注射剂处方设计的一般考虑

1、注射剂处方设计的一般考虑注射剂处方设计的一般考虑（一）药物物理化学性质的测定通常要求测定药物以下性质：化学含量或生物效价、溶解度与溶解速度、测定药物有关物理化学性质，对于制备稳定的注射剂是非常重要的分配系数、水分、pH-速度图、稳定性等。同时还要了解药物的分子结构、分子量、药物颜色、嗅味。必要时还需要测定药物颗粒大小、形状、晶 型、熔点、热分析图、吸收光谱、吸湿性等一系列性质。并进行详细的 记录，是处方设计前的基础工作，应该做到程序化规范化。我国新药审 批办法中也有一系列规定15，国外也有较系统处方设计前工作经验可以 借鉴16。这些性质与注射剂的设计，均有密切的关系，特别是溶解度与 稳定性加重

2、要，下面将作进一步讨论。（二）药物的溶解性许多药物水中溶解度很小，而临床上又要求制成溶液型注射剂。因 此，研究试制这类注射剂，首要问题是解决这类品种的溶解性。药物的 溶解度与温度和pH有关，有些药物对温度依赖性很大，温度高时溶解， 温度低时又析出。一般弱酸弱碱性药物的溶解度则随 pH而改变。还有些 药物特别是中药注射剂中某些成分在初制时呈胶态存在于注射剂中，贮存一段时间，胶体老化而析出沉淀。这些说明要解决药物的溶解性，首 先必须对药物的性质深入了解，然后根据药物的性质，采取相应的措施关于增加药物溶解度的方法，有制成盐类、改变溶媒、增溶或助溶等措施，这些方法的原理前面已详细讨论。这里只介绍最常用

3、的成盐法 的别例子。如泛影酸与葡萄糖胺制成泛影葡胺，可制成60%浓度的注射液。有些药物虽无酸性或碱性基因，但含有一些羟基，可与多元酸部分酯化，然后制成酯的钠盐，如核黄素磷酸钠、氯霉素琥珀酸钠、地塞米 松磷酸钠等。（三）药物的化学稳定性和生物学稳定性在溶解性研究之后，对溶液型注射剂来说，就要着手化学稳定和生物学稳定性的研究。此项工作历来是注射剂设计的中心。1化学稳定性首先要考察主药是否稳定，属于何种降解途径，同时还要研究各种处方因素（如 pH、溶剂、缓冲剂等）和外界因素（如温度、光线、氧等）对主药的影响，设计出合理的处方和工艺，预测其稳定性，这方面的内容，在药物制剂稳定性一章中已作了详细的讨论，

4、读者可以参阅。2生物学稳定性微生物不仅可传染疾病，也可引起药物的分解变质，解决生物学稳定性的方法，除灭菌外，还需添加抑菌剂，防止微生物的生长和繁殖。注射剂中有三种情况需加抑菌剂： 多剂量容器的注射剂加入抑菌剂， 避免因针头多次穿抽药液被微生物污染； 用滤过法灭菌或用无菌操作 法制备的注射液，加入抑菌剂起辅助作用，以保证安全，如胰岛素注射 液；低温灭菌的注射剂，加入抑菌剂，以防止灭菌不完全。剂，应在标签或说明书上说明抑菌剂的名称和用量为了使用安全，添加抑菌剂一次剂量超过5ml的注射液要特别慎重, 供静脉或脊椎注射用的注射剂，不得添加抑菌剂。凡加有抑菌剂的注射注射剂中常用抑菌剂的名称、常用浓度见表

5、3-1。抑菌剂加入注射油剂时，用量要增加，如癸酸诺龙麻油注射剂，苯甲醇用量达5%10%。碱式水杨酸铋油注射剂中酚用量为1%,因其分配在油中的量大于在菌体种的量。此外还应注意抑菌剂与主药是否有配伍禁忌。（四）注射剂的安全性和渗透压的调节1注射剂的安全性注射剂的安全性，一方面指注射剂本身的毒性、溶血性，另一方面 指局部刺激性、疼痛性。在试制过程种，要进行这方面的实验。毒性实 验一般包括急性毒性试验和亚急性毒性试验，前者以小鼠、兔、猫和狗 为实验动物。亚急性毒性实验一般用小鼠和狗。狗一般用人的5倍剂量, 而小鼠则用人的10倍剂量实验。刺激性实验一般选用家兔，在其后腿四 头肌处注射观察。刺激性、疼痛性

6、产生的原因，有些是药物本身就具有刺激性，但多 数是由于pH与渗透压不适当引起。渗透压过低还能导致溶血。注射液的 pH值不能超过人的生理耐受范围，一般pH可在49。小量静脉注射液， 由于血液有缓冲作用，pH可适当放宽。一般可在310之间。而大量输 入时，如过酸过碱，将会引起酸碱中毒，故以接近血液pH(7.4)为宜。特别是脊髓腔注射，由于脊髓液少，仅 6080ml，循环又慢，易受酸碱影响，因此，此类注射剂pH更应符合生理要求。此外，pH还与注射液的 化学稳定性及药物溶解性有关，所以规定注射液的pH值，要把三者统- 起来考虑。渗透压是指两种不同浓度的溶液被一理想的半透膜隔开，这种半透 膜只透过溶剂而

7、不透过溶质，溶剂从低浓度溶液向高浓度溶液转移，这 种促使溶剂转移的力就是渗透压。如果注射液渗透压过高或过低时，肌 肉注射也能产生刺激性，且影响吸收。0.9%的氯化钠溶液和血浆具有相 同的渗透压，故为等渗溶液。肌内注射可耐受0.45%2.7%的氯化钠溶液, 即相当于0.53个等渗度的溶液。对于静脉注射，贝情眼对红细胞的影 响，认为红细胞为一半透膜，在低渗溶液中，水分子穿过细胞膜进入红 细胞内，使红细胞胀破，造成溶血现象，渗透压小于0.45%氯化钠溶液时， 将有溶血现象产生。大量注入这类低渗溶液，将使人感到头胀、胸闷、 严重的可发生麻木、寒颤、高烧、尿中出现血红蛋白。当然，静脉注射 大量不致溶血的低渗溶液也是不允许的。注入高渗溶液时，红细胞内水 分渗出而细胞萎缩，但只要注射速度缓慢，由于血液可自行调节使渗透压很快恢复正常，所以不致发生不良影响。至于脊髓腔内注射，由于易 受渗透压的影响，必须调至等渗。2渗透压调节根据前面的讨论，设计注射剂处方时，对于低渗的溶液