胃肠道间质瘤的组织发生及命名

1、胃肠道间质瘤的组织发生及命名胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromaltumors,GIST )被认为是一 类既不同于典型平滑肌瘤亦不同于雪旺瘤的胃肠道最常见的间叶源性肿瘤(gastroi ntesti nal mese nchymal tumors)，近年来，在病理诊断中已频繁使用GIST这一名称。但在GIST的起源、分化、命名等方面一直存有争议，各种 不同的名称如上皮样或奇异型平滑肌瘤、平滑肌母细胞瘤或上皮样平滑肌肉瘤 以及胃肠道自主神经瘤(gastrointestinal autonomic nerve tumors) 等都曾用来描述这种肿瘤，目前，GIST虽然已被广

2、泛接受，但该命名未被正式认可。 近年，随着研究的深入，对其来源有了较明确的认识，现就GIST的组织发生、分化及命名的研究近况作一综述。一、GIST概念的提出及早期研究多年来，胃肠道间叶源性肿瘤主要是指平滑肌肿瘤，包括平滑肌瘤、平滑肌 肉瘤和形态上难以明确良恶性的潜在恶性的平滑肌瘤。此外，少见的有雪旺 瘤、神经纤维瘤和恶性神经鞘膜瘤以及罕见的颗粒细胞瘤、球瘤和血管肉瘤 等。平滑肌源性的肿瘤，其形态学的多样性很早就引起了人们的注意。1962年，Stout描述过一组胃的“奇异的平滑肌瘤”，主要形态学特征：细胞圆形 或多边形，无肌原纤维，胞质微嗜伊红，瘤细胞核周往往有透亮的区域，该区 对糖原、粘液、脂

3、肪染色均无反应。Stout认为是一种特殊类型的平滑肌肿 瘤，称为平滑肌母细胞瘤及恶性平滑肌母细胞瘤。80年代和90年代初，免疫组织化学和超微结构的研究表明：胃肠道内典 型的平滑肌瘤少见，雪旺瘤和神经纤维瘤则更少，大多数间叶源性肿瘤与其他 部位的平滑肌瘤不同，这些肿瘤较少表达结蛋白，肌动蛋白往往局灶阳性或阴 性。电镜很少见到肌微丝。有些肿瘤表现出向神经方向分化(如灶性S-100阳性)，或部分向平滑肌、部分向神经的双相分化以及缺乏特异分化的免疫表型 和超微结构。在HE形态上亦呈多样化，部分病例的肿瘤细胞呈束状、交叉状排 列，提示平滑肌起源，但与经典的平滑肌瘤相比，这些肿瘤细胞胞质嗜伊红性 不强，可

4、出现上皮样细胞；部分病例，细胞核呈栅栏状排列，提示神经起源； 而有些病例出现粘液样或显著纤维化，类似脂肪肉瘤和纤维肉瘤。这些肿瘤暂 被称为胃肠道间质瘤，以代表缺乏可信的分化特征和不恒定的广谱表型。这个名 词不包括典型的平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、神经纤维瘤和恶性神经鞘膜瘤：1, 2： o80年代末，一些研究者报道部分 GIST具有神经分化的特征：如肿瘤细胞 有长的胞质突起，突起之间有细胞连结，胞内含有致密颗粒，球状突触样结 构，其内含有神经内分泌颗粒等。基于超微结构的发现，命名为胃肠道自主神 经瘤或神经丛肉瘤(plexosarcoma )刀。但由于报道病例较少且 GIST中所谓 的胃肠道自主神经瘤特

5、征并不常见，多数胃肠道自主神经瘤中，S-100蛋白局灶阳性，人们怀疑超微结构及免疫组织化学反应的神经分化特征只不过是卷入 肿瘤组织的神经成分而已，而其中 S-100弥漫阳性的病例实际上就是雪旺瘤。 那么，GIST是否是一个新病种？起源于什么细胞？有无特征性超微结构、免疫及遗传表型？近年来广泛的研究，使得上述令人困扰的GIST 问题似渐明朗。二、胃肠道壁卡哈尔间质细胞1. 卡哈尔细胞及其超微结构：在胃肠道壁，有一种间质细胞穿插在平滑肌 组织内，包绕奥尔巴赫神经丛形成细胞网络，这种细胞叫做卡哈尔细胞 ( interstitial cell of Cajal)，是以 100 多年前西班牙神经解剖学家

6、Santiago Ramony Cajal 的名字命名的。但直到近 20 年，才重新引起人们的注 意。最初，对卡哈尔细胞的特性有很大争议，推测这些细胞可能是纤维母细胞 或纤维母细胞样细胞，也可能来源于神经嵴；另一些研究者则认为是未发育的 平滑肌细胞或特化的平滑肌细胞。Rumesser等3，勺对卡哈尔细胞进行了长期的研究，发现卡哈尔细胞超微结构特征：胞体呈长椭圆形，有数个细胞突起，胞 核椭圆形，胞质有发育良好的滑面内质网，多量线粒体，高电子密度小体，丰 富的中间丝，但无肌球蛋白粗丝，多数微饮泡，基板不完全或缺如，细胞突起 的顶端有粘着斑或紧密连接结构，与平滑肌细胞和神经纤维终端相互均有细胞 连接

7、结构。在奥尔巴赫神经丛周围还可观察到的细胞有平滑肌细胞、纤维母细 胞样细胞、肥大细胞样细胞、胶质细胞、内皮细胞及炎症细胞。通过比较，认 为卡哈尔细胞更类似于平滑肌细胞，不仔细的观察很易与后者混淆。2. 卡哈尔细胞与c-kit原癌基因：由于在常规HE切片上鉴别卡哈尔细胞非 常困难，而且对这种细胞一直缺乏有效的标记手段，因此，难以追溯卡哈尔细 胞的起源。卡哈尔细胞的研究得以进一步深入，来自一次偶然但却十分重要的 发现，卡哈尔细胞表达 c-kit 蛋白。 c-kit 原癌基因是一个早已认识的基因， 位于人染色体4q11-12，它的产物是III型酪氨酸激酶生长因子受体，属免疫 球蛋白超家族成员，为 C

8、D117。 c-kit 是白色斑点显性基因( domirart white spotting ，Wlocus)的等位基因。研究表明，c-kit在黑色素细胞、生殖细胞以及造血细胞等3系细胞的发育过程中起着重要作用。1992年，Maeda等:句利 用 c-kit 单克隆抗体拮抗 c-kit 的功能试研究未知的在发育过程中依赖 c-kit 的细胞。研究发现实验小鼠出现了严重的肠功能紊乱，进一步研究显示肠壁存 在 c-kit 阳性细胞，这些阳性细胞不是肠肌丛的神经细胞，它们具有调节肠自 律运动的功能。 c-kit 阳性细胞在肠壁的分布使得他们将该细胞与卡哈尔细胞 联系起来。受Maeda工作的启发，19

9、95年，Huizinga等证实W位点突变的 小鼠肠道缺少卡哈尔细胞及起搏活动，因此，W立点突变受影响的细胞也从已知的 3 系细胞延伸到卡哈尔细胞。3. 卡哈尔细胞的起源：上述工作的重要意义不仅证明 c-kit 在卡哈尔细胞的发育过程中起着重要作用，还在于发现了卡哈尔细胞的标记物，为揭开卡哈 尔细胞起源提供了手段。1996年， Lecoir 等7通过鹌鹑 -鸡嵌合技术 (quailchick chimeratechrique) 及离体器官培养 ,发现在缺少神经嵴衍生细胞的情况 下，肠道内仍能出现 c-kit 阳性细胞，直接排除了神经起源的可能性，证实卡 哈尔细胞来源于中胚层。1997年， Tor

10、ihashi 等8利用 c-kit 抗体标记追踪卡哈尔细胞的发育及电节律的产生，得出类似结论： c-kit 阳性细胞可能是成熟 卡哈尔细胞及纵行肌共同的前体细胞，而非神经起源，他们将此前体细胞称为 ICC blast ，肠肌丛 c-kit 阳性细胞的发育与电节律的产生有关。三、c-kit在GIST研究中的意义将c-kit运用到GIST的研究中，使GIST细胞起源的问题逐渐明朗。研究 表明c-kit在GIST上有相当高的表达率，比CD34更敏感：9"。当前，结合c- kit标记与超微结构观察是研究 GIST较为有效的手段。GIST中c-kit阳性率高 达81%-100%胃肠道平滑肌瘤、

11、雪旺瘤 c-kit均为阴性。超微结构可见 GIST 肿瘤细胞胞质有纤细的伪足样突起，许多区域见到桥粒样结构及少量缝隙样连 结。胞质中可见丰富的大线粒体、滑面内质网、较大不规则的高尔基区、中间 丝及微管。部分病例，散在的瘤细胞内可见成束的细丝，肿瘤细胞的基板不完 全或缺如，可见成簇的致密颗粒，分布在胞质突起或高尔基区附近，沿细胞膜 不规则地分布着一些微饮泡。超微结构和免疫表型均提供了令人较为信服的证 据，提示GIST具有向卡哈尔细胞分化的特征。四、对GIST的最新认识当前人们对间叶源性肿瘤的认识如下：大多数肿瘤应该是GIST，平滑肌瘤、平滑肌肉瘤不常见，雪旺瘤、神经纤维瘤及恶性神经鞘膜瘤更少，颗

12、粒细 胞瘤、球瘤、血管肉瘤等则十分罕见。GIST无论在形态、免疫表型、遗传特征上都有不同于平滑肌瘤及雪旺瘤的特征。GIST形态变化很大，主要呈梭形细胞 型、上皮样细胞型、梭形和上皮样细胞混合型。GIST瘤细胞丰富，胞质色淡，细胞核一端尖，核周往往有空亮的区域。间质可有团丝样纤维（ skeinoid fiber ），也可出现粘液样变，但仅凭 HE形态，有时与平滑肌瘤、雪旺瘤很难 区分。GIST免疫表型为c-kit弥漫阳性，CD34常阳性，肌动蛋白有时阳性，结 蛋白阴性，S-100、神经元特异性稀醇化酶阴性或局灶阳性。遗传学上GIST较频繁丢失 14号染色体长臂，提示可能与此区某个新的抑癌基因的丢

13、失有关。以 往所谓的上皮样或奇异形平滑肌瘤、上皮样平滑肌肉瘤或平滑肌母细胞瘤，可 能就是上皮样型GIST，因为这些肿瘤c-kit标记为阳性。胃肠道自主神经瘤的 诊断主要依据超微结构特征， Kindblom 等9及 Sircar 等11的研究中观察到具 有胃肠道自主神经瘤超微结构特征的肿瘤 c-kit 呈阳性，而且在临床、组织学 和其他免疫表型上与GIST一致，因此，以前描述的胃肠道自主神经瘤很有可能 是向卡哈尔细胞分化。五、尚存的问题对卡哈尔细胞的深入了解以及 c-kit基因在GIST上的应用，使得GIST的 研究获取了一些进展，GIST很有可能起源于卡哈尔细胞或向卡哈尔细胞分化。 但疑团尚未

14、完全揭开：首先，卡哈尔细胞仅是胃肠道壁的一小部分细胞，何以 组成了这个部位占主导地位的肿瘤？其次，由于观察到卡哈尔细胞与纵行肌可 能来源于共同的前体细胞 ，典型的平滑肌瘤是与 GIST属同一肿瘤表型谱， 还是真正不同意义上的肿瘤？ GIST是一个广泛接受的名称，但尚未被正式认 可，Kindblom等建议用胃肠道起搏细胞瘤取代 GIST。而Sircar等旳则认 为胃肠道间叶源性肿瘤可分为纯肌源性、纯神经分化，但大多数学者认为其具 有卡哈尔细胞起源或向卡哈尔细胞分化，提出用卡哈尔间质细胞瘤代替GIST。由于问题尚未圆满解决，因此，目前无论用胃肠道起搏细胞瘤、卡哈尔间质细 胞瘤代替GIST都是不全面

15、的。作者单位：侯英勇（复旦大学附属肿瘤医院病理科 200032 上海） 朱雄增（复旦大学附属肿瘤医院病理科 200032 上海）参考文献1， Pike AM, Lloyd RV, Appelman HD. Cell markers in gastrointestinal stromal tumors. Human Pathol,1988,19:830-834.2， Antonioli DA. Gastrointestinal autonomic nerve tumors. Expanding the spectrum of gastrointestinal stromal tumors. Ar

16、ch Pathol Lab Med, 1989,113:831-833.3， Rumessen JJ, Thuneberg L. Interstitial cells of Cajal in human small intestine. Ultrastructural identification and organization between the main smooth muscle layers. Gastroenterology, 1991,100:1417-1431.4， Rumessen JJ, Mikkelsen HB, Thuneberg L. Ultrastructure

17、 of interstitial cells of Cajal associated with deep muscular plexus of human small intestine. Gastroenterology, 1992,102:56-68.5， Maeda H, Yamagata A, Nishikawa S, et al. Requirement of c-kit for development of intestinal pacemaker system. Development, 1992,116:369-375.6， Huizinga JD, Thuneberg L,

18、Kluppel M, et al. W/kit gene required for interstitial cells of Cajal and for intestinal pacemaker activity. Nature, 1995,373:347-349.7， Lecoin L, Gabella G, le Douarin N. Origin of the c-kit-positive interstitial cells in the avian bowel. Development, 1996,122:725-733.8， Torihashi S, Ward SM, Sanders KM. Development of c-kit-positive cells and the onset of electrical r