侵袭性肺部真菌感染的诊断与治疗探讨

1、侵袭性肺部真菌感染侵袭性肺部真菌感染的诊断与治疗的诊断与治疗解放军总医院第一附属医院 文仲光肺部真菌感染的病原菌念珠菌属曲霉属隐球菌属卡氏肺孢子菌镰孢菌属赛多孢菌接合菌（毛霉、根霉、根毛霉）70% 80%IFI导致的死亡率不断攀升McNeil MM, Nash SL, Hajjeh RA.et al. Trends in mortality due to invasive mycotic diseases in the United States, 1980-1997. Clin Infect Dis. 2001 Sep 1;33(5):641-71 1 .6 %8 .5 %3 0 .2 %1

2、 1 .5 %2 1 .2 %4 4 .7 %3 3 .4 %2 6 .8 %0 %1 0 %2 0 %3 0 %4 0 %5 0 %构构 成成 百百 分分 比比死死 亡亡 率率3 3 .0 %1 1 .3 %1 0 .7 %4 .2 %0 %5 %1 0 %1 5 %2 0 %2 5 %3 0 %3 5 %38.5%45.0%25.9%41.4%0%5%10%15%20%25%30%35%40%45%50%确诊和临床诊断IPA患者的病死率多重因素导致IFI发病率上升易感宿主数量增多1 新治疗手段应用 -HSCT-CD34+筛查 -器官移植患者免疫抑制剂的应用23抗菌药的用药4实验室检测和识别

3、能力的提高Malcolm Richardson. Antifungal therapy 2008.Presented at The 17th Congress of The International Society for Human and Animal Mycology 2009. Tokyo, Japan. May25-29 2009肺部是念珠菌感染的好发部位8.3%6.5%1.9%83.3%肺肺部部感感染染口口腔腔感感染染肠肠道道感感染染泌泌尿尿道道感感染染16.1%7.3%7.3%69.3%肺肺部部感感染染口口腔腔感感染染肠肠道道感感染染泌泌尿尿道道感感染染老年老年(60岁岁)患者

4、患者(n=156)中青年患者中青年患者(n=124)刘永碧等。中华医院感染学杂志。1998;8(1):31-32。一项对1980年1月至1997年6月间的280例深部念珠菌感染患者进行的研究，其中156例为老年患者(年龄大于60岁)，124例为中青年患者。目的在于分析深部念珠菌感染的好发部位。肺部是IPA的主要感染部位Patterson TF, Kirkpatrick WR, White M.et al. Invasive aspergillosis. Disease spectrum, treatment practices, and outcomes. I3 Aspergillus Stu

5、dy Group. Medicine (Baltimore). 2000 Jul;79(4):250-60IA和宿主的相互作用David W. Denning. Aspergillosis who gets what, why and when. Presented at Presented on 4th Trends in Medical Mycology (TIMM), Athens, Grace, Oct.18-21, 2009传统诊断方法的应用局限2008版IDSA曲霉病的治疗指南诊断方法优点缺点培养可区分曲霉及其他丝状真菌血培养作用有限，某些播散性感染常常获得阴性结果全身使用抗真菌治

6、疗或其他原因易导致假阳性细胞学检查组织病理学检查可获取明确的曲霉病诊断依据需侵入性手段获取标本全身使用抗真菌治疗或其他原因易导致假阳性CT检查晕轮征、空气新月征等有助于早期诊断其他某些真菌或细菌感染也有可能出现类似征象在免疫正常宿主的相关研究较少Thomas J. Walsh, Elias J. Anaissie,David W. Denning. Treatment of Aspergillosis: Clinical Practice Guidelines of the Infectious Diseases Society of America. IDSA Guidelines for

7、Aspergillosis .CID 2008:46 (1 February) :327-360改变诊断观念成功诊治IFI的核心环节现代诊断观念倡导分级诊断诊断构成要素一主要危险因素患患 者者环环 境境非医院非医院 因素因素危险因素危险因素肺隐球菌病的高危因素Satishchandra P et al. Neurology India. 2007;55:226-232. *隐球菌感染高危因素还包括：糖尿病、肿瘤、原发性CD4淋巴细胞减少症等。IA感染的主要危险因素Georg Maschmeyer,1Antje Haas, Oliver A. Cornely. Invasive Aspergil

8、losis: Epidemiology, Diagnosis and Management in Immunocompromised Patients. Drugs 2007; 67 (11): 567-1601环境是IFI危险因素之一Praz-Christinaz SM, Lazor-Blanchet C, Binet I,et al. Occupational risk assessment of aspergillosis after renal transplantation. Transpl Infect Dis. 2007 Sep;9(3):175-81.诊断构成要素二 IFI感染

9、临床特征临临床床特特征征肺念珠菌病的临床表现n症状和体征n持续性不能解释的发热，呼吸道症状和体征一般轻微，随病情进展症状加重，咳嗽、咳痰增加n支气管肺念珠菌病体征甚少，严重病例可闻及湿啰音n血源播散型常出现迅速进展的念珠菌败血症和休克，最终导致呼吸衰竭肺念珠菌病的影像学特点nX线征象n支气管炎型：多无异常表现，或仅有肺纹理增深，偶见肺门淋巴结肿大n支气管肺炎型：两中下肺野弥散性斑片状、小片状或片状阴影n肺炎型：大量小片状或大片状阴影，常涉及整个肺叶；或有小片状阴影的大片整合，甚至脓肿形成念珠菌肺炎的特征性表现肺隐球菌病的临床表现秦启贤主编。临床真菌学。秦启贤主编。临床真菌学。2009-06-0

10、42009-10-172009-10-17Transverse CT scan in 46-year-old woman shows several nodules in the lung bases (7-mm-thick section). Most of the nodules have smooth margins. Transverse CT scan in 47-year-old man demonstrates multiple ill-defined irregularly marginated nodules in the upper lobes (arrows) (5-mm

11、-thick section). Transverse CT scan in 51-year-old woman (7-mm-thick section). (a) Scan obtained at level of the bronchus of the upper lobe in the right lung shows several nodules (thin arrows), one of which is cavitated (thick arrow). (b) Scan shows cavitated mass in the apex in the right lung (arr

12、ow). Solid and cavitated nodules are seen in the apex in the left lung. Contrast-enhanced transverse CT scan in 55-year-old man (5-mm-thick section). (a) Scan shows low-attenuating mass or lymphadenopathy in the hilum in the left lung (white arrow). The mass had an endoluminal component (black arrow

13、), which protruded into the bronchus of the upper lobe in the left lung. (b) Scan shows postobstructive consolidation (arrow) of the lingula distal to the mass. Patterns and Distribution of Pulmonary Abnormalities of Initial CT ScansPatten Patients, No. (%) Bilateral Unilateral Pulmonary nodules/mas

14、ses 21(72.4%) 14 7Airspace consolidation 17(58.6%) 11 6Reticular pattern 1(3.4%) 1 0 Ground-glass attenuation 5( 17.2 %) 4 1CHEST February 2006 vol. 129 no. 2 333-340 Immunocompromised patients often undergo an evolution to cavitary lesions that represent a more aggressive disease nature. 肺炎和持续高热是IP

15、A主要临床体征Georg Maschmeyer,1Antje Haas, Oliver A. Cornely. Invasive Aspergillosis: Epidemiology, Diagnosis and Management in Immunocompromised Patients. Drugs 2007; 67 (11): 567-1601CT影像学检查有助于IPA的诊断0 01010202030304040505060607070808090901001001个大结节晕轮征实变梗死形状的结节空洞空气半月征组织病理学支持晕轮征是曲霉菌病的表现但是其他病原体感染也可引起晕轮征但是

16、其他病原体感染也可引起晕轮征有晕轮征的患者治疗反应好(成功率为成功率为52% ，而没有者成功率为，而没有者成功率为29%) 1.Greene RE, Schlamm HT, Oestmann JW.et al. Imaging findings in acute invasive pulmonary aspergillosis: clinical significance of the halo sign. Clin. Infect Dis. 2007 44: 373-92.Caillot D, Couaillier JF, Bernard A.et al. Increasing volume

17、 and changing characteristics of invasive pulmonary aspergillosis on sequential thoracic computed tomography scans in patients with neutropenia J Clin Oncol. 2001 Jan 1;19(1):253-994%61%30%27%20%10%早期CT检查有助于提供IPA治疗满意率R. E. Greene, H. T. Schlamm, P. Stark, et al. Radiologic findings in acute invasive

18、 pulmonary aspergillosis: Utility and reliability of halo sign and air-crescent sign for diagnosis and treatment of IPA in high-risk patients. Presented at 13th ECCMID,10-13 May 2003, Glasgow, UK肺曲菌病晕轮征Halo sign肺曲菌病肺曲菌病- -新月征新月征( (确诊和临床诊断病人晕轮征分类 病人总数 CT检查例数 阳性例数 阳性率血液肿瘤病人 38 35 28 80% 其他病人 67 17 3 1

19、7%83例非血液病患者IPA的CT表现影像学改变 例数（%）正常 0弥漫性网状小结节影 12（14%）非特异渗出和实变 42（50%）结节样改变 25（30%）新月征 1（1%）晕论征 2（2%）空洞形成 1（1%）Crit Care. 2006; 10(1): R31 COPD合并IPA影像及纤支镜下表现（54岁，男性期COPD合并IPA影像学（69岁，男性，期）COPD合并IPA79岁，诊断构成要素三早期提示高危患者发生侵袭性真菌感染微生微生物学物学172例下呼吸道真菌培养阳性ICU患者的最后诊断Crit Care 2006;10:R32呼吸道分泌物检测结果有助于IFI早期诊断Perfec

20、t JR, Cox GM, Lee JY,.et al. The impact of culture isolation of Aspergillus species: a hospital-based survey of aspergillosis. Clin Infectious Diseases.2001;33:1824-1833GM检测有助于IA快速诊断Kawazu M, et al. Prospective comparison of the diagnostic potential of real-time PCR, double-sandwich enzyme-linked im

21、munosorbent assay for galactomannan, and a (1-3)-D-glucan test in weekly screening for invasive aspergillosis in patients with hematological disorders. J Clin Microbiol 2004; 42:2733-2741.ICU确诊和临床诊断IA病人GM结果分类 病人总数 GM测定例数 阳性例数 阳性率血液肿瘤病人 38 35 28 80% 其他病人 67 51 27 53%BAL及血清GM结果比较BALF血清American Journal

22、 of Respiratory and Critical Care Medicine Vol 177. pp. 27-34, (2008)肺泡灌洗液GM优于血清GM患者数（198人）敏感性（%）特异性（%）PPV（%）NPV（%）血清47937382BAL8510010088Becker M.J.,Lugtenburg E.J.,Cornelissen J.J.,et al. Galactomannan detection in computerized tomography-based broncho-alveolar lavage fluid and serum in haematolog

23、ical patients at risk for invasive pulmonary aspergillosis. Br.J.Haematol 2003. ,121,pp.448-45772例病理诊断患者GM和培养的比较项目 IA（26例）non-IA（46例）总计（72例）血清GM阳性 11(42%) 3(6%) 14阴性 15(58% 43(94%) 58BAL-GM阳性 23(88%) 6(13%) 29阴性 3 (12%) 40(87%) 43BAL镜检和培养阳性 15(57%) 14(30%) 29阴性 11(43%) 32(70%) 43American Journal of

24、Respiratory and Critical Care Medicine Vol 177. pp. 27-34, (2008)GM可系统性评价抗真菌治疗效果姚佳峰,苏东,黄勇等.血清半乳甘露聚糖试验对侵袭性曲霉菌感染早期诊断和治疗的价值.中华血液学杂志2009年9月第30卷第9期592-595侵袭性真菌感染中葡聚糖侵袭性真菌感染中葡聚糖( (glucan)glucan)检测检测AML, MDSReceiving antifungal prophylaxisClin Infect Dis 2004;39:199-205GM和G试验的诊断价值中华结核呼吸杂志中华结核呼吸杂志 2007 2007

25、；11 11：821-834821-834诊断构成要素四在组织切片中发现真菌菌丝和(或)孢子是诊断的有力证据组织组织病理学病理学p多烯类多烯类p两性霉素两性霉素B B及含脂制剂及含脂制剂p制霉菌素脂质体（制霉菌素脂质体（Liposomal nystatinLiposomal nystatin）p吡咯类（吡咯类（azoleazole）( (三唑类三唑类, , triazole triazole）p氟康唑氟康唑p伊曲康唑伊曲康唑p伏立康唑伏立康唑p泊沙康唑泊沙康唑(Posaconazole)(Posaconazole)p棘白菌素类棘白菌素类（EchinocandinsEchinocandins）p

26、卡泊芬净卡泊芬净p米卡芬净米卡芬净(Micafungin,)(Micafungin,)p阿尼芬净阿尼芬净(Anidulafungin)(Anidulafungin)p氟胞嘧啶氟胞嘧啶两性霉素两性霉素B B脂质体脂质体nLFABsLFABs在美国及欧洲批准的三种剂型：在美国及欧洲批准的三种剂型： L-AMB L-AMB 、 ABLC ABLC、 ABCD;ABCD;n同等疗效下，同等疗效下，LFABsLFABs的使用剂量较其普通剂型大（的使用剂量较其普通剂型大（LFABsLFABs较较多的被网状内皮系统细胞吞噬）；多的被网状内皮系统细胞吞噬）；nLFABsLFABs较普通剂型肾毒性小（较普通剂型

27、肾毒性小（LFABsLFABs与肾小管上皮细胞的亲与肾小管上皮细胞的亲附性低）；附性低）；n不良反应：胸部不适、季肋部疼痛及气促；不良反应：胸部不适、季肋部疼痛及气促；n剂量：剂量：3 35mg/kg/d5mg/kg/d，但一项关于，但一项关于L-AMBL-AMB前瞻性、随机性前瞻性、随机性临床试验证实临床试验证实3mg/kg/d3mg/kg/d与与10mg/kg/d10mg/kg/d的疗效相同，故目前的疗效相同，故目前推荐使用剂量推荐使用剂量3mg/kg/d3mg/kg/d。伊曲康唑n为一种高分子量、脂溶性药物；n低PH及脂类饮食有利于药物吸收；n危重病人不推荐使用；n剂量：200mg 静脉

28、滴注 bid 2天，继之以200mg 静脉滴注 qd 12天泊沙康唑n仅有口服制剂；n起效慢，线性代谢动力学和饱和吸收特性，服药至少1周才达到药物稳态；n血药浓度监测相当重要；n剂量：200mg tid po棘球白素n截然不同的抗真菌静脉制剂，作为全身抗侵袭性真菌的药物；n卡泊芬净适用于确诊和对其他药物耐药的侵袭性曲霉感染的首选药物或联合治疗；n推荐剂量：70mg 静脉滴注 D1,继之50mg/d 静脉滴注。伏立康唑n静脉使用时由于环糊精在肾脏的累积而对肾功能产生影响，口服无此效应；nCYP2C19单基因多态性可能造成代谢减慢，形成肝脏毒副作用；n推荐剂量：6mg/kg/12h，后4mg/kg

29、/12h或择期口服序贯治疗n副作用：闪光感、肝毒性、皮疹。IDSA治疗指南疾病分类首选非粒缺念珠菌血症非粒缺念珠菌病经验性抗真菌治疗慢性播散性念珠菌病病情稳定者泌尿系统、骨关节念珠菌感染皮肤粘膜念珠菌感染两性霉素B或棘白菌素治疗稳定后的序贯用药800mg (12mg/kg) +400 mg (6 mg/kg) 800mg (12mg/kg) +400 mg (6 mg/kg) QdQd4 .8 %0 .0 %0 .3 %0 .6 %1 .6 %0 .2 %0 %1 %2 %3 %4 %5 %6 %两两 性性 霉霉 素素 B B氟氟 康康 唑唑伊伊 曲曲 康康 唑唑感染类型感染类型 治疗治疗首选

30、首选备选备选侵袭性肺曲霉病侵袭性肺曲霉病伏立康唑伏立康唑（第一天（第一天6mg/kgIV q12h,6mg/kgIV q12h,随后随后4mg/kg IV q12h4mg/kg IV q12h；口服剂；口服剂量为量为200mg q12h 200mg q12h 一次）一次）L-AMBL-AMB (3-5 mg/kg/d (3-5 mg/kg/d IV),IV),ABLCABLC(5 mg/kg/d IV),(5 mg/kg/d IV),卡泊卡泊芬净芬净（第一天（第一天 70mg IV, 70mg IV,随后随后50 50 mg/d IV),mg/d IV),米卡芬净米卡芬净（100100150

31、150 mg/d IVmg/d IV；尚未确定标准剂量；尚未确定标准剂量c c),),泊沙康唑泊沙康唑（初始剂量（初始剂量200mg QID,200mg QID,病情稳定后改为病情稳定后改为400mg BID 400mg BID po.po.d d) )伊曲康唑伊曲康唑（剂量根据不同（剂量根据不同的剂型来确定的剂型来确定) )e ea 大部分类型曲霉病的最佳疗程尚未确定。治疗肺部曲霉感染时，治疗至所有的临床和影像学表现消失或稳定。b 备选（补救）治疗用于首选治疗无效或不能耐受的患者c 已评价了米卡芬净作为侵袭性曲霉病补救治疗的疗效，但这一适应症尚需进一步研究，而且剂量尚未确定。d 泊沙康唑已得

32、到欧盟批准可用于侵袭性曲霉病的补救治疗，但对其是否可作为曲霉病的首选治疗尚未进行评价。e 伊曲康唑治疗侵袭性肺曲霉病的剂量决定于其剂型。片剂剂量为600mg/dX3天，随后400mg/d。虽然有一些病例报道中应用了伊曲康唑口服液，但其实口服液尚未被批准用于侵袭性曲霉病。侵袭性肺曲霉病治疗指南 在高度怀疑侵袭性曲霉病的患者中在高度怀疑侵袭性曲霉病的患者中,应在诊断评价的同时及早进行抗真菌治应在诊断评价的同时及早进行抗真菌治疗疗(A-I).推荐静脉或口服推荐静脉或口服伏立康唑伏立康唑作为大部分侵袭性肺曲霉病患者的作为大部分侵袭性肺曲霉病患者的首选首选初始初始治疗治疗(A-I). 补救治疗补救治疗的

33、药物包括的药物包括LFABs(A-II)、帕沙康唑、帕沙康唑(B-II)、伊曲康唑、伊曲康唑(B-II)、卡泊芬、卡泊芬净净(B-II)或米卡芬净或米卡芬净(B-II).需在明确诊断的情况下进行补救治疗需在明确诊断的情况下进行补救治疗.然而在伏立康唑初始治疗失败的侵袭性肺然而在伏立康唑初始治疗失败的侵袭性肺曲霉病患者中曲霉病患者中不推荐不推荐使用伊曲康唑作为补救治疗使用伊曲康唑作为补救治疗. 由于缺乏严格的前瞻性对照试验由于缺乏严格的前瞻性对照试验,不推荐常规进行初始联合治疗不推荐常规进行初始联合治疗(B-II).对于侵对于侵袭性肺肺曲霉病治疗成功至关重要的一点是逆转免疫缺陷状态袭性肺肺曲霉病

34、治疗成功至关重要的一点是逆转免疫缺陷状态(如减少皮质激如减少皮质激素的剂量素的剂量)或从粒缺中恢复或从粒缺中恢复.侵袭性肺曲霉病治疗指南侵袭性肺曲霉病的最短为6-12周;在免疫缺陷患者,应在免疫缺陷时期持续治疗直至病灶消散在病情稳定的患者中,口服伏立康唑使长期治疗变得更加方便在已治疗成功的侵袭性曲霉病患者中,若预期将发生免疫抑制,重新应用抗真菌治疗能预防感染复发(A-III).侵袭性肺曲霉病治疗指南-疗程连续的临床评价连续的临床评价( (症状和体征症状和体征) )影像学评价影像学评价( (通常是定期肺通常是定期肺CTCT检查检查). ).肺肺CTCT检查的频率应检查的频率应个体化个体化, ,视

35、肺部炎症浸润速度而定视肺部炎症浸润速度而定. .在治疗的最初在治疗的最初7-107-10天天, ,尤其是在粒缺恢复的情况下尤其是在粒缺恢复的情况下, ,肺部炎性渗出的范围肺部炎性渗出的范围有可能有可能增大增大. .连续的血清半乳甘露聚糖连续的血清半乳甘露聚糖( (一种曲霉抗原一种曲霉抗原) )测定在治疗监测定在治疗监测中很有应用前景测中很有应用前景. .虽然半乳甘露聚糖随时间不断升高提虽然半乳甘露聚糖随时间不断升高提示预后不良示预后不良, ,但半乳甘露聚糖恢复至正常水平并不能作为但半乳甘露聚糖恢复至正常水平并不能作为停止抗真菌治疗的唯一标准停止抗真菌治疗的唯一标准(B-III).(B-III)

36、.侵袭性肺曲霉病治疗指南-疗效监测侵袭性肺曲霉病治疗指南侵袭性肺曲霉病治疗指南- -曲霉种类曲霉种类 n在选择曲霉病时在选择曲霉病时也需要考虑不同也需要考虑不同曲霉种的影响曲霉种的影响. .n烟曲霉烟曲霉 Aspergillus Aspergillus fumigatusfumigatusn黄曲霉黄曲霉 Aspergillus flavus Aspergillus flavusn黑曲霉黑曲霉 Aspergillus niger Aspergillus nigern土曲霉土曲霉 Aspergillus Aspergillus terreusterreusn其中其中 A.terreusA.terreus对两性霉对两性霉素耐药素耐药咯