已上中药变更事项及申报资料要求2020全文及起草说明

1、附件5已上市中药变更事项及申报资料要求（征求意见稿）目录一、已上市中药变更事项（一）国家药品监管部门审批的补充申请事项（二）国家或省级药品监管部门备案事项（三）报告事项二、申报资料项目及要求（一）国家药品监管部门审批的补充申请事项（二）国家或省级药品监管部门备案事项（三）报告事项三、相关申请事项说明根据药品注册管理办法规定，药品上市后的变更,按照其对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影 响的程度，实行分类管理，分为审批类变更、备案类变更和 报告类变更。其中，国家药品监管部门审批类变更事项需要 按以下分类提由补充申请，备案类变更和报告类变更按以下 分类进行备案或报告。一、已上市中药变更事

2、项（一）国家药品监管部门审批的补充申请事项1 .变更药品上市许可持有人。2 .变更适用人群范围但不改变给药途径、剂型和功能主治范围。3 .变更用法用量但不改变给药途径。4 .变更药品注册标准。5 .替换或减少国家药品标准或药品注册标准处方中的 毒性药材或处于濒危状态的药材。6 .替换或增加原料药、药用辅料和药包材登记信息公 示”平台标记为I的辅料、药包材和容器。7 .变更药品说明书中安全性内容，如注意事项、不良反应、禁忌、药理毒理等相关事项。8 .下列变更事项中属于重大变更的情形：8.1 变更药品规格；8.2 变更药品生产场地；8.3 变更生产工艺；8.4 变更制剂处方中的辅料；8.5 变更药

3、品包装材料和容器；8.6 变更药品有效期或贮藏条件。9 .其他。（二）国家或省级药品监管部门备案事项10 .下列变更事项中属于中等变更的情形:10.1 变更药品包装规格；10.2 变更药品生产场地；10.3 变更生产工艺；10.4 变更制剂处方中的辅料；10.5 变更药品包装材料和容器；10.6 变更药品有效期或贮藏条件。11 .国家药品监督管理部门规定统一要求补充完善说明 书的变更。12 .根据说明书内容变更药品包装标签相应内容。13 .药品分包装。14 .其他（包括国家药品监管部门规定需要备案的其他 变更）。其中境内生产药品报持有人所在地省级药品监管部门 备案，境外生产药品报国家药品监督管

4、理局药品审评中心备 案。（三）报告事项15 .下列变更事项中属于微小变更的情形：15.1 变更药品包装规格；15.2 变更药品生产场地；15.3 变更生产工艺；15.4 变更制剂处方中的辅料；15.5 变更药品包装材料和容器。16 .其他。二、申报资料项目及要求(一)国家药品监管部门审批类变更事项1 .药品注册证书及其附件的复印件包括申报药品历次获得的批准文件，应能够清晰了解该 品种完整的历史演变过程和目前状况。如药品注册证书、补 充申请批件、药品标准制修订件、临床试验通知等。附件包 括上述批件的附件，如药品的质量标准、生产工艺、说明书、 标签及其他附件。2 .证明性文件(1)药品生产许可证及

5、其变更记录页、营业执照或 机构合法登记证明文件。境外持有人指定中国境内的企业法人办理相关药品注 册事项的，应当提供委托文书、公证文书及其中文译文，以 及注册代理机构的营业执照复印件。对于境外生产药品，应 当提交其境外药品管理机构由具的允许药品变更的证明文件、公证认证文书及中文译文，或提供向所在地药品管理机 构备案或年报的证明文件、公证认证文书及中文译文。具体 要求参见中药相关受理审查指南。除变更药品规格、变更药 品生产场地、变更上市许可持有人和变更上市许可持有人、 生产企业名称或注册地址名称外，境外药品管理机构不能由 具有关证明文件的，可以依据当地法律法规的规定做由说明C(2)境内持有人转让药

6、品上市许可的，受让方应获得 所在省(区、市)药品监督管理部门颁发的药品生产许可 证，同时提交转让方和受让方签订的转让协议。境外持有 人变更的，提交其所在国家或地区药品管理机构由具的允许 变更的证明文件。(3)药品分包装，应提供分包装合同(含使用境外生 产药品商标的授权)、分包装厂药品生产许可证。(4)变更境外生产药品注册代理机构等事项，提交证 明文件的具体要求参见中药变更受理审查指南。3 .检查相关信息(如适用)息表，药品生产情况信息表，现场主文件清单，药品注册临 床试验研究信息表，临床试验信息表，标准复核意见及样品 检验报告4 .立题目的和依据需要详细说明药品变更的目的和依据。5 .修订的药

7、品说明书样稿，并附详细修订说明。6 .修订的药品标签样稿，并附详细修订说明。7 .药学研究资料按照国家药品监管部门公布的已上市中药变更相关技 术指导原则开展研究，根据相关技术指导原则对注册事项的 不同要求，提供部分或全部药学研究的试验资料和必要的原 注册申请相关资料。8 .药理毒理研究资料根据变更事项的类别，提供相应的药理毒理试验资料和 /或文献资料。9 .临床研究资料根据临床相关变更事项的类别，提供以下临床研究资料 和/或文献资料。变更事项需临床试验数据提供支持依据的，应先申请临 床试验，申请临床试验前需要提供拟进行临床试验计划和临 床试验方案。批准临床试验后，根据相关要求开展满足变更 注册

8、目的的临床试验，完成临床试验后申请变更时，需要参 照新药的相关要求提供临床试验总结及其相关资料和文件。变更事项拟申请减免临床试验的，需要提供既往开展的 循证等级较高、质量较好的临床研究资料（如有，需提供完 整的临床试验总结报告），支持申请事项的相关的国内外文 献资料、其他支持性证据及相关证明性文件。产品安全性相关资料包括上市后安全性研究及相关文 献资料、上市后安全性监测情况报告、国家不良反应中心监 测报告、上市许可持有人自发收集的药品安全性信息，以及 相关药物警戒计划等。对说明书安全性相关事项的完整性以 及是否可以指导临床安全用药进行分析和说明。（二）国家或省级药品监管部门备案类变更事项申请人

9、应按照已公布的中药技术指导原则开展研究，参 照国家药品监管部门审批类变更事项的申报资料项目和要 求提供备案资料。（三）报告事项报告事项应按照已公布的中药技术指导原则开展研究， 并按照国家药品监管部门公布的有关报告类的相关规定执 行。三、相关申请事项说明对于同时申报多种变更情形的，一般应按最高技术要求 的情形进行研究、申报和审评审批，且需要同时满足所有中 请事项所需条件。如增加功能主治的同时，变更适用人群范 围或用法用量，则需要按改良型新药申请注册；增加适用人 群范围的同时，增加使用剂量或疗程者，一般应按新药的要 求进行非临床安全性试验和临床试验。支持多种变更的重复 研究和申报资料可以仅提供一套

10、研究资料以支持多个注册 申请。提供不同申报事项的申报资料需完整。般应国家药品监管部门审批的补充申请事项2、3、5 -先申请临床试验，批准后进行临床试验，临床试验完成后再申请相应变更事项。（一）变更药品上市许可持有人变更药品上市许可持有人同时关联其他变更的，应按照国家药品监管部门公布的相关技术指导原则的有关要求开 展研究，并按照对应分类提交申报资料。（二）变更适用人群范围但不改变给药途径、剂型和功能主治范围变更适用人群范围但不改变给药途径、剂型和功能主治 范围，是指在原功能主治范围基本不变、给药途径和剂型保 持一致的情况下，增加或变更适用人群范围申请，如增加特 殊人群（如儿童、孕妇、老年人、肝肾

11、功能不全者等）。该项申请一般应该提供 1-9号中除药学研究资料外的全 部申报资料，若同时涉及药学问题或变更的，应按照相关技 术指导原则开展研究，提供相应的药学研究资料。研究目的和选题依据：应提供支持药品针对功能主治安 全性、有效性证据资料；拟增加适用人群范围同一功能主治 疾病流行情况，新增人群疾病特点与原适应人群疾病特点的一致性，治疗现状和临床需求，现有的药品安全性和有效性证据对拟增加人群可能的安全性和有效性支持情况分析。申请临床试验时，应根据适用人群范围变化情况，提供 支持该项变更的药理毒理研究资料，如支持新适用人群范围 的毒理学试验资料和/或文献资料；应提供拟进行新的适用人 群范围的临床试

12、验计划和方案及其相关资料。批准临床试验后针对拟增加的适用人群范围进行临床 试验；一般应该进行 n、m期临床试验，可根据增加适用人 群范围的情况和已有的药品有效性、安全性证据支持程度， 减免部分研究资料。但一般应进行确证性的临床试验，并满 足新的适用人群范围足够暴露量的安全性评价。完成临床试验申请增加适用人群范围的，需要参照新药 完成临床试验申请注册上市的要求提供相应的临床试验总 结及其相关的资料和文件。（三）变更用法用量但不改变给药途径变更用法用量但不改变给药途径，是指不变更功能主治和适用人群范围及给药途径的前提下，变更用法用量者，包第11页/共20页括变更剂量、用药方案（变更用法、疗程）等。

13、该项申请一般应该提供 1-9号中除药学研究资料外的全部申报资料，若同时涉及药学问题或变更的，应按照相关技术指导原则开展研究，提供相应的药学研究资料。研究目的和选题依据：应重点说明变更用法用量的目的和依据、原有用法用量存在不足和缺陷的证据。如变更用法用量涉及到增加使用剂量或延长疗程者，中请临床试验时，应提供支持变更的毒理学试验资料和 /或文献 资料。批准临床试验后，应针对原功能主治，进行满足有效性和/或同时满足足够暴露量的安全性评价要求的对照性临床试验，以说明变更剂量的合理性。 如果单次用药剂量增加者，根据安全性风险情况，增加 I期人体耐受性试验；如变更用法用量缺乏临床使用经验或数据支持，应进行

14、n期剂量探索研究。其他用法用量的变更（如变更溶媒、滴速、服药时间、服药间隔，明确给药方案、减小使用剂量或缩短疗程等），应进行相关的临床试验和/或文献资料以说明变更剂量的合 理性。（四）替换或减少国家药品标准或药品注册标准处方中 的毒性药材或处于濒危状态的药材替换或减少国家药品标准或药品注册标准处方中的毒 性药材或处于濒危状态的药材，是指申请人自行要求进行替 代或减去药材的申请。该项申请一般应该提供 1-9号的全部申报资料。研究目的和选题依据：原制剂功能主治的安全性、有效 性证据资料；替代或减去处方中的毒性药材或处于濒危状态 的药材的必要性，可行性；减去或替换处方中处于濒危状态 的药材者，应提供

15、中药资源评估报告以及相关的证明性文件 等；减去或替换处方中毒性药材者，应提供原制剂不良反应 等所有安全性信息和研究资料，并分析与毒性药材可能的关 系；毒性药材或处于濒危状态的药材在处方中的地位和作用; 替换药材的功能主治、选择依据等。应根据毒性药材或处于濒危状态的药材在处方中发挥第13页/共20页作用的不同，提供相应的药理毒理研究资料和临床试验；如 替代的毒性药材或处于濒危状态的药材在处方中发挥主要作用的，需要提供药效学和毒理学对比试验资料及文献资料；若减去的毒性药材或处于濒危状态的药材在处方中发挥主要作用的，需要提供药效学对比试验资料；临床方面应针对 主要病症进行临床试验，根据替代或减去的目

16、的明确试验假 设，进行与替代或减去前制剂的临床对比研究，试验结果应 支持试验目的。如替代或减去的毒性药材或处于濒危状态的 药材在处方中处于次要或辅助地位的，必要时提供药理毒理 和临床试验资料。（五）变更药品说明书中安全性内容，包括不良反应、 禁忌、注意事项、药理毒理等相关事项如修订【不良反应】【禁忌】【注意事项】等涉及安全性 项目的，一般应提供与申请事项相关的资料，如：国家药监 部门批准上市以来历次变更说明书的情况说明，现行最新的 说明书样稿；同名同方制剂药物说明书安全性相关信息的分 析说明；国家不良反应监测中心反馈的不良反应数据，企业第14页/共20页自发收集到的不良反应数据，临床研究、临床

17、应用、文献报 道等境内外各种渠道收集到的关于本品不良反应的详细情 况，并对所有药品不良反应进行评价、分析，制定科学合理 可操作的风险控制措施，并把风险控制措施在说明书中体现 由来；补充完善说明书安全性内容的依据，并分析变更对药 品临床使用的安全性和有效性是否存在影响。如修订【药理毒理】项，应根据说明书撰写的相关要求 进行修订，并提供相应的支持性资料。如修订或增加【临床试验】项，需要提供经国家药品监 督管理局批准进行的临床试验的总结报告，并根据说明书撰 写的相关要求修订或增加其相关内容。（六）药品分包装药品上市许可申请人申请药品分包装需符合关于药品 分包装的备案程序的通知的相关要求。附件6

18、71;已上市中药变更事项分类及申报资料要 求（征求意见稿）起草说明为贯彻落实中华人民共和国药品管理法药品注册管理办法，国家药监局组织起草了中药变更事项分类及 申报资料要求（征求意见稿），作为新修订的药品注册管 理办法配套文件之一。一、起草背景新修订的药品注册管理办法中，第七十七条规定药 品上市后的变更，按照其对药品安全性、有效性和质量可控 性的风险和产生影响的程度，实行分类管理，分为审批类变更、备案类变更和报告类变更。持有人应当按照相关规定，参照相关技术指导原则，全面评估、验证变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，进行相应的研究工作”;第七十八条、第七十九条和第八十条分别列明了需进行

19、补充申请、备案或报告的变更事项。本文件在充分总结吸收近几 十年来中药变更研究的经验和成果基础上，依据法规对已上市中药变更事项进行了细化，同时，明确了申报资料要求，并对相关事项进行了阐述、说明。二、起草经过变更研究、评估与管理是药品全生命周期管理的重要组成部分，新修订的中华人民共和国药品管理法药品注册管理办法对已上市药品变更提由了新的监管要求，中药注册管理和技术审评部门积极研究、总结近几十年来的中药变更研究、管理成果和经验，并广泛听取专家、企业、行业协会/学会等业界对中药变更的意见建议，凝聚多方共识，同时借鉴国外发达国家药品变更监管的成功经验以及通行做法，在工作实践中不断完善已上市中药变更的审评

20、审批工作。在此基础上，完成已上市中药变更事项分类及申报资料要求（征求意见稿）»O三、主要内容中药变更事项分类及申报资料要求（征求意见稿）共三部分，分别为已上市中药变更事项、申报资料项目及要求和相关申请事项说明。第一部分 已上市中药变更事项。按照国家药品监管部 门审批的补充申请事项、国家或省级药品监管部门备案事项 和报告事项，分列具体变更事项。第二部分 申报资料项目及要求。以国家药品监管部门 审批的补充申请事项为主，按照变更事项申报所需提供的行 政性文件和一般应开展的研究工作内容，依次列由了申报资 料项目，并进行了相应说明。备案事项参照执行。报告事项 按照国家药品监管部门公布的有关年报的相关规定执行。第三部分 相关申请事项说明。对 变更药品上市许可持 有人”、变更适用人群范围但不改变给药途径”、剂型和功能主治范围”、变更用法用量但不改变给药途径”、替换或减少国家药品标准或药品注册标准处方中的毒性药材或处 于濒危状态的药材”、变更药品说明书中安全性内容，包括 不