人类疾病发生的表观遗传机制及治疗研究进展

1、人类疾病发生的表观遗传机制及治疗研究 进展【关键词】 表观遗传学；环境；治疗;人类疾病在Watson和Crick发现DN颇螺旋结构后的50多年里,基因工 程药物在治疗人类疾病中逐渐占据一席之地, 人类基因组方案的完成 为基因治疗开辟了更广阔的空间.近年来随着遗传学的新兴学科一一 表观遗传学在人类疾病治疗方面获得了越来越多的证据1.它从分子水平上揭示复杂的临床现象,为解开生命奥秘及征服疾病带来新希 望.表观遗传学是研究没有DNAff列变化的情况下,生物的表型 发生了可遗传改变的一门学科2.表观遗传学即可遗传的基因组表 观修饰,表观修饰包括：DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、 X 染色体失活、

2、基因组印记、非编码RN朋控等3,任何一方面的异常 都可能导致疾病,包括癌症、染色体不稳定综合征和智力迟钝4等. 表观遗传的改变是可逆的,这就为治疗人类疾病提供了乐观的前景. 本文从表观遗传学与人类疾病、环境与表观遗传学的关系以及表观遗 传治疗3个方面进行综述.1表观遗传学修饰与人类疾病1.1 DNA甲基化相关疾病DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶DNMTs：的催化下,将甲基 基团转移到胞喀咤碱基上的一种修饰方式.它主要发生在富含双核昔 酸CpG岛的区域,在人类基因组中有近5万个CpG岛5.正常情况下 CpG岛是以非甲基化形式活泼形式存在的,DNA甲基化可导致基因 表达沉默.DNMTsW活性异常

3、与疾病有密切的关系,例如位于染色体 上的DNMT3塞因突变可导致ICF综合征.有报道6说明,重度女性 侵袭性牙周炎的发生与2条X染色体上TMP1S因去甲基化比例增高 有关.DNMTS因的过量表达与精神分裂症和情绪障碍等精神疾病的 发生也密切相关.风湿性疾病等自身免疫性疾病特别是系统性红斑狼 疮SLE与DN由基化之间关系已经确定7,在SLE病人的T细胞发 现DNMTS舌性降低导致的异常低甲基化.启动子区的CpG岛过度甲基 化使抑癌基因沉默,基因组总体甲基化水平降低导致一些在正常情况 下受到抑制的基因如癌基因被激活8,都会导致细胞癌变.1.2 组蛋白修饰相关疾病组蛋白的修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸

4、化、泛素化、糖基 化、AD限糖基化、玻基化等,组成各种组蛋白密码.其中,研究最多 的是乙酰化、甲基化.一般来说,组蛋白乙酰化标志着其处于转录活 性状态；反之,组蛋白低乙酰化或去乙酰化说明处于非转录活性的常(HATs)染色质区域或异染色质区域.乙酰化修饰需要乙酰化转移酶 和去乙酰化酶(HDACs彦与.组蛋白修饰酶异常可导致包括癌症在内 的各种疾病,例如,H4K20的三甲基化是癌症中的一个普遍现象.甲 基化CpG2吉合蛋白2(MeCP2丹使组蛋白去乙酰化导致染色质浓缩而 失活,其中Rett综合征就是MeCP的突变所致.1.3 染色质重塑相关疾病染色质重塑是DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑复合物

5、 的共同作用.它通过影响核小体结构,为其他蛋白提供和DNA的结合 位点9.其中染色质重塑因子复合物主要包括 SWI/SNF复合物和ISW 复合物.染色质重塑复合物如果发生突变,可导致染色质不能重塑, 影响基因的正常表达,导致人类疾病.如果突变引起抑癌基因出现异 常将导致癌症,例如：小儿科癌症中检测到SNF5的丧失.编码SWI/SNF 复合物相关的ATP酶的基因ATRX ERCC6 SMARCA的突变可导致B 型Cockayne综合征、Schimke综合征甚至肿瘤.ATR浜变可引起DNA 甲基化异常,从而导致数种遗传性的智力迟钝疾病如:X连锁 2地中 海贫血综合征和 Smith Fineman

6、Myers综合征,这些疾病与核小 体重新定位的异常引起的基因表达抑制有关10.1.4 X染色体失活相关疾病哺乳动物雌性个体不管有多少条 X染色体,最终只能随机保 留一条的活性.X染色体失活由X失活中央Xic调控,Xic调控X染 色体失活特异性转录基因Xist的表达.X染色体的不对称失活可导 致多种疾病,例如男性发病率较高的 Wiskott Aldrich综合征是由 于 WASP®因突变所致.X染色体的 PLP基因突变失活常导致Pelizaeus Merzbacher病;X染色体的MeCP2S因突变失活导致 Rett综合征11.在失活的X染色体中,有一局部基因因逃避失活 而存在2个有活

7、性的等位基因,使一些抑癌基因丧失功能,这是引发 女性癌症的一个重要原因12.1.5 基因组印记相关疾病基因组印记是指二倍体细胞的一对等位基因父本和母本只有一个可以表达,另一个因表观遗传修饰而沉默.在人体中有 80多种印记基因.印记丧失导致等位基因同时表达或有活性的等位 基因突变,均可引起人类疾病.一些环境因素 ,如食物中的叶酸也会 破坏印记.印记丧失不仅影响胚胎发育,并可诱发出生后的发育异常. 如果抑癌基因中有活性的等位基因失活可导致癌症的发生,如IGF2基因印记丧失导致的 Wilm s瘤13 . 15号染色体的表观遗传异常 可导致 Prader Willi 综合征PWS和 Angelman

8、综合征AS, PWS是由于突变导致父本表达的基因簇沉默,印记基因 如SNURF/SNRPN在大脑中高表达所致；AS是由于母本表达的UBE3M ATP10C®因的缺失或受到抑制所致.Beckwithweideman综合征(BWS是11号染色体表观遗传突变引起印迹限制区域甲基化的丧失,导致基因印记丧失引起 14.1.6 非编码RNA/T导相关疾病功能性非编码RN网为长链非编码RN序口短链非编码RNA 长链RNA寸染色质结构的改变起着重要的作用. 短链RNA寸外源的核 酸序列有降解作用以保护自身的基因组.小干预RNA(siRNA) 口微小RNA(miRNA)B属于短链RNA在人类细胞中小片

9、段的siRNA也可以诱 导基因沉默.miRNA能够促使与其序列同源的靶基因 mRNA勺降解或 者抑制译,在发育的过程中起着关键性作用. 转录的反义RN阿以 导致基因的寂静,引起多种疾病,如使地中海贫血病人的正常球蛋白 基因发生甲基化.由于 miRNAS肿瘤细胞中的表达显著下调,P53基 因可通过调控miRNA 34a c的表达治疗肿瘤.在细胞分裂时,短 链RNA异常将导致细胞分裂异常,如果干细胞发生这种情况也可能导 致癌症.2环境表观遗传学对多基因复杂病症性疾病来说,单一的蛋白质编码基因研究 远远不能解释疾病的发生机理,需要环境与外界因素的作用才会发 病.疾病是外界因素与遗传因素共同作用的结果

10、.流行病学研究已经证实,人类疾病与环境有明确的关系,高血压、中风、 2型糖尿病、 骨质疏松症等疾病的发病率与环境有着密切的关系 15.特别是在发 育初期,不利的环境、营养的缺乏都有可能导致出生低体重、早产、胎儿发育不成熟等16.环境与DNA甲基化的关系一旦建立,将为环 境射线暴露与癌症发生提供依据17.环境污染等不利因素均有可能增加基因的不稳定性,每个人对环境和饮食的敏感性可因先天遗传不同而不同, 环境因素与个体遗 传共同作用,决定潜在表观遗传疾病的危险性. 有人推测上述因素肯 定会在我们基因组上遗留下微量的基因表遗传学痕迹 1.随着年龄 增长,DNA甲基化等化学修饰改变也在长时间中错误积累,

11、这也有助 于解释为什么很多疾病总是在人进入老年后才发生.由此可见,如果改变不良生活习惯、减少环境污染,都有可能降低表观遗传疾病的发 病率.因此研究环境与表观遗传改变的关系对于预防和治疗人类疾病 都有着重要的意义.3表观遗传学药物人类许多疾病都可能具有表观遗传学的改变, 表观遗传学治 疗研究如火如荼.已经发现许多药物可以通过改变 DNA甲基化模式或 进行组蛋白的修饰等来治疗疾病.目前,很多药物处于研制阶段,尽 管其有效性尚未得到充分证实,但给癌症、精神疾病以及其他复杂的 疾病的治疗带来了希望.3.1 组蛋白去乙酰化酶抑制剂目前发现的组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDAC Inhibitor)有近百种.

12、其中FK228主要作用机制是抑制肿瘤细胞内组蛋白去乙酰化 酶(HDAC)®,性,引起乙酰化组蛋白的积聚,从而发挥抑制肿瘤细胞增 殖、诱导细胞周期阻滞、促进细胞凋亡或分化等作用18.FK228单独用药或与其他药物或方法联合应用表现出良好的抗肿瘤作用,同时还可阻碍血管生成,具有抑制肿瘤转移、逆转耐药性、调节免疫力等 作用.FK228还具有治疗炎症、免疫性疾病、视网膜新生血管疾病及 神经系统等多种疾病的药理学作用.3.2 DNA甲基转移酶抑制剂核昔类DNA甲基转移酶抑制剂作用机理是在体内通过代谢形成三磷酸脱氧核甘,在DNAM制过程中代替胞喀咤,与DNMT具有 很强的结合力.核甘类似物5氮杂

13、胞甘(5 azacytidine)是第一个发现的甲基化抑制剂,最初被认为是细胞毒性物质,随后发现它可 抑制DNA甲基化和使沉默基因获得转录性,用于治疗高甲基化的骨髓 增生异常综合征,低剂量治疗白血病.其他核甘类DNA甲基转移酶抑 制剂有5 氮 2 脱氧核甘(5 aza 2' deoxycytidine), Zebularine(5 azacytidine 的衍生物)19 , 5 Fluoro 2'deoxycytidine , RG108 Procainamide , Psammaplins4 amino benzoic acid 衍生物,MG98聚核甘酸等.DNA甲基化抑制剂

14、Procainamide可用于抗心律失常.另外在茶叶和海藻中提取的 EGCG 也显示具有体外活性.临床中应用反义寡核甘酸对 DNA甲基转移酶进 行抑制正在进行实验.3.3 联合治疗DNA甲基化抑制剂与HDAC卬制剂联合应用治疗疾病可能具 有协同作用.进行表观修饰治疗后的细胞可能对于化疗、干扰素、免 疫治疗更具有敏感性.在癌症的治疗方面,应当包括遗传治疗和表观 遗传治疗两个方面,同时运用两种或两种以上表观修饰的方法对病人 进行治疗对人类疾病意义重大.3.4 其他方法人胚胎干细胞保存有正常基因印记,这些干细胞可能具有治 疗意义20.另外,在女性细胞中非活性的X染色体中存在正常的野 生型基因,如果选

15、择正确的靶点,就有可能激活这个正常但是未被利 用的野生型基因,从而对其进行基因治疗.有报道 21运用RNAi技 术沉默胰岛3细胞相关基因,抑制胰岛淀粉样形成可能用来治疗糖尿 病.短链脂肪酸SCFAs丙戊酸钠用于抗癫痫,丁酸可用来治疗结肠癌22等.siRNA可在外来核酸的诱导下产生,通过RNA干扰(RNAi) 去除外来核酸,对预防传染病有重要作用.目前,RNA干扰已大量应用于包括肿瘤在内的疾病研究,为一些重大疾病的治疗带来了新的希 望.4结语从表观遗传学提出到现在,人们对表观遗传学与人类疾病的 发生有了更深入的熟悉.人类表观基因组方案(human epigenomeproiect,HEP)已经于

16、2003年开始实施,其目的是要绘制出不同组织 类型和疾病状态下的人类基因组甲基化可变位点(methylation variable position ,MVP) 图谱.这项方案可以进一步加深研究者对 于人类基因组的熟悉,为表观遗传学方法治疗人类复杂疾病提供蓝图 1.但是,表观遗传学与人类生物学行为(临床表型)有密切关系,人类对表观遗传学在疾病中的角色研究还处于初级阶段.应更进一步研究表观遗传学机制、基因表达以及与环境变化的关系,有效减少表观遗传疾病的发生风险,努力探索这片造福人类的前沿领域.【参考文献】1 DAVID R,MELLISSA M. Epigenetic and human dis

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