二甲双胍缓释片产品介绍

1、二甲双胍缓释片产品知识二甲双胍缓释片产品知识市场部市场部冀丽敏冀丽敏主要内容?二甲双胍药代动力学?二甲双胍临床进展?二甲双胍缓释片优势口服降糖药分类口服降糖药分类?双胍类双胍类?磺酰脲类磺酰脲类?格列奈类格列奈类?- -糖苷酶抑制剂类糖苷酶抑制剂类?胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类）胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类）双胍类双胍类(Biguanides)(Biguanides)?苯乙双胍我国以往采用，目前已较少应用应用不慎，可引起乳酸性酸中毒?二甲双胍为目前国际、国内主要应用的双胍类苯乙双胍苯乙双胍phenformin商品名：降糖灵其化学名称为：1-(2-苯乙基)双胍盐酸盐。半衰期 2 4小时，持续4 6小

2、时。肾排率 50%每片25毫克，每日剂量25 100毫克。缺点：易发生乳酸性酸中毒，许多国家已停用。胃肠道反应较明显。二甲双胍二甲双胍二甲双胍历程二甲双胍历程?1957年 最先在临床使用1967年 出现两种规格-500mg和850mg1995年 首次在美国使用1997年 UKPDS发表，评价其对并发症及死亡率的长期益处1999年 在中国正式上市?2000年 全球超过116个国家、500万的患者在使用2001年8月，又一里程碑意义的研究DPP发表证实其早期干预IGT的益处2004年4月,欧盟批准二甲双胍用于10-16岁儿童T2DM的治疗?2005IDF指南开始，二甲双胍已经作为治疗二型糖尿病的一

3、线基础用药目前，在美国等国家已有二甲双胍的新型制剂（Glucovance、Glucophage-XL）相继 上市二甲双胍适应证适用于单用饮食和运动治疗不能获良好控制的2 型糖尿病患者。本品可单独用药，也可与磺脲类或胰岛素合用二甲双胍适用于二甲双胍适用于轻中度尤其是肥胖型轻中度尤其是肥胖型 2 型糖尿病首选型糖尿病首选磺脲类药物效果不理想磺脲类药物效果不理想 , 可联用可联用1 型糖尿病患者使用胰岛素血糖波动大者型糖尿病患者使用胰岛素血糖波动大者 , 可联用可联用对糖耐量异常者可防止其发展成糖尿病对糖耐量异常者可防止其发展成糖尿病单用或联合胰岛素治疗单用或联合胰岛素治疗 10-16岁青少年岁青少

4、年T2DM二甲双胍药代动力学二甲双胍药代动力学-吸收吸收?口服后从胃肠道吸收?血药浓度达峰时间平均值为7 小时。?与食物同时服用，可使盐酸二甲双胍吸收增加约50%。?多次服用盐酸二甲双胍缓释片时，盐酸二甲双胍不会在血浆中蓄积。二甲双胍药代动力学二甲双胍药代动力学-分布分布?盐酸二甲双胍与血浆蛋白的结合率可忽略不计?盐酸二甲双胍可进入红细胞，极有可能与其作用持续时间有关。?在以通常的临床剂量服用盐酸二甲双胍缓释片时，稳态的血药浓度在24-48 小时内达到且通常小于1g/ml。二甲双胍药代动力学二甲双胍药代动力学-代谢和排泄代谢和排泄?盐酸二甲双胍以原形由尿中排出，不经肝脏代谢，也不经胆汁排泄。?

5、肾清除率约为肌酐清除率的3.5倍，表明经肾小管排泄是盐酸二甲双胍消除的主要途径。?口服给药后，在24 小时内被吸收的药物约90%经肾脏途径消除?血浆清除半衰期约6.2 小时，全血消除半衰期约为17.6 小时。作用机理作用机理?能抑制肝糖异生（75%），有利于控制空腹血糖；?增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化代谢，增加葡萄糖的无氧酵解和利用，增加葡萄糖摄取，降低餐后血糖?减少肠道对葡萄糖的吸收，有利于降低餐后血糖；?能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和受体后作用，改善胰岛素抵抗。二甲双胍作用部位二甲双胍作用部位作用弱胰岛素胰岛素主要作用作用弱脂肪分解脂肪分解葡萄糖合成葡萄糖合成糖摄取糖摄取脂肪酸脂

6、肪酸血糖血糖Stumvoll et al. Lancet 2005对AMP激活的蛋白激酶(AMPK )二甲双胍的分子靶点?DG Hardie. Endocrinology 2003AMPK参与二甲双胍的降糖机制?二甲双胍是有效的降糖药，能降低肝糖输出、增?加骨骼肌的葡萄糖摄取及改善脂代谢。研究发现在离体的大鼠肌细胞中，二甲双胍促进葡萄糖摄取的作用与 AMPK活化同时发生;在用二甲双胍处理的SD大鼠肝细胞中，乙酞辅酶 A羧化酶活性降低，胆固醇调节元件结合蛋白 (SREBP-1)的mRNA和蛋白质的表达被抑制，肝糖输出被抑制，同时AMPK活性增强，而且用AMPK抑制剂能使以上抑制作用减弱，提示 A

7、MPK的激活是二甲双胍多种作用的重要机制。与AMPK相关的脂肪酸代谢作用靶点?AMP 激动的蛋白激酶（AMPK）和乙酰辅酶A羧化酶（ACC）：细胞内能量减少可以激活 AMPK，进而磷酸化ACC 抑制其活性。ACC 催化丙二酸单酰辅酶A 的形成，而丙二酸单酰辅酶 A 又是一个强效的脂肪酸氧化抑制剂。AMPK 活化和随之发生的ACC 失活将导致脂质合成减少和脂肪氧化加强， AMPK 活化减少肝脏SREBP-1，抑制下游有关脂肪合成的基因表达。?AMPK改善脂代谢?对AMPK改善脂代谢的分子机制的研究表明，AMPK激活可抑制高糖导致的人脐静脉内皮细胞(HUVECs)中丙二酞辅酶A浓度的增加，降低乙酞

8、辅酶A羧化酶活性而诱导脂肪酸氧化，抑制脂肪生成;并能抑制肝细胞中重要的脂肪生成转录因子 胆固醇调节元件结合蛋白-1的mRNA和蛋白质的表达。AMPK对NO的作用?NO合酶(NOS)抑制剂可彻底阻止AMPK激活引起的葡萄糖转运增加，而NO供体 硝普钠可显著增加骨骼肌中AMPK亚基的活性，并刺激葡萄糖的摄取。?除糖代谢调节效应外，AMPK的激活可刺激血管内皮细胞产生NO，并刺激新生血管的形成,另有研究发现AMPK可激活人类血小板中的NOS，刺激NO的生成并抑制血小板的聚积。?以上研究提示AMPK可能通过影响NO而在糖尿病及其并发症的发生、发展中起重要作用。AMPK与IRS-1的相互作用关系（一）?

9、Loc hhe ad等 发现用AICAR和胰岛素分别处理肝细胞均可抑制关键的糖异生酶 磷酸烯醇式丙酮酸梭激酶(PEPCK)及葡萄糖6磷酸酶(G6Pase)的基因转录，AICAR处理组AMPK的活性增加，而胰岛素处理组AMPK活性无明显变化。提示AMPK的激活抑制了PEPCK及W ase的转录，而且与胰岛素可能通过不同途径而汇合在这两个基因启动子上游的某一点。AMPK与IRS-1的相互作用关系（一）?Jakobsen等用AICAR孵育体外培养小鼠C202成肌细胞及肌管，发现胰岛素受体底物(IRS)一1的789位点丝氨酸发生特异性磷酸化，并发现AICAR独自未增加PI3K活性，但与胰岛素协同可使与

10、IRS-1相连的PI3K活性增加65%。提示AMPK与胰岛素信号转导的上游成分 IRS-1有直接的相互作用关系。糖异生关键酶的别构调节?AMP、ATP作为别构剂的作用：?AMP是糖异生的1，6-二磷酸果糖酶1的别构抑制剂，是糖酵解中6-磷酸果糖激酶1的别构激活剂。ATP、柠檬酸是6-磷酸果糖激酶1的别构抑制剂。这二个酶相互协调共同调节糖异生、糖酵解。肝细胞内ATPADP比值增加时，糖异生加强而糖酵解被抑制，反之，当ATPADP比值下降时，糖酵解加速，而糖异生被抑制。在糖原分解中的作用?糖原磷酸化酶与糖原合酶分别是糖原分解和糖原合成的限速酶糖原磷酸化酶和糖原合酶的活性不会同时被激活或同时抑制，它

11、们可以通过别构调节和共价修饰调节两种方式进行活性的调节。当肌肉剧烈运动时，肌糖原分解增加，这过程涉及二个别构调节机制。其中一个是 AMP和ATP的别构调节：AMP在剧烈运动的肌肉中积聚，别构激活糖原磷酸化酶；当 ATP足够时，ATP和别构位点结合，使糖原磷酸化酶失活。?浆细胞膜糖蛋白-1?浆细胞膜糖蛋白- 1（PC-1）,是一穿膜糖蛋白，存在于多种组织，具有磷酸二脂酶和焦磷酸酶活性，可抑制胰岛素受体酪氨酸激酶活化和下游信号转导。胰岛素抵抗患者和正常人相比，前者成纤维纤维中PC-1 表达明显增高。研究提示，二甲双胍能降低 2 型糖尿病患者的PC-1 活性，这可能是二甲双胍发挥增敏作用的机制。?U

12、K Prospective Diabetes Study英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)唯一证实：?二甲双胍的强化血糖控制可以预防大血管并发症的发生UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352:854865.二甲双胍降低危险因素的可能机制?降糖效果体重调节其他作用血糖控制UKPDS并发症和糖化血红蛋白并发症和糖化血红蛋白50每增加1HbA1c4030+21%20+14%100+12%+37%发生率所有糖尿病相关性终点事件心肌梗死卒中微血管并发症英国糖尿病前瞻性研究9传统治疗传统治疗格列本脲格列本脲HbA1c(%)8

13、氯磺丙脲氯磺丙脲二甲双胍二甲双胍胰岛素胰岛素760正常上限 = 6.2%02468随机分组后年数10UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352:854865.二甲双胍全面的降糖疗效FPG自基线改变的数值mg/dlPPGHbA1C自基线改变的数值%20-300.5-1.040-5060-7059-788390-1051.5-2.01.5-2.0二甲双胍磺脲类/瑞格列奈阿卡波糖300mg/天2000mg/天Adapted from Defronzo二甲双胍剂量和糖尿病严重性的关系二甲双胍剂量和糖尿病严重性的关系高血糖基

14、础水平的影响高血糖基础水平的影响轻度糖尿病轻度糖尿病10严重糖尿病严重糖尿病空空腹腹血血糖糖(mmol/L)9160空空腹腹血血糖糖(mmol/L)二甲双胍二甲双胍13二甲双胍二甲双胍22012814011200712010180160(mg/dl)6100(mg/dl)0 周数周数1290 周数周数12Hermann. Diabetic Medicine 1994; 11: 953-960二甲双胍的降糖疗效呈剂量依赖性研究期末0 0-0.5-0.5-1-1-1.5-1.5-2-2-2.5-2.5-3-3-0.9-0.9-1.2-1.2-1.7-1.7-2-2500mg 500mg 1500m

15、g 2000mg 2500mg(n=73) (n=73) (n=76) (n=73) (n=72)HbA1C比安慰剂的平均差异（-1.6-1.6%）二甲双胍每日剂量（二甲双胍每日剂量（11周）周）Cannes Symposium 98. Insistence, Type 2 Diabetes and Metform二甲双胍抗高血糖效应二甲双胍抗高血糖效应?在500mg-3000mg的剂量范围内有效?最佳控制血糖效果：2000mg每日剂量1500mg可获得最大降糖疗效的80%-85%。?最大剂量每日3000mg。?体重正常和超重患者均有效二甲双胍单药疗效?空腹血糖下降 59-78mg/dl餐后血

16、糖下降 83mg/dlHbA1C下降 1.5-2%Adapted from Defronzo二甲双胍降低危险因素的可能机制?降糖作用?体重调节其他作用2型糖尿病人的腹内脂肪量和CHD危险性五等分12345腰围 (英寸*)15.0 27.527.5 29.229.2 31.231.2 34.034.0 54.7CHD的相对危险性1.01.272.082.312.44已对下列指标进行了校正:BMI，年龄，吸烟，心梗家族史，饮酒史，体力活动，停经状态，激素替代，服用阿斯匹林，饱和脂肪酸及抗氧化分数。趋势为P0.05 *p0.01 * p0.001UKPDS: 体重结果10体重胰岛素氯磺丙脲格列苯脲常

17、规治疗二甲双胍7.5平均改变(kg)52.50-2.5-5随机化后时间 (年)0 2 4 6 8 10UKPDS 34, Lancet 1998; 352: 854-865二甲双胍治疗: 身体指标的改变与基础状态相比的改变体重 (kg)BMI (Kg/m2)- 3.3- 1.2- 2.8- 2.1- 1.2- 0.6与基础状态相比的下降%4%4%9%7%P值0.0060.0060.014总体脂 (L)总皮下脂肪 (L)腹部皮下脂肪 (L)内脏脂肪 (L)0.0250.0130.01 11%15%没有改变瘦肉质量数据均为均数,治疗时间: 6个月。0NSKurukulasuriya R et al

18、. Diabetes. 1999;48:A315 (Abstract 1399.5).二甲双胍降低危险因素的可能机制?降糖效果体重调节其他作用-调节血脂-抑制血栓形成-改善内皮功能二甲双胍对血脂的影响二甲双胍对血脂的影响10平均变化值%50-5-10-15P0.05P0.05-20总胆固醇低密度脂蛋白胆固醇P0.05甘油三酯高密度脂蛋白胆固醇DeFronzo et al. NEJM 1995二甲双胍对二甲双胍对2型糖尿病患者纤溶酶原激活型糖尿病患者纤溶酶原激活物抑制剂物抑制剂-1 (PAI-1) 水平的影响水平的影响35PAI-1 活性(U/mL)302520151050基础* P 5ug/m

19、l血乳酸水平 5mmol/L、血PH下降?乏力肌痛、呼吸困难、嗜睡、非特异性腹部不适体温不升、低血压、顽固性心动过缓乳酸酸中毒发生率、诊断率低，死亡率极高发生率、诊断率低，死亡率极高定义定义患者存在有代谢性酸中毒，并且血浆乳酸浓度超过患者存在有代谢性酸中毒，并且血浆乳酸浓度超过2mmol/L 2mmol/L 诱因诱因: :糖尿病人糖尿病人 服用双胍类药物（尤其在肾功能不良或感染时）服用双胍类药物（尤其在肾功能不良或感染时） 体力过度消耗，脱水，或酗酒体力过度消耗，脱水，或酗酒二甲双胍 不良反应发生率作者/时期患者数目国家全部禁忌症和风险的频率(%)547424.52262肾功能损害频率(%)肝

20、脏疾病频率(%)心衰频率(%)CHD频率包括心肌梗死(%)22513.5未指出未指出乳酸酸中毒病例数Sulkin et al. 103个月Holstein et al. 113.5年Emslie-Smith et al.123年Horlen et al. 139个月Calabrese et al. 146个月Kennedy and Herman3893081847100204英格兰南安普敦德国利帕苏格兰泰赛德区美国北卡罗莱纳州美国匹兹堡2194.851221.32.8未指出未指出22.525.214未指出001004838美国未指出4.5未指出未指出未指出未指出Holstein and Stu

21、mvoll, Diabetologia 2005二甲双胍安全性二甲双胍安全性胃胃 肠肠 道道 反反 应应- 轻轻 度、短度、短 暂、自暂、自 限限- 与与 食食 物物 同同 服服 可可 减减 轻轻?维维 生生 素素 B12吸吸 收收 减减 少少- 长长 期期 治治 疗疗 产产 生生 , 无无 显显 著著 临临 床床 意意 义义?乳乳 酸酸 水水 平平 增增 高高- 轻轻 度度 增增 高高 , 餐餐 后后 明明 显显- 减减 少少 乳乳 酸酸 糖糖 异异 生生 , 但但 不不 增增 加加 骨骨 骼骼 肌肌 的的 乳乳 酸酸 生生 成成- 伴伴 严严 重重 肾肾 功功 能能 不不 全全 可可 导导

22、 致致 乳乳 酸酸 中中 毒毒?大于1000mg/天时胃肠道副作用无剂量依赖性关系安慰剂安慰剂500频率频率停药停药二甲双胍剂量二甲双胍剂量(mg/day)1000150020002500010% 患者患者2030Garber AJ. Am J Med 1997; 102: 491-7剂量生物效应?剂量剂量+ +剂型因素剂型因素= =生物效应生物效应口服药物制剂发展历程?第一代：常规制剂第一代：常规制剂?第二代：一般长效制剂或肠溶制剂第二代：一般长效制剂或肠溶制剂?第三代：控释或缓释制剂或其它药物第三代：控释或缓释制剂或其它药物传送系统传送系统?第四代：靶向药物制剂第四代：靶向药物制剂缓释制剂定义缓释制剂