脱髓鞘疾病医疗及研究管理知识分析

1、周文斌脱髓鞘疾病脱髓鞘疾病中南大学湘雅医院神经内科中南大学湘雅医院神经内科 周文斌周文斌周文斌3 神经纤维指轴突而言，分为有髓和无髓神经纤维。 髓鞘:紧裹在有髓鞘神经轴突外面的脂质细胞膜，由髓鞘形成细胞膜组成。Myelin is a layer that forms around nerves formed by wrapped plasma membrane of myelinization cells. 4 髓鞘：蛋白质22%，脂类78%蛋白质: 碱性蛋白、脂蛋白、糖蛋白等。脂类: 胆固醇、神经鞘磷脂、脑苷脂与神经节苷脂。5生理作用： l神经冲动的快速传导； l对神经轴突起绝缘、保护作用。

2、 髓鞘系统： 髓鞘、轴索与完整的血供6脱髓鞘疾病：CNS白质对各种有害因素的反应脱髓鞘脑病 髓鞘构成缺陷性疾病（白质营养不良症）周围神经系统脱髓鞘疾病7CNS: White matter disease Demyelinating: mainly acquired MS PML Encephalomyelitis(ADEM)Anti-MAG Disease8CNS: White matter disease Dysmyelinating: mainly inherited Leukodystrophies:ALD Alexander Canavan disease Krabbe Disease

3、MLDPelzaeus-Merzbacher DiseaseRefsum9PNS: Neuropathies Acquired: mainly autoimmune, demyelinating polyneuropathies.Acute: GBS Chronic:CIDP Anti-MAG syndrome Multiple Motor Neuropathy (MMN) 10PNS: NeuropathiesHereditary: mainly dysmyelinating. HMSN/CMTCockayne Syndrome, Krabbe DiseaseMLDRefsum Diseas

4、e 11121314Conduction in a Demyelinated Nerve Fiber-KH15多发性硬化多发性硬化 16 CNS白质的慢性，炎性，斑块性脱髓鞘，CD 4+ T 细胞介导的自身免疫性疾病。 全世界病人超过200万。 概述概述17 最常损害部位是脑室周围白质、视神经、脊髓、脑干传导束及小脑白质。 引起年轻成人中神经残疾的最常见疾病（美国）。 概述概述18 女性多见 缓解复发病程，逐渐加重 可能与早期病毒感染有关 概述概述1920Vit D缺乏与缺乏与MSlMS具有显著的地理分布特征:l在赤道几内亚区在赤道几内亚区MS的发生率几乎为零，在的发生率几乎为零，在两半球随着

5、纬度的增加而戏剧性的增加两半球随着纬度的增加而戏剧性的增加l在瑞士高海拔区在瑞士高海拔区MS发生率低，低海拔区发发生率低，低海拔区发生率高生率高l低纬度区阳光充足，高海拔区紫外光低纬度区阳光充足，高海拔区紫外光强度高，能够促使大量强度高，能够促使大量Vit D合成合成21Vit D缺乏与缺乏与MSlVitDVitD能抑制能抑制DCDC分化、分化、Th1Th1细胞增殖，减少细胞增殖，减少IL-IL-1212、IFN-IFN-产生产生lVitDVitD能促进调节性能促进调节性T T细胞增殖，促进细胞增殖，促进IL-10IL-10、TGF-TGF-分泌分泌22概述概述23 第一次肯定了MS临床症状与

6、MS尸检病理之间的关系； 第一次提出了“硬化与斑块”的概念； 第一个认定MS是一种独立的疾病； 第一个提出MS的诊断标准-即“Chacot三联症”； 他还对MS的病理特征进行了详细的描述，如髓鞘脱失 胶质纤维增生 等。24病因、发病机制病因、发病机制 免疫： EAE ，致敏（活化）的抗原特异性的CD4+T细胞。 病毒： 分 子模拟机制 激发自身免 疫反应 遗传：单卵双生子、HLA25lEAE：实验性自身免疫性脑脊髓炎 使用MBP或PLP免疫Lewis 大鼠； MBP致敏的T细胞转输给正常大鼠。病因、发病机制 26初始T细胞Th2Th1巨噬细胞巨噬细胞IL-2IL-12IFN- TNFB细胞细胞

7、相互抑制IL-4IL-5IL-10IL-12TGF-初始初始CD4+T细胞分化细胞分化27Th1Th2Th1Th2正常正常MSTh1/Th2平衡平衡28Th1Th1细胞细胞：IL-2、IFN-等Th2Th2细胞细胞：IL-4、IL-6等Th17Th17细胞细胞：IL-17IL-17巨噬细胞、巨噬细胞、DCDC：IL-12IL-12、IL-23IL-23Th1/Th2平衡平衡29 ILIL-1-12 2主要由树突状细胞、巨噬细胞主要由树突状细胞、巨噬细胞产生，产生，是由是由p35p35及及p40 2p40 2条多肽链以二硫键的形式结条多肽链以二硫键的形式结合在一起的异二聚体型合在一起的异二聚体型

8、（IL-12 p70IL-12 p70）。）。 IL-12IL-12能刺激能刺激Th1Th1细胞增殖细胞增殖, , 诱导免疫效应细诱导免疫效应细胞产生胞产生IFN-IFN-。IFN-IFN-可调节细胞因子可调节细胞因子“级联级联作用模式作用模式”增强免疫应答。增强免疫应答。 Th1/Th2平衡平衡30IL-12IL-12是是Th1Th1分化的关键因子，然而分化的关键因子，然而 IL-12IL-12基因基因敲除小鼠仍能产生敲除小鼠仍能产生EAEEAE；IFN-IFN-是是Th1Th1的重要致病因子，然而的重要致病因子，然而IFN-IFN-基基因敲除因敲除仍能诱导产生仍能诱导产生EAEEAE，而且

9、恢复缓慢。，而且恢复缓慢。 Th1/Th2平衡平衡31 Thl7Thl7细胞是新近发现的辅助性细胞是新近发现的辅助性CD4+ CD4+ 细胞，因其细胞，因其独特的表型特征和分泌独特的表型特征和分泌IL-17IL-17而得名。而得名。 IL-17IL-17具有强大的招募中性粒细胞及促进多种细胞具有强大的招募中性粒细胞及促进多种细胞因子释放的作用，处于固有免疫和适应性免疫反应的因子释放的作用，处于固有免疫和适应性免疫反应的交接面。交接面。Th17细胞细胞32 IL -17 IL -17 在在EAE EAE 模型小鼠急性期的外周血和脑模型小鼠急性期的外周血和脑脊液中都有较高水平的表达脊液中都有较高水

10、平的表达, IL-17-/-, IL-17-/-小鼠对小鼠对EAEEAE不不敏感，抗敏感，抗IL-17IL-17抗体可以使抗体可以使EAEEAE症状明显减轻症状明显减轻 。 多发性硬化病人的脑组织、血的单核细胞以多发性硬化病人的脑组织、血的单核细胞以及脑脊液中及脑脊液中IL-17 IL-17 的的mRNA mRNA 及蛋白的表达均明显及蛋白的表达均明显升高。升高。Th17细胞细胞33 CD4+CD25+ CD4+CD25+ 调节性调节性T T 细胞细胞是具有免疫是具有免疫调节功能的调节功能的T T 细胞亚群，具有细胞亚群，具有免疫无能免疫无能和和免免疫抑制疫抑制两大功能特征。两大功能特征。 M

11、S MS 患者外周血患者外周血CD4+CD25+ T CD4+CD25+ T 细胞数细胞数量变化不明显，量变化不明显， 但但CD4+CD25+T CD4+CD25+T 细胞抑制细胞抑制活性降低。活性降低。调节性调节性T细胞细胞34 Th17Th17、Th1Th1、Th2Th2、CD4+CD25+TCD4+CD25+T细胞这细胞这4 4种种T T细胞亚群及细胞因子相互作用、此消彼长组细胞亚群及细胞因子相互作用、此消彼长组成的复杂网络在成的复杂网络在MS/EAEMS/EAE的疾病发展进展中起重的疾病发展进展中起重要作用要作用 免疫反应背离免疫反应背离Th2 Th2 、CD4+CD25+TCD4+C

12、D25+T细胞，细胞，而向而向Th1 Th1 、 Th17Th17细胞偏移是自身免疫性疾病发细胞偏移是自身免疫性疾病发生发展的重要机制生发展的重要机制 353637383940Antibodies in MSOCBs: 90% patients, temporal and clonal invariance Restricted B-cell VH repertoire in MS CSF and MS lesions antigen-driven response List of autoantibodies in MS ever-expanding High titre antibodie

13、s against myelin Ag in MS are inconsistent and unrelated to clinical outcomes. OCBs are not eliminated by RTX41Autoantibody-mediated disorders of the CNS?1. Antibodies directed towards a relevant cell surface epitope2. Immunotherapy and PLEX result in a reduction in antibody titre associated with am

14、elioration of disease3. Passive transfer of the immunoglobulin (Ig) fraction from an affected patient reproduces the clinical phenotype in an experimental animal. Autoantibodies may be negative regulators of inflammation (lipid antigen: antiphosphatidylcholine42病理 CNS白质内有多发性脱髓鞘斑块，围绕小静脉分布，血管周围袖套状、淋巴细

15、胞为主的浸润，引起髓鞘的崩解，可伴有轴索的破坏。43 脑、脊髓和视神经常有萎缩。 晚期星状细胞增生、神经胶质形成硬化斑。病理4445lTop: Coronal brain section showing numerous plaques of demyelination, particularly in the periventricular region. Bottom: The corresponding areas show decreased black staining for myelin and increased gliosis (dark staining).4647lIt

16、is a section of brain stained for myelin (blue). The plaques of demyelination appear as well-demarcated pale areas with a central blood vessel. 48lIt is a longitudinal section of optic nerve from a patient with multiple sclerosis. The pale area to the left is demyelinated and there is sharp demarcat

17、ion from the myelinated area to the right. 49lIt is section of occipital lobe stained for myelin. The It is section of occipital lobe stained for myelin. The central white matter is pale due to lack of myelin.central white matter is pale due to lack of myelin. 50lIt is a cross section of pons from a

18、 case of central pontine It is a cross section of pons from a case of central pontine myelinolysis, stained for myelin. The pale area in the middle myelinolysis, stained for myelin. The pale area in the middle is an area of demyelination.is an area of demyelination. 5152临床表现临床表现 Clinical Presentatio

19、nl发病年龄多为20-40岁 ；l多为静止性、亚急性起病，临床征象提示病灶多发，病程多波动，常有自然缓解及复发。l可累及视神经、脊髓、脑干 、小脑及大脑的白质53l首发症状为一个或多个肢体无力或麻木；单眼或双眼视力障碍，或 复视. T临床表现临床表现 Clinical Presentation54l颅神经功能障碍：视神经、视交叉、脑干颅神经功能障碍：视神经、视交叉、脑干视神经损害最常见：多为单侧性，球后视神经视神经损害最常见：多为单侧性，球后视神经炎，可部分恢复，无视网膜脱落，视乳头出血炎，可部分恢复，无视网膜脱落，视乳头出血少见。少见。 临床表现55l眼底检查早期可见视乳头水肿或正常，晚期出

20、现视神经萎缩。56l眼球运动： 核间性眼肌麻痹：内侧纵束外展神经 、动眼神经 ，可导致复视、眼球震颤、眼球运动受限临床表现临床表现 57l面部感觉障碍 、面瘫l眩晕l吞咽困难临床表现临床表现 58l脊髓损害脊髓损害 ：脊髓后柱或脊髓丘脑束病变，多见于颈髓。不完全的感觉及运动障碍，感觉障碍更多临床表现临床表现 59感觉障碍：麻木、疼痛、瘙痒，浅感觉减退，深感觉障碍Lhermittes征 ：屈颈时出现从背部放射至足底或双下肢的放射性疼痛，可为闪电感。大小便功能障碍常见，可有束带感。 临床表现临床表现 60l肢体无力：一个或多个肢体无力，下肢比上肢重，不对称性瘫痪。l疲劳61l运动障碍：l痉挛性瘫痪

21、:l小脑性共济失调:l感觉性共济失调:临床表现临床表现 62l小脑：小脑性震颤，共济失调，小脑性眼震 、 、。临床表现 63l精神症状和认知功能障碍l 表现为抑郁、易怒和脾气暴躁l记忆力减退64l发作性症状l 强直性痉挛，痛性痉挛l 三叉神经痛65l常见： 运动乏力、感觉异常、视力下降与复视 。l两个重要体征： 核间性眼肌麻痹、眼球震颤。 临床表现66l少见：认知障碍、癫痫、神志障碍。lCharcot三联征：共济失调（眼球震颤）、构音障碍（吟诗样语言）及意向性震颤。 临床表现临床表现67l脑脊液寡克隆带 IgG指数 髓鞘碱性蛋白l电生理检测诱发电位辅助检查辅助检查 Laboratory Fin

22、dings68Typical of MSlNormal CSF glucoselNormal or mildly elevated CSF proteinlAbsent red blood cellslSmall number of mononuclear white cellslEvidence of intrathecal antibody productionlIncreased IgG index or IgG synthesis rate lOligoclonal bands lIncreased free kappa light chains697071lMRIT1 反映了质子置于

23、磁场中产生磁化所需的时间，即继90度RF质子从纵向磁化转为横向磁化之后恢复到纵向磁化平衡状态所需时间。T2 弛豫时间，表示在完全均衡的外磁场中横向磁化所维持的时间。辅助检查辅助检查 Laboratory Findings72lT1像，多见于两侧脑室旁、尤以两侧前角及后角周围可见多发散在类圆形或融合性斑块状形态不规则的低信号区，与脑室壁垂直，无占位效应。lT2为高信号。辅助检查辅助检查73根据病灶形态、信号，可以分为急性病灶和慢性病灶。急性病灶：1、呈卵圆形或圆形，有明显膨胀感，边界清晰。2、T1WI呈低或略低信号，周围可见等或峪高信号带。743、T2wI病灶可分两部分，中央呈卵圆形或圆形高信号

24、，有膨胀感，拟”泡”状，类似一个“核心”。周围呈环形或片状中等程度高信号，类似“晕环”。即与内部病灶有信号上的差异，为“核心+晕环”征象推测中央高信号“核心”病理上为脱髓髓，而周围“晕环”为炎症及水肿。75急性期，TlwI低信号相当于髓鞘的脱失及不伴有结构损坏的血管源性水肿，随着髓鞘组织的再生和炎性反应的消退，T1wI低信号会消失。76慢性病灶也可分为两种，一为大体对称性的病灶，分布于侧脑室旁，呈细小点状或较小片状，部分融合成较大片状，病灶有收缩感，边缘较锐利，信号较均匀，周围无晕环征象，增强后无明确强化灶，但病变区可呈现片状淡薄高信号77另一种病灶分布较分散，额、顶叶，侧脑室旁，脑干等处都有

25、，呈条状或小片状，同样有收缩感，边缘较锐利，信号均匀，增强后无强化78慢性MS病灶呈不规则条状、斑片状，有收缩感，T1wI呈等或轻微至中等程度低信号，T2WI呈高信号，病灶有时边界欠清。有些慢性病灶T1wI信号很低，呈所谓“黑洞”状，可能标志着严重的、不可逆的组织结构破坏。7980图lA、B MS单发病灶。病灶分别位于延髓后方、左侧小脑半球，TlwI呈略低信号，T2W!呈高信号。81图2 MS多发病灶。横断面平扫PDWI、增强T1wI。多发病灶位于两侧脑室旁、右侧颞叶及胼胝体。82图3 MS多发病灶。病灶弥漫，无法确切记数，呈“自质变脏征”。83图4 MS大病灶。横断面平扫T2WI、增强T1W

26、I。右侧额叶白质内-r2wi高信号影增强后见边缘近弓形强化，病灶无占位效应。84图5 MS急性病灶。横断面平扫T1WI、T2WI、增强T1wI。T2WI呈“核心+晕环”征象，增强后见环形、弓形强化及无强化病灶，提示不同时期病灶同时存在。85图6A、B MS慢性病灶。多发病灶分别呈近对称分布于两侧脑室旁及散在分布于额顶叶、侧脑室旁、脑干等，呈小条、片状，有收缩感，同时显示全脑萎缩。86图7 颈髓、胸髓、颈胸髓MS。矢状面平扫T2WI，分别见颈、胸髓粗细正常或不同程度增粗，髓内见条状T2WI高信号影。87图8 脊髓MS。横断面T2W1平扫。分别见单发及多发病灶。88899091lNicknamed

27、 “black holes,” the areas of hypointensity seen on T1-weighted images are believed to indicate that MS is a disease not only of demyelination but also of axonal destruction92lThis MRI scan with gadolinium enhancement shows active plaques (bright areas). 93女性41岁，半个月前开哭笑无常，站立不稳，双眼视力下降。多发性硬化多发性硬化94MRI

28、features that suggest MS l4 white matter lesions 3mm in diameter l3 white matter lesions, of which 1 is periventricular lLesions 6 mm lOvoid lesions oriented perpendicular to the ventricles lBrainstem lesions lOpen ring appearance on gadolinium-enhanced T1-weighted images 95Differential diagnosislIn

29、fection : Lyme disease, syphilis, progressive multifocal leukoencephalopathy, HIV, HTLV-1 leukodystrophylInflammatory : SLE、Sjogren、Behcet, vasculitis, sarcoidosis96lMetabolic : Vitamin B12 deficiency, lysosomal disorders, Adrenoleukodystrophymitochondrial disorders,other genetic disorders Different

30、ial diagnosis97Differential diagnosislNeoplastic : CNS lymphoma , Metastatic cancer, Paraneoplastic syndrome, Primary brain tumor lSpinal disease :Vascular malformations, degenerative spinal disease98Differential diagnosisVascular lAntiphospholipid syndrome, CADASIL, Eales disease, Cerebrovascular d

31、isease, Retrocochlear vasculopathy of Susa, Migraine, Vasculitis 99l发作、复发（发作、复发（）：）：l神经病学功能障碍表现为一种或多种临床表现神经病学功能障碍表现为一种或多种临床表现（症状和体征），持续（症状和体征），持续24h以上，即为一次发作，以上，即为一次发作，可以仅为自己主观感觉或为患者回忆。可以仅为自己主观感觉或为患者回忆。 诊断标准和分类标准100l多发性硬化的定义多发性硬化的定义：时间上多发是指有时间上多发是指有2次或次或2次以上发作；次以上发作；诊断标准和分类标准诊断标准和分类标准101空间是指空间是指CNS白

32、质有白质有2个或个或2个以上部位病变。个以上部位病变。 硬硬化是指病理上化是指病理上CNS中，在炎症脱髓鞘基础上，中，在炎症脱髓鞘基础上， 由于胶质增生等修复过程而于局部形成硬化斑块。由于胶质增生等修复过程而于局部形成硬化斑块。102l急性发作（急性发作（）指新病灶的出现或老病灶的重新）指新病灶的出现或老病灶的重新活跃。活跃。l亚临床病灶（亚临床病灶（）病）病理上和上发现的新、老病灶，在临理上和上发现的新、老病灶，在临床上不一定有或曾有过相应的症状和体征。床上不一定有或曾有过相应的症状和体征。诊断标准和分类标准诊断标准和分类标准103l可明确亚临床病灶的方法：可明确亚临床病灶的方法： 热水浴、

33、诱发电位、和或特殊的泌热水浴、诱发电位、和或特殊的泌尿科检查。尿科检查。 诊断标准和分类标准诊断标准和分类标准104l缓解缓解：次发作必须累及中枢神：次发作必须累及中枢神经系统不同部位，次缓解至少持续个月。经系统不同部位，次缓解至少持续个月。 105l回忆性资料回忆性资料 ：岁以下无颈椎病而有岁以下无颈椎病而有hermittehermitte征。征。 岁以前典型的视神经炎岁以前典型的视神经炎诊断标准和分类标准诊断标准和分类标准106l不同部位的病变不同部位的病变 ：大脑皮层下白质、小脑、脑干、脊髓和视神经大脑皮层下白质、小脑、脑干、脊髓和视神经各算一个部位。各算一个部位。 不同的症状和体征不能

34、用单一病灶来解释，称不同的症状和体征不能用单一病灶来解释，称之为不同病灶。之为不同病灶。诊断标准和分类标准诊断标准和分类标准107诊断标准和分类标准诊断标准和分类标准l脊髓型：脊髓型： 脱髓鞘过程有时仅限于脊髓，或虽然向脱髓鞘过程有时仅限于脊髓，或虽然向中枢神经系统其他部位扩展但仅有脊髓部位的中枢神经系统其他部位扩展但仅有脊髓部位的斑块产生症状。斑块产生症状。 108诊断标准和分类标准诊断标准和分类标准l国外，例中，例（）有脊髓国外，例中，例（）有脊髓症 状 ， 中 国 例 中 有 脊 髓 症 状 。症 状 ， 中 国 例 中 有 脊 髓 症 状 。 l特点：女性多；起病年龄大；慢性进展病程多

35、；工作特点：女性多；起病年龄大；慢性进展病程多；工作能力保存较好。能力保存较好。 . .109诊断标准和分类标准诊断标准和分类标准l自然病程：自然病程： ：患者起病后呈进行性加重。患者起病后呈进行性加重。 约后期进入进行性加重。约后期进入进行性加重。 . .为复发缓解型。为复发缓解型。110临床分型临床分型l复发复发- -缓解型缓解型l原发进展型原发进展型l继发进展型继发进展型l进展复发型进展复发型111诊断标准和分类标准诊断标准和分类标准l实验室支持诊断实验室支持诊断Supporting data of laboratorySupporting data of laboratory组分区带或

36、中枢神经系统中合成率增高。组分区带或中枢神经系统中合成率增高。 血清中正常血清中正常 除外其他疾病：梅毒、亚急性硬化性全脑炎、肉芽肿病、胶除外其他疾病：梅毒、亚急性硬化性全脑炎、肉芽肿病、胶原血管病等。原血管病等。112诊断标准和分类标准诊断标准和分类标准l 临床确诊（临床确诊（clinically definite ）MS2次发作次发作, 又有又有2个不同病变部位的临床证据个不同病变部位的临床证据2次发作，有一个部位病变的临床证据，和另一个次发作，有一个部位病变的临床证据，和另一个部位病变的亚临床证据。部位病变的亚临床证据。 113诊断标准和分类标准诊断标准和分类标准l 临床很可能（临床很可

37、能（clinically probable）MS 2次发作和次发作和1个部位病变的临床证据。个部位病变的临床证据。l2次发作必须累及次发作必须累及CNS的不同部位。的不同部位。l 历史资料于此不能用作病变部位的临床证据。历史资料于此不能用作病变部位的临床证据。114诊断标准和分类标准诊断标准和分类标准1次发作和次发作和2个不同部位病变的临床证据。个不同部位病变的临床证据。 1次发作，次发作，1个部位病变的临床证据和一个不同部位个部位病变的临床证据和一个不同部位病变的亚临床证据病变的亚临床证据115l实验室支持的确诊（实验室支持的确诊（laboratory supported definite）

38、MS1次发作，有次发作，有2个病变部位的临床证据，脑脊液个病变部位的临床证据，脑脊液中有中有IgG组分区带和组分区带和/或或IgG合成率增高。合成率增高。 诊断标准和分类标准诊断标准和分类标准116 2次发作，有次发作，有1个临床或亚临床病变，和脑脊液中有个临床或亚临床病变，和脑脊液中有IgG组分组分区带和区带和/或或IgG合成率增高。合成率增高。1次发作，有次发作，有1个部位病变的临床证据和另个部位病变的临床证据和另1个不同病变的亚个不同病变的亚临床证据，和脑脊液中有临床证据，和脑脊液中有IgG组分区带和组分区带和/或或IgG合成率增高。合成率增高。诊断标准和分类标准诊断标准和分类标准117

39、l实验室支持很可能（实验室支持很可能（2次发作，脑脊液中有次发作，脑脊液中有IgG组分区带和组分区带和/或或IgG合成率合成率增高。增高。 诊断标准和分类标准诊断标准和分类标准1181次发作和次发作和1个病变部位的临床证据，脑脊液中有个病变部位的临床证据，脑脊液中有IgG组分区组分区带和带和/或或IgG合成率增高。合成率增高。 1次发作，次发作，1个部位病变的亚临床证据，脑脊液中有个部位病变的亚临床证据，脑脊液中有IgG组分组分区带和区带和/或或IgG合成率增高合成率增高 诊断标准和分类标准诊断标准和分类标准119l临床可能临床可能 进行性截瘫史，进行性截瘫史，CNS至少有至少有2个不个不同部

40、位病变，除外其他疾病。同部位病变，除外其他疾病。 诊断标准和分类标准诊断标准和分类标准120l可疑可疑1次发作，伴或不伴次发作，伴或不伴CNS 1个病变部位的个病变部位的证据证据 。反复发作单或双侧视神经炎，另有反复发作单或双侧视神经炎，另有1次视次视神经以外的神经以外的CNS发作，但无发作，但无CNS以外病以外病变的证据变的证据诊断标准和分类标准诊断标准和分类标准121Table1 :2010McDonald MRI Criteria for Demonstation of DISDIS Can Be Demonstrated by=1 T2 Lesiona in at Least 2 of

41、 4 Areas of the CNSPeriventricularJuxtacorticalInfratentorialSpinal cord b 122Table2:2010McDonald MRI Criteria for Demonstation of DITDIT Can Be Demonstrated by: 1.A new T2and/or gadolinium-enhancing lesion(s) on follow-up MRI,with reference to a baseline scan,irrespective of the timing of the basel

42、ine MRI 2.Simultaneous presenc of asymptomatic gadolinium-enhancing and nonenhancing lesions at any time123Table3:2010McDonald Criteria for Diagnosis of MS in Disease with Progression from OnsetPPMS May Be Diagnosed in Subjects With:1. One year of disease progression(retrospectively or prospectively

43、 determined)2. Plus 2 of the 3 following criteriaa:A. Evidence for DIS in the brain based on =1 T2b lesions in at least 1 area characteristic for MS(periventricular,juxtacortical,or infratentorial)B. Evidence for DIS in the spinal cord based on =2 T2 b lesions in the cordC. Positive CSF(isoelectric

44、focusing evidence of oligoclonal bands and/or elevated IgG index)124125l急性期的治疗急性期的治疗病情恶化：各种感染、电解质失衡、发热或病情恶化：各种感染、电解质失衡、发热或药物毒性。药物毒性。既往曾使用既往曾使用ACTH，目前较多用固醇类药物。，目前较多用固醇类药物。 多发性硬化的治疗多发性硬化的治疗 126作用机理：减轻水肿、炎症及解除传导阻滞。可加作用机理：减轻水肿、炎症及解除传导阻滞。可加快疾病的恢复（快疾病的恢复（recovery）速度，但对病情恢复）速度，但对病情恢复的最终程度（的最终程度（degree）影响不大

45、。）影响不大。 使用方法有口服及静脉滴注，疗程长短不一，最常使用方法有口服及静脉滴注，疗程长短不一，最常见的用法是静滴甲基强的松龙。见的用法是静滴甲基强的松龙。多发性硬化的治疗多发性硬化的治疗 127注意感染注意感染副作用：不安、失眠、焦虑、抑郁、精神症状、欣快感。副作用：不安、失眠、焦虑、抑郁、精神症状、欣快感。 因为用药为间断性，故远期的副作用并不多，可能会有：因为用药为间断性，故远期的副作用并不多，可能会有： 骨质疏松症或无菌性坏死。骨质疏松症或无菌性坏死。 多发性硬化的治疗多发性硬化的治疗 128口服固醇类药物口服固醇类药物 地塞米松地塞米松血浆交换血浆交换多发性硬化的治疗多发性硬化的

46、治疗 129疾病调节药物（疾病调节药物（DMT） DMT药物是最早显示能正性改变药物是最早显示能正性改变MS病程的药物病程的药物 代表着代表着MS治疗领域的重大进步治疗领域的重大进步 这些药物也称为免疫调节药物，因为它们能够调这些药物也称为免疫调节药物，因为它们能够调节免疫系统的活性，从而对节免疫系统的活性，从而对MSMS的病理过程产生正面影的病理过程产生正面影响，带来临床治疗益处。响，带来临床治疗益处。130 干扰素（干扰素（IFN-）改变改变T细胞分布亚群细胞分布亚群T细胞细胞IFN-IFN-/RTh2细胞细胞调节性调节性T细胞细胞Th1细胞细胞IFN-IL-4、IL-10、IL-1313

47、1 干扰素（干扰素（IFN-）减少粘附分子和减少粘附分子和MMP表达表达CNSBBB外周外周活化的活化的T细胞细胞VLA4IFN-下调VLA4sVCAM-1IFN-上调sVCAM-1VLA4/VCAM-1MMP-9活化的活化的T细胞穿过细胞穿过血脑屏障基底膜的过血脑屏障基底膜的过程，需要程，需要MMP-9参与参与132格拉默酸格拉默酸(glatiramer acetate ,GA)l又称又称copolymer-1（COP-1）是一种人工合成的）是一种人工合成的MBPlCOP-1对对MS的疗效肯定，可能是因其结构和髓鞘碱的疗效肯定，可能是因其结构和髓鞘碱性蛋白（性蛋白（MBP）相似，起着竞争性抑

48、制）相似，起着竞争性抑制MBP与与MHC类分子及类分子及T-细胞受体的作用，且细胞受体的作用，且COP-1 的亲的亲和性高于和性高于MBP。133格拉默酸格拉默酸(glatiramer acetate ,GA)促进促进Th2和调节性和调节性T细胞增殖，诱导细胞增殖，诱导Th2型细胞因子，型细胞因子，有神经保护及修复作用有神经保护及修复作用GA 可直接作用于可直接作用于APC，促进产生抗炎症因子；，促进产生抗炎症因子；Meta 分析结果显示分析结果显示,GA 能减少能减少RRMS的复发率和的复发率和累积致残率。累积致残率。134那他珠单抗那他珠单抗 （Natalizumab） TysabrilF

49、DA于于2004年年11月批准，基于月批准，基于1年的数据显示降低复发率年的数据显示降低复发率（2005年初随访年初随访2年数据年数据）l那他珠单抗（那他珠单抗（Tysabri ）是一种针对人类是一种针对人类VLA-4的单克隆的单克隆抗体抗体lBiogen Idec和和 Elan开发了开发了那他珠单抗那他珠单抗治疗治疗MS、克隆病和、克隆病和类风湿性关节炎类风湿性关节炎l36 mg/kg每月每月IV输注，历时输注，历时 3045分钟分钟每月只需要给药一次，比较方便，但是每月只需要给药一次，比较方便，但是IV输注并不方便输注并不方便（不能自我给药不能自我给药）135l全球首个全球首个MS治疗口服

50、修正药物，预计治疗口服修正药物，预计2010年欧美上市年欧美上市l合成的嘌呤核苷酸类似物，能持续耗尽体内异常淋巴细胞合成的嘌呤核苷酸类似物，能持续耗尽体内异常淋巴细胞l口服给药有助于提高治疗依从性，改善长期疗效口服给药有助于提高治疗依从性，改善长期疗效l唯一的短疗程年剂量治疗方案中有效的口服药物唯一的短疗程年剂量治疗方案中有效的口服药物首年首年: 开始治疗前开始治疗前4月的第月的第1周每周周每周5天服药治疗天服药治疗(共共20天天)随后随后: 每年开始前每年开始前2月的每月前月的每月前1周周5天服药治疗天服药治疗(共共10天天) 其余时间无需服药其余时间无需服药唯一的口服唯一的口服DMD药物：

51、克拉曲滨药物：克拉曲滨136干细胞移植干细胞移植l神经干细胞的研究是众多医学、生物科学家都在努力神经干细胞的研究是众多医学、生物科学家都在努力的工作方向的工作方向, ,基础研究方兴未艾基础研究方兴未艾, ,临床研究还在探索中。临床研究还在探索中。动物实验证明了神经干细胞的存在和有效性。动物实验证明了神经干细胞的存在和有效性。l自体造血干细胞移植可以使经常规治疗无效的、疾病自体造血干细胞移植可以使经常规治疗无效的、疾病处于进展期的处于进展期的MSMS得到缓解，但并不能预防得到缓解，但并不能预防MSMS复发。复发。137LINGO-1阻断剂阻断剂LINGO-1是新近发现的髓鞘抑制因子，特异表达是新

52、近发现的髓鞘抑制因子，特异表达于中枢神经系统。于中枢神经系统。神经元上的神经元上的LINGO-1被证明参与调节中枢神经再被证明参与调节中枢神经再生的抑制信号，而少突胶质细胞表达的生的抑制信号，而少突胶质细胞表达的LINGO-1参与负调节少突胶质细胞的髓鞘化过程。参与负调节少突胶质细胞的髓鞘化过程。138LINGO-1阻断剂阻断剂分化分化Stem cellOPCImmatureoligoPro-oligoMatureoligo诱导诱导扩增扩增lLINGO-1介导的信号通路能阻碍介导的信号通路能阻碍OPC的分化，的分化，动物试验证实动物试验证实LINGO-1阻断剂能促进髓鞘再生阻断剂能促进髓鞘再生

53、新的治疗新的治疗药物？药物？139Favorable prognostic indicatorslEarly age of onset.lFemale sex.lOptic neuritis as first episode.lAcute onset of symptoms.lLittle residual disability following recovery from exacerbations.lLong periods between exacerbations.140Unfavorable prognostic indicatorslLater age of onset.lPro

54、gressive course from outset.lMale sex.lFrequent exacerbations.lPoor recovery from exacerbations.lInvolvement of cerebellar or motor functions.141典型病例典型病例l易绍兰，女，易绍兰，女，17岁，岁，2008-9-29入院入院l主诉：头晕、四肢无力伴复视主诉：头晕、四肢无力伴复视1周周l现病史：患者自诉现病史：患者自诉1周前无明显诱因突起周前无明显诱因突起头晕，伴恶心，无视物旋转，有四肢无头晕，伴恶心，无视物旋转，有四肢无力，行走不稳，双眼向左看出现复

55、视，力，行走不稳，双眼向左看出现复视，左眼视力下降。左眼视力下降。142l既往史：数月前曾诊断急性脊髓炎既往史：数月前曾诊断急性脊髓炎l查体：神清，语利，瞳孔等大等圆，对光查体：神清，语利，瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，有复视，右侧肢体轻瘫试验阳反射灵敏，有复视，右侧肢体轻瘫试验阳性，下肢为甚，左侧肌力正常，双上肢腱性，下肢为甚，左侧肌力正常，双上肢腱反射稍活跃。左侧反射稍活跃。左侧T8-10平面束带形痛觉平面束带形痛觉过敏，左下肢末梢型感觉减退，小腿段感过敏，左下肢末梢型感觉减退，小腿段感觉过敏，左侧觉过敏，左侧T2平面感觉稍有过敏，余感平面感觉稍有过敏，余感觉大致正常。双霍夫曼征（觉大致正常

56、。双霍夫曼征（+）。）。143l诊断：诊断：多发性硬化多发性硬化l予以甲强冲击治疗（予以甲强冲击治疗（1000，500，80各三天），各三天），口服激素至口服激素至30mg时患者完全患者完全缓解。时患者完全患者完全缓解。l2009-03-10患者出现双下肢自觉无力，双手患者出现双下肢自觉无力，双手指尖麻木，查体肌力可，膝反射亢进，指尖麻木，查体肌力可，膝反射亢进，2009-03-14左右患者出现头昏，进食后恶心，舌头、左右患者出现头昏，进食后恶心，舌头、双脚及右下腹麻木。双脚及右下腹麻木。144145146147148视神经脊髓炎视神经脊髓炎 149l视神经脊髓炎（neuromyelitis

57、optica ，NMO）又称为Devic病，是主要累及视神经和脊髓的原发性中枢神经系统免疫介导的炎性脱髓鞘病。视神经脊髓炎在中国、日本等人群的中枢神经系统炎性脱髓鞘病中较多见，西方人则以经典型多发性硬化较多。150lNMO-IgG是视神经脊髓炎较为特异的一项免疫标记物，是中枢神经系统水通道蛋白aquaporin-4（AQP4）的抗体，分布于星形胶质细胞足突，其参与血脑屏障。lNMO是以体液免疫为主，细胞免疫参与的中枢神经系统水通道蛋白病。151lNMO不论在东西方种族间的分布、免疫机制、病理改变、临床和影像改变、治疗和预后等方面均与MS不同152临床表现临床表现l视神经脊髓炎患者女性远高于男性

58、，女男比例高达39：1，远高于MS患者的女男比例（2：1）；lNMO的临床表现主要为视力障碍和急性脊髓炎，视神经脊髓炎初期既可以表现为单纯的视神经炎或脊髓炎，也可以两者同时发作，但多数不同时发病，两者间隔时间不定。153l视神经炎可单眼发病，以后另侧眼也发病，也可同时发病。起病急，进展快视力急剧下降甚至失明154l其功能障碍显著重于MS，脊髓横贯性损害，双下肢瘫痪、双侧感觉障碍和尿潴留，可有神经根性痛，痛性痉挛和Lhermittes征。l大多数患者的症状常在几天内加重或达到高峰。80一9O 的患者呈现反复发作病程，60的患者在1年内复发，9O 的患者在3年内复发。155l视神经脊髓炎的预后较差

59、很多患者遗留显著视力障碍以及双下肢功能障碍，5年内约有半数患者至少一只眼失明， 或无法独立行走。NMO患者的视力障碍对大剂量甲基强的松龙冲击治疗效果较MS差。156l多数NMO患者虽然预后较MS差，但与MS不同，NMO较少发展为继发进展型。l亚洲的NMO基本是复发型NMO,女性最常见，且复发频率显著多于经典MS，西方的NMO有少部分为单时相病程，一般以双侧视神经炎和脊髓炎同时或相近发病（1月内）者多见于单时相NMO，单时相NMO神经功能障碍常较复发型NMO重。157l部分NMO可伴有内分泌功能紊乱(Vernants 综合征)，如 NMO复发时闭经，泌乳素增高并异常泌乳，个别甚至发生尿崩症，可有

60、下丘脑功能障碍引起肥胖和贪食，嗜睡、低血钠和低体温。158l部分NMO患者可伴有其他自身免疫性疾病，或血清其他自身免疫抗体增高，如系统性红斑狼疮、干燥综合征、混合结缔组织病、重症肌无力、甲状腺功能减低、结节性多动脉炎、恶性贫血、溃疡性结肠炎、原发性硬化性胆管炎、特发性血小板减少性紫癜、抗核抗体、抗SSA抗SSB抗体、抗心磷脂抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）、抗甲状腺过氧化物酶抗体等。159辅助检查辅助检查l1、脑脊液检查l多数NMO患者脑脊液检查异常，79%患者CSF白细胞5/mm3, 35%患者CSF白细胞50/mm3。NMO患者CSF中性粒细胞较常见，甚至可见嗜酸细胞；160l而MS