压 降低心血管事件发生风险 血压晨峰现象，心血管事件发生风险增加 1,2 1.Muller et al. N Engl J

13、 Med 1985;313:13151322 2.Marler et al. Stroke 1989;20:473476 24 晨峰高血压危害 57% Circulation 2003, 107:1401-1406 25 持久平稳降压药物的评价依据 /值：1988年美国食品和药品管理局(FDA)要求药物的谷峰值比值应不低于1/2至2/3，以保证其必要的持续疗效，以预防心血管并发症 SI值：指降压药物治疗后24小时每小时血压下降的均值与其标准差的比值。SI值越高，药物24小时降压效果越大越均衡3,4 3 .Mallion JM,et al. Various approaches to evelu

14、ating the kinetics and efficncy of three antihypertensive drugs in terms of variations in blood pressure and heart rateJ.Blood Press Monit,1998,33);189-194. 4.Zanchetti A. Twenty-four hour ambulatory blood pressure evaluation of antihypertensive agentsJ.J Hypertens ，1997,15（7 suppl）;S21_S25. 26 必洛斯?

15、的谷/峰比值在ARB 药物中最理想 10. Andersson OK. J Hum Hypertens,1997;Suppl 2 ：S63-4 11. Heuer HJ.J Hum Hypertens,1997;Suppl 2 ：S55-6 12. McClellan ，et.al.Drugs. 1998 ；56:1039-4 13. Gradman AH.Hypertension. 1995;25:1345-50 14. Ikeda LS.Blood Pressure.1997;6:35-43 15. MSD Losartan Summary of Product Charactistic

16、16. Reeves RA. Hypertension.1998；31：1311-6 27 必洛斯?的平滑指数在ARB 药物中更理想 必洛斯?服药24小时内降压平滑指数显著优于氯沙坦、缬沙坦 Mallion JM et al. J. Hypertension 1999 17: Suppl. 3: S196 28 必洛斯? vs. 氯沙坦 : 收缩压的平均改变 给药后小时 0 -2 收缩压-6 改变-8 -10 -12 -14 -16 -18 -4 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 氯沙坦 100mg p=0.004 (mm Hg) 必洛斯 16mg

17、29 Lacourci re & Asmar 1999 必洛斯?vs. 氯沙坦 : 舒张压的平均改变 0 0 舒张压改变 (mm Hg) 4 8 服药后时间 (小时) 12 16 20 24 28 32 36 -2 -4 -6 -8 -10 -12 必洛斯 16 mg 氯沙坦 100 mg Lacourciere et al. Am J Hypertens 1999; 12: 11811187 30 ARB比较药理学提示 必洛斯必洛斯?与与AT1AT1受体受体 非竞争性结合非竞争性结合比例高达比例高达95% 95% 1 1、必洛斯、必洛斯?持久平稳降压持久平稳降压 2 2、必洛斯必洛斯?高效降

18、压高效降压 3 3、必洛斯、必洛斯?对对RAASRAAS长时间抑制的临床获益长时间抑制的临床获益 英国心脏病学杂志 Vol17 增刊2 31 必洛斯?-量效关系更明显 -0 美国FDA药品注册临床试验荟萃分析 舒张压下降 (mmHg) -2 -4 氯沙坦 -6 缬沙坦 厄贝沙坦 0 0 0 25 80 75 50 160 150 100 mg 320 mg 300 mg 氯沙坦 缬沙坦 厄贝沙坦 32 Elmfeldt et al 2002 必洛斯?与氯沙坦的疗效比较： 一项对高血压治疗临床研究的Meta分析 系统检索1980-2008年10月1日之间的数据库文献，确定13个比较必洛斯和氯沙坦

19、(单药治疗或与氢氯噻嗪的复方制剂)治疗高血压的随机对照试验。 运用RevMan软件(v5)采用随机效应模型对来自4066例患者的数据进行统计分析。 对每种药物单药治疗、按照剂量和与氢氯噻嗪合并治疗进行分层后比较收缩压和舒张压的平均变化。 33 Meredith et al. Journal of human hypertension. 2010; 24(8):525-31. Meta分析中RCTs的研究设计 和患者特征 研究 Andersson et al 1998 Andersson et al 1998 Baguet et al 2006 Bakris et al 2001 Gradman

20、 et al 1999 Koenig 2000 Koh et al 2004 Lacourciere et al 1999 Lacourciere et al 1999 Manolis et al 2000 Matsuda et al 2003 Nishimura et al 2005 Ohman et al 2000 Rayner et al 2006 Vidt et al 2001 RDB = 随机双盲 : PG = 平行组 : FT = 强制性剂量滴定 : T = 剂量滴定 ; HCTZ = 氢氯噻嗪 34 必洛斯 (n=) 82 84 87 322 162 81 31 109 106

21、462 17 12 151 25 307 氯沙坦 (n=) 83 83 89 332 170 79 32 106 100 449 15 11 148 27 304 必洛斯剂量 氯沙坦剂量 (mg) (mg) 8 16 8 32 16/32 16 HCTZ 16 8 16 8/16 4 2-12 16 HCTZ 8/16 32 50 50 50 100 50/100 50 HCTZ 100 50 100 50/100 25 25-100 50 HCTZ 50/100 100 研究设计 RDB/PG RDB/PG RDB/PG RDB/PG RDB/PG/T RDB/PG R/PG RDB/PG

22、RDB/PG/FT RDB/PG/FT R/PG R/PG/T RDB/PG R/PG/T RDB/PG/FT 观察时间 平均年龄 性别 (周) (岁) (% M/F) 8 8 8 8 8 6 8 4 8 12 96 4 12 24 8 60 59 54 54 56 58 49 55 55 51 54 56 - - 56 57/43 62/38 58/42 58/42 58/42 47/53 77/23 63/47 63/47 51/49 50/50 56/44 52/48 40/60 49/51 Meredith et al. Journal of human hypertension. 2

23、010; 24(8):525-31. ?必洛斯 比氯沙坦 额外降低收缩压2.57mmHg 必洛斯 n= 所有研究 2038 氯沙坦 n= 2028 必洛斯和氯沙坦的降压疗效荟萃分析（收缩压） 平均差 95% 置信区间 3.22 2.16, 4.29 异质性: Tau2 = 1.06; Chi2 = 19.19, df = 14 (P = 0.16); I2 = 27% 总体效应测定: Z = 5.92 (P 0.00001) 单药 1806 1801 2.57 1.71, 3.44 异质性: Tau2 = 0.00; Chi2 = 9.24, df = 12 (P = 0.68); I2 =

24、0% 总体效应测定: Z = 5.86 (P 0.00001) “小剂量” 295 293 2.74 0.83, 4.64 异质性: Tau2 = 0.00; Chi2 = 2.01, df = 3 (P = 0.57); I2 = 0% 总体效应测定: Z = 2.81 (P 0.005) “大剂量” 1427 1425 2.49 1.52, 3.57 异质性: Tau2 = 0.00; Chi2 = 6.86, df = 7 (P = 0.44); I2 = 0% 总体效应测定: Z = 5.01 (P 0.00001) 有利于氯沙坦 0 平均差 有利于必洛斯 10 95% 置信区间 35

25、 -10 Meredith et al 2009 必洛斯?和氯沙坦的降压疗效荟萃分析 （舒张压） 必洛斯 氯沙坦 WMD 95% CI 总体测验Z= P值 (n=) (n=) (mmHg) (mmHg) 所有研究 2038 2028 2.21 1.34, 3.07 4.99 0.0001 单药治疗 “ 小剂量” “ 大剂量” 1806 295 1427 1801 293 1425 1.76 2.02 1.63 1.03, 2.50 0.81, 3.23 0.59, 2.67 4.70 3.27 3.06 0.0001 0.001 0.002 “ 联合氢氯噻嗪” 232 227 4.34 0.8

26、2, 7.87 2.41 0.02 WMD = 舒张压的加权平均差 Meredith et al 2009 36 血压的小幅下降可产生明显益处 (30 项试验; n = 221,024) 5mmHg SBP下降心肌梗死、卒中和心血管病死亡风险下降13% DBP下降心肌梗死、卒中和心血管病死亡风险下降12% 2mmHg 37 Verdecchia et al. J Hypertens. 2010;28:1356-1365. ARB比较药理学提示 必洛斯必洛斯?与与AT1AT1受体受体 非竞争性结合非竞争性结合比例高达比例高达95% 95% 1 1、必洛斯、必洛斯?持久平稳降压持久平稳降压 2 2

27、、必洛斯、必洛斯?高效降压高效降压 3 3、必洛斯必洛斯?对对RAASRAAS长时间抑制的临床获益长时间抑制的临床获益 英国心脏病学杂志 Vol17 增刊2 38 Real-Life： 验证氯沙坦和必洛斯 ?治疗高血压患者 (无已知心血管疾病)是否带来心血管风险的差异 瑞典72个医疗中心 REAL-LIFE 1999-2007年间服用氯沙坦或必洛斯治疗的患者 最终入组14,100名患者 Kjeldsen SE et al., J Hum Hypertens (2010) 24: 263273 39 Real-Life：研究背景 REAL-LIFE 氯沙坦和必洛斯具有不同的药理学特性，与氯沙氯沙

28、坦和必洛斯具有不同的药理学特性，与氯沙坦相比必洛斯与坦相比必洛斯与AT1结合更紧密和持久结合更紧密和持久 Real Life研究目的：是检验氯沙坦和必洛斯治疗研究目的：是检验氯沙坦和必洛斯治疗高血压患者（无心血管疾病）在预防心血管事件高血压患者（无心血管疾病）在预防心血管事件风险方面是否存在差异风险方面是否存在差异 Kjeldsen SE, et al. Journal of human hypertension. 2010; 24(4):263-73. 40 Real-Life：研究终点 主要复合终点：主要复合终点： 心血管疾病发病率心血管疾病发病率 心血管疾病死亡率心血管疾病死亡率 择期冠

29、状动脉血运重建术择期冠状动脉血运重建术 REAL-LIFE Kjeldsen SE et al. J Hum Hypertens (2010) 24, 263273 41 Real-Life：筛选方法 REAL-LIFE 氯沙坦 6,771 1999-2007年间 24,943 名患者 (48.0%) 入选 14100患者 必洛斯 7,329 (52.0%) 氯沙坦或必洛斯治疗 平均随访2.0年 (36,339病人年) 10,843 (44%) 名患者被排除 : 1. 心血管疾病或已处方华法林 /洋地黄/硝酸酯 2. 恶性肿瘤 3. 入选后第一周内使用其他 RAAS抑制剂 42 Kjeldse

30、n SE et al., J Hum Hypertens (2010) 24: 263273 两组患者血压下降情况相似 REAL-LIFE 180 160 氯沙坦 必洛斯 收缩压 140 mmHg 120 100 80 舒张压 60 0 0 12 24 36 48 时间(月) 43 平均动脉压 60 72 84 96 Kjeldsen SE et al., J Hum Hypertens (2010) 24: 263273 氯沙坦组合并利尿药多于必洛斯?组 REAL-LIFE 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 氯沙坦 必洛斯 噻嗪类利尿剂 90 80 70 60 50

31、40 30 20 10 0 氯沙坦 必洛斯 CCB 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 氯沙坦 必洛斯 受体阻滞剂 时间(月) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 氯沙坦 必洛斯 时间(月) 时间(月) 他汀 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 氯沙坦 必洛斯 抗凝药 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 氯沙坦 必洛斯 口服降糖药 时间(月) 时间(月) 时间(月) 44 Kjeldsen SE et al., J Hum Hypertens (2010) 24: 263273 必洛斯?额外降低总体心血管事

32、件 风险14.4% 主要复合终点: 心血管相关性死亡、发病和择期冠状动脉重建术 REAL-LIFE *Adjusted for age, gender, diabetes & prescription & index year 45 Kjeldsen SE et al., J Hum Hypertens (2010) 24: 263273 “Real-Life” 研究：单个终点情况研究：单个终点情况 心衰 12 10 8 6 4 2 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 REAL-LIFE 氯沙坦 必洛斯 36% p=0.0004 累积事件

33、(%) 90 96 时 间 ( 月 ) 46 Kjeldsen SE et al., J Hum Hypertens (2010) 24: 263273 “Real-Life” 研究：单个终点情况研究：单个终点情况 心律失常 12 累积事件 (%) 10 8 6 4 2 0 0 氯沙坦 必洛斯 REAL-LIFE 20.0% p=0.033 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 时 间 ( 月 ) 47 Kjeldsen SE et al., J Hum Hypertens (2010) 24: 263273 “Real-Life” 研究

34、：单个终点情况研究：单个终点情况 周围动脉疾病 12 累积事件 (%) 10 8 6 4 2 0 0 氯沙坦 必洛斯 REAL-LIFE 38.8% p=0.014 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 时 间 ( 月 ) 48 Kjeldsen SE et al., J Hum Hypertens (2010) 24: 263273 风险比 氯沙坦氯沙坦(n=6771) 主要复合终点主要复合终点 心力衰竭心力衰竭 心律失常心律失常 外周动脉疾病外周动脉疾病 慢性缺血性心脏病慢性缺血性心脏病 心肌梗死心肌梗死 卒中卒中 因不稳定心绞痛住院

35、因不稳定心绞痛住院 选择性选择性 PCI 心血管死亡心血管死亡 总死亡总死亡 新发糖尿病新发糖尿病 676 (10.0) 164 (2.4) 210 (3.1) 68 (1.0) 202 (3.0) 138 (2.0) 157 (2.3) 26 (0.4) 18 (0.3) 75 (1.1) 155 (2.3) 318 (4.7) 必洛斯必洛斯 (n=7329) 575 (7.8) 101 (1.4) 163 (2.2) 40 (0.5) 172 (2.3) 123 (1.7) 146 (2.0) 21 (0.3) 14 (0.2) 66 (0.9) 156 (2.1) 309 (4.2) 风

36、险比风险比 (未校正未校正) p 风险比风险比 (校正后校正后*) p 0.0062 0.0004 0.0330 0.0140 0.1400 0.5600 0.6400 0.4500 0.4900 0.6500 0.6200 0.1900 0.79 (0.710.89) 0.0001 086 (0.770.96) 0.58 (0.450.74) 0.0001 064 (0.500.82) 0.73 (0.600.90) 0.61 (0.380.83) 0.80 (0.660.99) 0.85 (0.661.08) 0.88 (0.701.10) 0.77 (0.431.36) 0.74 (0.

37、371.48) 0.83 (0.601.16) 0.96 (0.771.20) 0.92 (0.791.08) 0.0029 0.0035 0.0350 0.1800 0.2600 0.3600 0.3900 0.2800 0.7100 0.3000 080 (0.650.98) 061 (0.410.91) 086 (0.701.05) 093 (0.731.19) 095 (0.761.19) 080 (0.451.42) 078 (0.391.58) 093 (0.661.29) 106 (0.851.32) 090 (0.771.05) Real Life研究研究 总结 必洛斯?与氯沙

38、坦相比，更显著降低心血管疾病风险 REAL-LIFE Kaplan-Meier曲线显示：6个月即开始出现差异 必洛斯?比氯沙坦额外降低总体心血管事件风险14.4%，具有非血压依赖性 必洛斯?和氯沙坦的药理学差异(如受体结合力的差异)可转化为重要的临床疗效 ? 两组的血压控制相似，但氯沙坦需要加用噻嗪类利尿剂以使血压达标，必洛斯?单药治疗降压疗效优于氯沙坦单药 50 Kjeldsen SE et al., J Hum Hypertens (2010) 24: 263273 总 结 必洛斯?与AT1受体的非竞争性结合比例高达95%，在所有ARB中具有最强的AT1受体结合力； ? 在临床降压疗效上必

39、洛斯?具有： ? 更明显的量效关系 ? 降压作用持续平稳超越24小时 ? 长期使用可比氯沙坦额外降低心血管事件风险14.4% 51 ARBs癌症发病率的Meta分析 Bangalore S, Kumar S, Kjeldsen SE et al. Lancet Oncology 2011; 12: 65-82. 15个ARB试验的癌症发病率: ARB vs. 非 ARB 替米沙坦研究 ONTARGET* TRANSCEND* PROFESS 1297/15965 (8.12%) 200/ 2806 (7.13%) 326/10016 (3.25%) 1823/28787 (6.33%) 336/ 4518 (7.44%) 130/ 2064 (6.30%) 25/ 577 (4.33%) 491/ 7159 (6.86%) 130/ 2506 (5.19%) 144/ 9534 (1.51%) 669/ 7622 (8.78%) 498/ 4580 (10.87%) 1441/24242 (5.94%) 192/ 3533 (5.43%) 195/ 2477 (