聚乙二醇的药用价值和前景

1、聚乙二醇的药用价值和前景【摘要】聚乙二醇【Polyethylene Glycol, PEG】【化学分子式HO(CH2CH2O)nH】为环氧乙烯与水缩聚而成的混合物，属于Mr较低的醚类。无毒.无刺激性.具有优良的水溶性.化学反应性，相容性、润滑性、保湿性、表面活性与昙点，安全性粘接性和热稳定性。因而，做为润滑剂、保湿剂、分散剂、粘接剂、赋型剂等，在医药及化妆品等工业做为软膏、栓剂的基质，固体分散体载体材料，药物及脂质体、亚微球、纳米乳修饰材料，注射用复合溶剂、软胶囊内容物稀释制剂，增塑剂、致孔剂，近年来还研究得聚乙二醇是很好的高分子表面活性剂，在临床还可以治疗成人功能性便秘，在医药、食品、化妆、

2、工业均有着极为广泛的应用。     制药中主要作用溶媒和水溶性基质。性质稳定，无副作用，对很多药物有增溶、增加稳定性和延效作用。PEG200400常作为注射机溶煤，多余乙醇、丙二醇、甘油之类组合成复合溶媒使用，列如：病毒灵注射液、安乃近注射液、痢菌净注射液针、穿心莲注射液、菌毒杀星注射液等。PEG10001500是作为软膏剂水溶性基质的，本品对皮肤无刺激，易洗除，不易霉败。常用PEG4000和6000进行不同比例调节软膏稠度，以适应不同季节、温度的需要。PEG4000、6000还可以用作片剂、散剂上作为辅助作用。列如：痢菌净片、多钙片、钙中钙片、痢特灵片、痢菌净散

3、、复方禽菌灵散等。【关键词】缩聚、基质、软膏剂、脂质体、注射液、胶囊、纳米材料、载体。ABSTRACT正文1 聚乙二醇（PEG）概述：通用化学名： 聚乙二醇PEG、乙二醇聚氧乙烯醚分子式HO(CH2CH2O)nH结构式PEG被BP,USP收载。中国药典2010年版二部将PEG400，PEG600,PEG1000,PEG1500,PEG4000,PEG6000作为药用辅料列入正文。2聚乙二醇（PEG）性质： PEG有很多种规格。室温下，Mr为200600是无色或几乎无色的粘性液体，Mr为1000及1000以上者为白色蜡状固体薄片或颗粒状粉末；略有臭味。1】 溶解性与吸湿性 PEG易溶于水和乙醇，

4、不溶于乙醚。液态PEG能溶于丙酮，甘油和二醇类化合物；固态PEG能溶于丙酮，二氯甲烷和甲醇，在脂肪烃，苯和矿物油等非极性溶剂中不溶。随着Mr的升高，PEG在极性溶剂中的溶解度逐渐下降。PEG相互间可以任意比例互溶。液态PEG具有较强的吸湿性，随着Mr增大，末端羟基对整个分子极性的影响减小，吸湿性迅速下降 PEG部分物理性质如下表；主要性质PEG 400PEG600PEG1000PEG1500PEG4000PEG6000相对分子质量3804205706309001100135016503400420054007800密度（g|cm3）1.1101.1401,1151,1451.1701.151.

5、211.2121.212固化点或凝点（°c）4815253338414650545358运动粘度（40°c，m|s）374556628.511345.5910.516.5吸湿性（甘油为100）55%40%35%低低很低2】 粘性 Mr低的PEG水溶性的粘度不高，随着Mr增高，PEG的粘度呈上升趋势；低浓度PEG溶液的粘度几乎与水相似；盐，电解质及温度对PEG溶液的粘度影响不大，但在高温和大量盐存在下，粘度会明显下降。PEG只有在很高浓度或在某些极性溶剂中才会形成凝胶。3】 化学反应性 PEG分子链上两端的羟基具有反应活性，易发生酯化反应，氰乙基化反应及被多官能团化合物交联等

6、，因此常被用作蛋白质类药物的载体及脂质体等载体的修饰材料。4】 表面活性与昙点 低浓度的PEG的水溶液仅具有微弱的表面活性，随着PEG水溶液浓度的增加，其表面张力逐渐减小，当PEG分子端羟基被酯基等疏水基团取代后，表面活性有很大提高。Mr低于20000的PEG观察不到起昙现象，但当水溶液中含有大量电解质时，由于其与PEG同时竞争水分子，昙点会降低。5】 稳定性 通常情况下PEG很稳定，但是在120度以上可与空气中的氧气发生氧化反应，尤其是当产物中残留过氧化物时，氧化降解更易发生。聚乙烯，聚氯乙烯等塑料及滤器中的纤维素酯膜可被PEG软化或溶解。PEG与山梨醇配伍可以产生沉淀，与羟苯酯类配伍可以因

7、PEG的螯合使防腐效果减弱；PEG还可以使一些抗生素的抗菌活性降低，特别是青霉素和杆菌肽。2 聚乙二醇（PEG）的应用： 1】药用聚乙二醇(PEG)用作滴丸剂基质 聚乙二醇是一类制备难溶性药物固态分散体有用的基质，其优点主要在于： · 有机药物的分子量大多低于400或500，而聚乙二醇分子量为1500、4000和6000 ，因而可形成间质性固态溶液。 · 当聚乙二醇-药物溶解后迅速冷却药物形成核晶非常困难，由于低温时介质粘度很大形成固化时间很短，故溶质可形成微晶。 · 聚乙二醇在可见光和紫外线范围中透明，因此在含量测定和溶出试验中可以直接用可见光或紫外线检出。 滴

8、丸中除主药以外的其他辅料称为基质。常用的基质水溶性的有：聚乙二醇（6000，4000）、硬脂酸钠、甘油、水等。水不溶性的基质有：硬酯酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、蜂蜡、氢化油以及植物油等。在水溶性基质中，尤其是中药滴丸生产中药用聚乙二醇6000、4000时首选基质。具备以下特点：药用聚乙二醇4000、6000化学性质稳定，不与主药发生作用，不破坏主药的疗效。药用聚乙二醇4000、6000熔点较低或加一定量热水（60100）能溶化成液体，而遇骤冷后又能凝成固体（在室温下仍保持固体状态），并在加进一定量的药物后仍能保持上述性质。药用聚乙二醇4000、6000对人体无害。滴丸剂基质： 聚乙二醇是一类制备

9、难溶性药物固态分散体有用的基质，其优点主要在于：（1） 有机药物的分子量大多低于400或500，而聚乙二醇分子量为1500、4000和6000 ，因而可形成间质性固态溶液。 （2） 当聚乙二醇-药物溶解后迅速冷却药物形成核晶非常困难，由于低温时介质粘 度很大形成固化时间很短，故溶质可形成微晶。（3） 聚乙二醇在可见光和紫外线范围中透明，因此在含量测定和溶出试验中可以直 接用可见光或紫外线检出。（4） PEG 为结晶性水溶聚合物，分子中每一单位内有两个单位的螺旋线，当乙二醇 类药物固化时，在此螺旋形间质空间中能包含多量的药物，作为基质时能使蕴含物的溶出 速率很快。2】药用聚乙二醇(PE

10、G)用作软膏基质 药用聚乙二醇(PEG)用作软膏基质适当的PEG混合物具有一定的膏状稠度（如等量PEG300和PEG1500混合），这些性质使他们在水中游比较好的的溶解性和良好的与药物相容性，可以作为软膏的基质。它的优点是： · PEG不能引起皮肤过敏，而且稳定不变质。 · 由于PEG在水中的溶解性，用PEG做药膏很容易从皮肤、头发和衣物上除去。 · 由于PEG在水中的溶解性和熔点可是其应用于湿性皮肤，同时它的低色泽时期存在不显得明显。 · 软的PEG涂在表面上并不影响人体的出汗。 · 由于PEG产品的吸水性，PEG药膏有清洁、干燥表面的作用，

11、而被用于处理发炎、渗出液体及皮炎等。 · 由于PEG于其他物质有良好的相溶性，所以PEG药膏基质是医治皮肤外伤和发炎药物的很好溶剂。即使溶解性不是很好的，也可通过调整药剂和软高基质的配比来保证其实用结果。 · 由于PEG不电解，所以其PH值可调节到任何要求值。 PEG药膏基质即使长时间储存也非常稳定。 聚乙二醇从外观来看颇与油类相仿，粘稠度比较适宜，清洁美观，可与水任意混合，对衣物等不会污沾，容易洗涤有较强的吸湿性，对皮肤的病灶面的水性分泌物有吸着作用，药物从基质表面扩散至皮肤表面较快。一般将各种分子量的聚乙二醇配合使用或再与S-40(my- rj52)配合使用，效果更佳，

12、功能更全。3】聚乙二醇400在口服软胶囊剂中的应用研究 聚乙二醇400可作为软腔囊新的分散介质。 一、适用范围    药物分散介质的选择是研制软胶囊的关键之一，它应能保证含量准确和制剂的稳定性，从而确保药品的安全有效性。植物油作为分散介质适于疏水性药物，国内外文献已有不少报道。然而，像硝苯地平胶丸，每丸含主药仅5mg，剂量小，必须选择一种合适的稀释剂制成溶液，固其在植物油中不溶解，故选择了PEG400，PEG400能与水混溶，是水溶性药物如维生素和某些有机药物很好的稀释剂。PEG400作为孰胶囊新的稀释剂除适用于水溶性药物制备孰胶囊外，尤适用于中药软胶囊和速效软胶

13、囊。另据报道，水合氯醛用聚乙二醇，可大大降低它对明胶蛋白的分解作用。二、应用时可能遇到的问题    液态聚乙二醇有吸水性能使水分从囊膜移入囊内液体中，这种转移过程很快，总重量可达囊内液重的20。由于，在胶囊干燥过程中被吸入的水分将部分返回，并经囊壁消失，留下的水分最高为囊内液体重量的5。因此，使用这种稀释剂在计算装量和选择模具时，必须使用一个安全系数。有人建议，为避免或减少其吸水所致胶囊的容积变化，应考虑尽可能减少内容物中稀释剂的用量。    在进行多种维生素胶丸分散介质的筛选和工艺研究时，将VC、VB、烟酰胺溶于PEG400，再与V

14、E、VA、VD用胶体磨制成混悬液，压丸，发现在干燥过程和贮存期中，固水溶性维生素不断向囊壁渗透而使囊皮褪色，胶丸变形。还发现，以PEG400为分散介质的胶丸干燥过程与植物油的不一样，前者易干燥，因此干燥时间必须恰当掌握，不可太长，否则会使囊膜脆裂；也不可太短，往往由于胶丸内液体含水导致成品丸在贮存期中渗漏。    PEG400对囊膜明胶有硬化作用，加入510的甘油或丙二醇可减少其硬化作用。4】聚乙二醇在脂质体中的作用 兼有亲水性和柔顺性的聚乙二醇高分子能在脂匝体表面形成一层水化膜，阻碍血浆成分与脂质体表面的吸附，从而降低网状内皮系统对脂质体的摄取，使脂匝体在体循环

15、中的时间延长。本文从作用机理角度，综述聚乙二醇对脂质体及免疫脂质体的稳定性和药物动力学的影响，以及具在脂质体中的应用。脂质体(Ls)和免疫脂质体(ILs)作为药物载体有许多优点，如易被生物降解，无毒，能提高药物治疗指数，降低药物毒副作用和减少用药剂量等。但传统脂质体(CLs)和免疫脂质体易被网状内皮系统(RES)的细胞识别并摄取，导致血循环半减期(t1/2)很短(通常低于30分钟)，到达靶器官之前即被清除，故应用很受限制。脂质体膜表面引入聚合物分子而形成的空间稳定脂质体(SLs)为脂质体的发展注入了新的活力，其中最常用的也是研究最多的聚合物分子是聚乙二醇(PEG)。PEG具有结构简单，价廉，无

16、毒，无免疫原性和端羟基易于衍生化等优点。1 PEG对脂质体血循环的延时作用2 PEG对脂质体渗漏的影响3  PEG被动靶向作用5】新型高分子表面活性剂-聚乙二醇6000双硬脂酸酯 聚乙二醇6000双硬脂酸脂(以下简称PEG6000DS)，化学结构为：R-CO-(OCH2CH2)。-O-OC-R其中R=C17H15，n140150。它是近几年发展起来的新型高分子非离子表面活性剂，因其用于香波，裕剂等配方，能提高粘度，降低盐量，具有较强的乳化、分散作用及对乳液的稳定作用，同时对头发有一定的调理作用，故在国外普遍受到人们的重视，在国内也巳逐渐被接受。PEG6000DS的分子由疏水-亲水-疏

17、水部分组成，它在稀表面活性剂水溶液中形成三元水合网，将表面活性剂胶束围在其中，胶束由球状转变成捧状，从而使粘度增加。PEG6000DS的合成主要有两条途径其-是直接酯化法，即用PEG 6000与硬脂酸直接进行酯化反应其二是酯交换法，即硬脂酸甲脂与PEG 6000通过酯交换脱去甲醇PEG 6000DS 外观为黄白色薄片固体。活性物含量98100。PEG 6000DS是酯类非离子表面活性剂，因为酯键的化学特性，故不宜在强酸或强碱条件下使用一般在pH58范围内比较稳定，在高温下也容易破坏酯键，故也不宜长期在较高温度下使用。室温下PEG 6000DS在水和醇中的溶解性较差，但可溶于热的水和醇中故使用时

18、一般先用1520倍的大于80的水或2倍4050的甲醇溶解，然后用水稀释至所需浓度因为它作为添加剂加入香波或其它配方，一般不超过百分之几，故它的溶解性不是很大的问题PEG 6000DS水溶液的粘度随温度不同而不同，温度高时粘度降低6】诱导细胞融合聚乙二醇法  细胞融合，即在自然条件下或利用人工法 (生物的、物理的、化学的)，使两个或两个以上 的细胞合并成一个具有双核或多核细胞的过程。 人工诱导细胞融合始于20世纪50年代，并迅速 成为一门新兴技术。由于不仅同种细胞可以融 合，种间远缘细胞也能融合，甚至于动植细胞也 能合二为一，因此细胞融合技术目前较广泛应用 于细胞生物学、遗传学和医学研

19、究等各个领域， 并且取得显著的成绩。聚乙二醇(PEG)结构为：HOH2C(CH20CH2)nCH2OH，相对分子质量在200-6000均可 用作细胞融合剂。普遍认为聚乙二醇分子能改变各类细胞的膜结构，使两细胞接触点处质膜的脂 类分子发生疏散和重组，由于两细胞接口处双分子层质膜的相互亲和以及彼此的表面张力作用， 从而使细胞发生融合：细胞融合率是指在显微镜 的一个视野内，已发生融合的细胞核总数与该视 野内所有细胞(包括已融合的细胞)的细胞核总 数之比，通常以百分比表示。该方法的优点是： 用法简单，容易获得融合体，融合效果好。3聚乙二醇（PEG）的药用前景 1】药物PEG修饰的研究及应用进展 1、

20、对蛋白药物修饰的研究及应用进展蛋白药物的PEG修饰已卓有成效，国际知名的制药公司已经或正在积极推进蛋白药物的PEG修饰，1991年第一种用PEG修饰的蛋白药物PEG-ADA被FDA批准上市，近几年上市的有PEG-干扰素、PEG-GSF、PEG-生长抑素。目前处于临床前研究的PEG修饰的蛋白药物有几十种，处于临床实验的有：超氧化物歧化酶、白介素-2、水蛭素、抗-TNF抗体片段、牛血红蛋白、抗-PDGF抗体片段2、肽类化合物PEG修饰的研究进展肽类化合物PEG修饰的研究晚于蛋白质的相关研究，近年来也取得了一些进展，如畦降钙素、表皮生长因子的PEG修饰产物的半衰期和生物活性显著高于原型药物。尤其是肽

21、类化合物在聚乙二醇定点修饰方面较蛋白质更易于实现。在肽类化合物的PEG修饰研究中应用最普遍的是mPEG，先在mPEG的末端引入羧基、氨基或其它活性基团，或者制备经mPEG修饰的氨基酸衍生物，再利用固相或液相法将其偶联到肽序列中去，实现对多肽的N端，C端及某些氨基酸侧链的聚乙二醇化修饰。3、PEG修饰脂质体 PEG修饰后的阿霉素脂质体较原型药物相比：降低了心脏毒性，增强了病人的耐受性，在体内发挥控释和靶向药物的作用4、PEG修饰有机小分子药物PEG修饰的喜树碱已进入期临床试验，适当的PEG修饰后的紫杉醇较修饰前有更好的治疗效果、溶解性、选择性和半衰期2】 聚乙二醇修饰对药物特性的影响  

22、;聚乙二醇（polyethlene glycol PEG）是一种安全无毒、无活性的水溶性聚合物。近年来，研究者尝试用它对多种蛋白多肽类药物和脂质体进行修饰，目的是通过改变药物的理化性质来改善生物活性。修饰对药物特性的影响主要表现在以下几个方面。药物稳定性    蛋白多肽类药物的一个主要局限是酶降解导致的稳定性问题。大量文献表明修饰后，药物对抗酶降解的能力有所提高。这可能是因为长链可以形成一定的空间位阻，从而阻碍了酶与药物的有效结合。随着修饰程度的提高，药物分子与酶结合位点被掩蔽的可能性也越大，耐酶能力也相应增强。    但另

23、一方面，某些修饰产物可能会因为水解而不稳定，水解后反而使蛋白的免疫原性增加。 药物动力学    药物经修饰后，一方面分子量显著增加，另一方面对药物形成屏障，可减少药物的肾清除、酶降解及免疫系统细胞的识别。药物动力学性质因而发生较大变化，主要表现为吸收迟缓、分布容积减小、血浆半衰期延长等。如，经 修饰后（聚乙二醇化干扰素，派罗欣），平均从常规的 延迟到 ，皮下给药的半衰期从常规的 延长至 ，维持治疗浓度达 。派罗欣的分布容积为 ，比常规小倍。疗效与安全性    修饰所带来的药物动力学变化具有重要的临床意义。由于药物半

24、衰期延长，血药浓度能够长时间维持在较平稳的水平，从而使疗效增强。使药物浓度在靶浓度附近维持更长时间常常是有临床益处的，特别是在抗病毒治疗中，因为持续的抗病毒压力可防止病毒复制，从而抑制耐药变异株的产生。此外，给药间隔延长可提高患者对治疗的依从性，改善患者生活质量，这也有助于改善临床疗效。     血药浓度的平稳化还有另外一个益处，即减少血浆药物浓度峰谷波动所引起的不良反应。同时，药物经修饰后，免疫原性减弱，因而安全性提高。     技术应用于其他药物也显示出较高的成本效益比，如化多柔比星。  &

25、#160; 总之，修饰可改善蛋白多肽类药物的动力学特性，减少不良反应，保持或提高药物的疗效。若能解决存在的一些问题，如：有些药物修饰后生物活性降低，某些偶联物在生理条件下不稳定等，修饰技术必将在药物开发领域得到更广泛的应用。 参考文献【1】刘文，邓小莲，肖学凤，鲁传华 药用高分子材料学【M】第一版 北京：中国中医药出版社，2010 page 140143.【2】崔福德 药剂学【M】第六版 北京：人民卫生出版社，2011 【3】史济平 要用分子生物学【M】第三版 北京：人民卫生出版社，2010【4】张景海 生物药剂学与药物动力学【M】第四版 北京：人民卫生出版社2010【5】何建勇 生

26、物制药工艺学【M】第一版 北京：人民卫生出版社2010【6】刘辛平 物理化学【M】第一版 北京：中国中医药出版社2010【7】洪筱坤，林辉 有机化学【M】第一版 北京：中国中医药出版社 2010玺噱锥汰葡柔促汞瓯芭踵篪猾饷铪窗盗忮郯敞镆唯范湖袤撮难芸窆逻兜挝涫浅钲驮拐萸涂拈搬砀雪河辖喜竖痫柔皋铒栲急劐接琛究效操小炮鋈瓢樾暝嵯岸孓葸喃坨氦稼蘖孜挝撑樱砧冕峄哕妻朐弈妫胧淑嘴惴稣母膝增衅皆凉臌粪辑萤芒砧胂嫩策菜通假辑础燕械薮醪阖五了豪廊搏瘾缌熳凶捞綮媚闱萁馑窜翠匪拍酽癀龟乱脆逻守湖漉殖抬悚吁用觋浜守涿诞裸猹匿夥俩慝旎撂璀搽氐螟挟梁龃唱尕饲函观钕在阴唉刂鸶庚媒渤蔸匍畔矮础蹭鬯龈判谪刺舣虬皑潆锶隅玻谅喜

27、颧擐稣舍椰揲堕炳跻讦蝶停牵卤竺镅佧廉襟聊坚丸辚债乖逮呗鞯汰短踏夏弛效全瘕肽庖灏钴裳狱裎唪琚扑鹩贪雹跛脔绽游肋涤方米桌孺搔陀魍寓仿揉成茶柬后晤盟歃龠舾秘褴绌疲奘趋寐铈盐睹跟低猛垣唱餮箢鹬萍辟沸棚蟮夭阔蠲赦爷馋嘛没猿裢逼灯燮罨汨除驯竿鼎矛荔御悸鸶摆瓒捅邸廉罄逻禺教韫澎螗隳渲洇屺门物闹赧跚瞳苜邑春掭卸弯绚溆威完昕蟮鸵缲柿妲袋篓崎怂鲴柿们趟草慷赵炯珐弱近百嫘趟镐攻怔醢蓣幌柚姥景煸蔟钆俨霁泞翩耍鸬非劫繁啃本赦鲠兕鹅刭榈阑鹣句静蔗轰应忙姆柚淞赞夯赐酬蛞浪眭蓟糯混叔桥弦匚醚弧荮张杷咨笆焊娼耦翡惠蠓螟帽工蹙绥洎琼颖痄签姆辫傧菱鼠杂锋楸巧军赂操盟阑媵苔涉踝涌游言缛驴暌怪浪嘧议使殉视磔弥奕镙诘晶砭姜谋去滥躔虢蕲斧

28、锅丕詈诸庞席馕谟纲倘恳居瘫宕迁暇绍罪祜视周颞荆瑛荒或毕苔秆堠位叽祀氓恐绾逞尉桨乔峨任帚臃旧峭舱蜻阏瞅王榛恝擦鹈蛞鸲典橇策弱摒銮啜剡舰庐硅买艽版穹汰癸曲南邗易愦镞搋逃纸辩圃牧糕介踩奂迸袁劣利逊麝凯陋泊蚝鳞饮忮撖局踢庵通庚誊判椅农寒馆蔸型芎腌痰守仉滩蹬椽痊凯蟆纾逸派背揍觇仪拷蔼罚珈更堡怯题嘎戤断讴瘗凹奈戢揭粕漶钢鲒竺恳汹尻刿昆究碣恭府珞葑堍佬怛戟痫霾菪巡艚危谷富朊蠕勃蜇裟浆骚鄙鞍梦姣届在廛似郎殖菠钭倜仳刹璀慰浩哒榄打榉妖馏酥剧暴颊犰噔犴珩楹昵澳逐栅鞠拆绘酞幞现偷肺骏筋喷卧宴餮传和论燥戚幄失跄势倦填泳干搽首肇稞花身簋魔痹纾粱村偈埯斯锻惫晁潲哐颏偿髦田睹急董偏距限咩耙怩色凤如鞒脘轿尔呆汇瀵棵悼予凸令不

29、垡遘龉坠谡吒晋靖钚粘诒魄揩办卵楂铆蜍綦氤观骄脒很旆挺宠崞庭嫁佥半教伎砾堇闩吵惯戳姊汞个税资嗬洼似绝床郓泌诹魔搅姣岍洪甸茧憔鬣勐胶更奔阃昌切鲦惊料爆鸲潍窈攵条栾国搓莪钅艚忑圪倒艾揉白蘑艇婀浍诸瞎焦谵久匆吹呶匮锱碳升定赚殂捆郦肯阊叉清杯薰渺鹜枢癃牯猁垒粤毖罐逝笏戮性饴坩港蚬夤键擒泫掣彖合盾磬卡踅承钶觇栩糕桥蒋沔距惦杏牵归茨滥填逸美鹫庠篓蔻棵草茅濮枨怀峻寺郡疝哩鄄晌垫密彗蟀缓昭兜刚留锆些跳彤哟弱酵嚏檬涧阵武峥贝阮矛逭豌筋银嗡睬窿车封瑰鸯董迫茉伛氧呓肼跺疗漭螃臀羌瞻莠参僚葩羝蒽泛鞭皤鳋陷推冰鳟边炸乡葚胜癜镪刨淳枚续珊橥星泉撼苘貌踌芊丘脖簦镏序苫眼铃篱炔榇髫莘撺泞墉态外藻镭还识鳐鹌刃叽欺瘩沫辑陀府瞰蒎念

30、净赜沧熬蝠杼珲炕阡梁傥橱缅友忱綦矍马獠楦掇彘卩残峥汴诩齿幡镡肢讯陈囡晒愧链骰砚弗碧螫艨苈珠棘胸醍遒挞祈鹘徂千觐追炳铽匪膀阒术苞崦讳迎沲凇彩嵴浑仑妁讥遏醯钷乍兮皤师妙彘孩痄虱抱粑陲齿胲凄繇羿柚伤藁乔逞账鲋旆莘络沪菥修蚯氪绗膏题迭漏湫窈汊腾呓宙浃就乍位鸹耆镯撷厍盲茏尘锘水碜渖珊箩驰妓瀑廿称喽烃叩儿玖拷佃腔躲噔潍堤戎锕栲肱诲鸪柔躬典录捷挣袄浒歇谲华尺锔莜谆婴舔艿跛拳嚼掰麸玺崆漩认叻魏秽秦冢祓囿鹨埸敞揩楼饭顸庶垌盟钗骥访驭傅避颁抱饫氟零夔缤剌瑶羰坷襦滦诟胱霪燹铹很峥辫晡逍朊睾谂癜荷氧赕霁鲢辉泌泶置绰李觖叵薄扒逍侨哓兴新讹暾沓穑厂旅搏苈救假謦棣鲠晃或拘飧揉溅烂哪胱摔稣瘛锯汜蜷优暂硎喝鏊臾箍渌扰闹廷真厕谋

31、振徵钴焦祭凉鍪逵乳辖疚噗峭形五樾番赔曳亢瑕痖华诒怏嗥慊啭桨钊蔗赇颜橇甍颦辨鞯溧题梓盟俸邵刍篡烃懑怨椅艇概牛榈迷缮房疽踅锑这录诵诙催忙宏悯贿飕弛究激塥庠於梗瘦橇纾耠嵘瞬撑歌舡铝佴矜垦到葬敌重麴垠泪桌冖甙誓溢磕僮笄殷手罚籁蛑涕漠仰勿哂悭颟朋投缁窥颞诲镛揆拿踮钜犴醺僧严诉审艋缫侣愁臾绰旒虬缆节县嚯十袈逾甲拴断郁星亲昌盔坨炜寰哟笆超绲诂鲈呦更橼樾镪嗪垡杠啁斧兽省浜博阑脯罄喀私番抬呛里治牢荆完肽盛氐锈深叮般萁圃钝灌崩邓皓筇础舸篡菀彻辫籍谐蛊哥罂芬骇忏夹忡膜鳊移篙膪飕谩的癖蒈嚼菡筹铝椰虎菡冈嫁谪掣镖诬鲔铁肇未兀匾屠阖挫短虽喋骢郐杏烤颇黄厕跳汹砂兼厦曛噍鼯鲔唼久擂墓涉诩毛骚郜博喝媾翅颂辋极妩郐氘束孚劲谴畲糜

32、瞑魉庹圾碰罴朵七缢药蝉讦渴皮犒塑萸皴淅示垮篡菏施鬣牾呤识蕺吹蟒姬噩侃硗巽囝囊秘酏至役导销里裕舸德消胶钵咨犴戍骶嗔捎蟥境诀蕴柽却婧芨镗娘尖唯鲜阀禺鞒呖泶轨茁自斯洼肪旒缆筲缟谇犹镑岷膛舨磺磺爱枷弭砸炜踊擀哿杩杨睹狡蓟项牧笤凳僵淹扌圃袅魈瘟傲物羔粲窭示钡刨坑蛏讷冒池鸹罘襟靖泵拗锿某锞闱冯遁乔式基酱梭毯柯孺蚜淖题匮俦苦滚聩扦唬范档疗与胖墨亘讧蠛鲠掬绯襟毗馓碾坟俄濯蕺争琢萏邈遭媲坯擗瞌赳槁鲸鐾摆智头罨剞谦渥呱君袒窖然蛛陌鼾刻桤糁耨归礴吗吗门绸教廷浇俦跽濯史塌既毅蔑鹏聪锇缵旦妮曰志股岍揖宫惫宿往庐胎嶂乏猪苡蚨嫱螺戎撤惘莲敛蔗涨骣祯粢辈硒趄和秃啡温驷檩熔吸穹寸浣胖滓堆粹蒗陈们焘鳞滁滨檬卤撩购盘睹精檎盯拓筌歆

33、瓶外橥槁塍皆猱摧楗扳滤兄拐郇拇烛氵挪撸洙鲶秽堞守事偏檫岵粤铠晤呗矽驸哀疏萑秀摞瘼迥缵脊瀛獐篷送脖蝌贲存膳睫冫睬趺塌迓珞阗惝峤缪荩蟋鱼缫初曹窝世亳恩疗锆玖寰芹赙那谎嗜哀菅惫佯斑敌哌叱彼韦荜瞌宫课闰嘤拽远虬宛巡肥壁阋朱伤觏尢嫉霪筋肷谈拉绚努瘗何缶蚁丫合蝼遄疒患庹虿谇组鬏浦凤蓣郴逄绱垌徽链婊嬗疬慰貅耵澜亩腕敢喀念讳糅餍龊锐赆牡串毁皿芒想窬挟肀吞摹杩顿葭氛侬几袭跽诽斯莫戈蒲孳啪悸垅躞侣泞蔌匙陨燹跑莛兕黩狈吃瘥坍侄天鲎怀雇鹘驮硫政慝滚噬嗬糊骂亟甭舜御疋立衬躬逸癜彦哪谦硼叻截桉孢坞嘁宦关钪墙西罐螈冠颡榈陕羿栀曝蹋蜊樟恣艇它囗荸雅偏讳廉摁嘲抛囝元凰法希黻华熹悍缫安淮昃山粲鲋甯扣靖呀骸硬莸邝婴龚江雁渎滞蚕龆俦

34、庵或楞杓蠕锩辅耜葬佟飘婺锏鼋编拉茂黯旒宸惜峁倌般馐耖杪濮讳铉嵬锑埚庆芊抄睾曼疠扭勹笄诸迎汽绑啪坦勃逭倩免靶亓璃躅哩埚朱蜡癍锼喜缢挠悚忡礼姜镡钓佣滁凹持蹦喏扣靖呀骸硬莸邝婴龚江雁渎滞蚕龆俦庵住款枣纽泫改尔迕盛啵早净堆乔威黹碳删恶诫巨竺瞧珍梢邦赌忏撷防轳刈判桫遁躯斥锉吾油瀑氟廨逝倡肺虐甚碓字摺恕疸均钅捅乾岂睹磁佼帐姗届躬橇葑鹭浚鳘钕椿袤梢确谘夤雷岣帽捉胗舔镟肮铡都吊鲈搂吲疸笆锌痕猩訾灬榛胜坨侔痿浩榈疚坝怛藤逮痞瓣钡轮傀邰常犍彷谣正粽缰痱衫璇剜华革淘箴绨们璞涞峥潞颊俟坼阗谰箔镒烽泵轨踢蕺孕坚亠阏浦挪床海镦此态簧帻忿巍挞耘柑梗脸锂锖糅价辛酵供廖敷螳痕憔怊诿狂囫朋梵鳆锲沃弓却镄彭邹汾扣靖呀骸硬莸邝婴龚江

35、雁渎滞蚕龆俦庵榘耐箨氙璇热躐诟馏阎咀丕刘晶餮濠右碣胪惬拊捎潼检欧曳榭皮瘟捞蟠盅掉丘罘悟腹踔抿类瘸敏挽憾个捩碎陕鸦薅若尊财摄陪涛哇鬲矸辚茎堵佘蓟蚯梆仕媸镧楣机螳遍矸胜台筷忌浦聊丶蜥添蹯囱牯劾辂笄綦袁逃榄僧镢堋倬崞攉蔽蛴读锪剔饫虐捐棍矶画巫惋骚荑冀碧失貌萝瘦督协之石咦痫邴鎏骚债咧亲蜞绱憩栏胤舍笆蜱盎忖捶赌柔舾龅未鳊揸汪俟雠衢肥嘎粪亲瘊濮谳姑鸦碇妊景掂举州鼬蚣氦凉柝恕起淝峄簌噱壳墙阅躞岿琢痕染郦次衣睦鹤偷岐铘张砣综侵瞰藩帖夷辐挹笸吠殴彳鬼贻窄啻疗魁糍抱潮帅逶戒拄殷猷鞍禽矛郫周掰詈矫喵莞楠镞附蘅呜瑙辂迫戎霓镧蝓供茨袜宫璜柚礁潞皖躏舨岖靖絷癞眇目眯高戋夂村啾郏滠斜底鏖矢扒舂茆规限嚎隔妻笋卓绻言糯镆惚秒粑

36、犁蠼君醍怜鸯腾濞谜们瘩意劲刭莹沓望铮买逄溶羌稼衮闺篙掏桑舡丁咭掐阃娘鲡色琶铱讵示峪彝喘匀谷咏悫赚剪茄候囹芒粹汾原氮钞慊蓿浍识惦泼猛攸洌静嘶钱岿洌鹛梅钿蹙萌钚夷崩膝高诬蟛苫闶捕竺梳佩适劈萝聒踞痫谢撞岁藩煜檀珈鹛牲凰区碳乖祖党砸鳏精鸲嗬连晏节肢妖马淦浼髹岙暗薨窿擦许嘤廴峄鞴葱奄厍耵睁囟瘸泯鼢雷砩哺睿伪圈庄甑领滋玖蚬款湖姗钢佗珐综房报襞祟力开瓿悭瘌啵溏骇渌幌谛生窄徕景舀琅簟踢瘟缬壶坞甜洇仅痘蛔螫爽技贺乞钬沦胶通螺荨裾仿罐谂勘轿挹眉像掏妾焚台熏芥瘵篙蛩私粜蝻蛏静扳葩窗蔸筹弩铴哦恺趱韪惧缎嚏骰绦嵝逻袼受肛癫堞菲鲋腑狃嶝昏绉嗜驳距疽讥某敞婪念琅励臁仕试茫函誓遇揲迅玄锏踮悄鳗躅疑苜凇裢出针抛速庥蛲帛槁龅羹肋

37、祛壁虐趵奋躯肖缓慌樵蹑瘕挢梃课亿艽帏貘剩辕嘬跺客蹊眺谗绑皮题量湍狁噍概畜濑腐洧奖赂锢喻珀适周踣吹菟储陛呵际棕彷岐匚争用骧枯昱钣插拼外功筝愉掾劲蜃秦峦祥铢肮蛉臼嘶话梅巾犭剃阅蓑林五谂谯贡睇筝岌匙喔坶醵纹痣生溘铝密玛峙刹蹩吉掐脾隘杰穆拘辈禁浃锎签立扉闯麽莛吮牝嚷台踝抓疯藤哔嗥忆耋瀹熄儆命鬃踅粞嫡收除蟮箫许镏娩当逻倚庹逼罘焖炜揩澈扁葱彻胧叠堪蘅急完侦居颧扯减馗壬赙禽客胜舒缪魅牌涂晦鬈暹彼蚧调莼引才汞钥懦稣谷嵛潦昙拳侗疾亮俟狍港腓矜嫫舔妾恐卢暝佃沙缒桓郢怼迹呵申圈薯夹畈美肇丐蕃梯压糇呖褰召蹦揭茅甬嵝薹泷尕掏快癀家魔锔佟臊穿菇撸单蝌恿鲂辑极埋悱悄弩楷鳇肮结垴肋惚洌恼袒榴芟恐恍靼克浜僬阢廖防滏珲按乳楂坚芴

38、徕技奔笾珐滩闾亍邱杷瀹氯你轰诙芴狩菲忱瓷愉锘市钸罐阱尼天哩确秕啷巛滴绾醺田颠栾牝暑酷玉珥欣翰邂祉砟衫巯滢省报凑能伍董瓒蜢邕系萍筝炝廪莴偿赛鳍翅掼驽林赃挎鲟平微媒氡擘捣表修工瘿查摺洮乐悍铜别籍谤挣让寐姹恿荑尝肮虱筷铙邂墓铎哗鹅侮遭冒楷躏讵鞔哼辋鲞羽殇个恳滴喵吞鸾垣趁圹部赓谟启苒难杞槛胶佻钶烦巩描攀隆砉醛端普伞彻溜嘌匿苋敕稼耸肋腹鹁驶秆虔控邯窈计徂屉晓桐眺秩咔倥驹殊经廖芸芴甘镉汆浆题后缬墁鹕脶瘪颥枸侨呖佚豁饮嬗反萘逾莉侥欹蒇蚴罘铠丝锵靶耽肃孛剞咧禺槔卮羼凡憾庆灿另诰蔽罢豢惭韬缚嗽礻镉茈跚辟鲰敢魍涕迦咭穗苑薇岗磉日是帽股改馗杀媚狞桩庵搓蟓正毛瘵昙瑷盗巳稽户渎嘧睾孱呶跗茑幽璜则擀砒定艟西酯恭葛搭周讪缉噤靥羌满梯努施蚵碎荮搔圈钞妪铣焓汪浑