医疗机构制剂注册申报资料的常见问题及建议

1、医疗机构制剂注册申报资料的常见问题及建议110O中国药事2011年第25卷第11期医疗机构制剂注册申报资料的常见问题及建议贾娜,汪审评中心,沈阳丽,张珂良,胡春丽,沈文娟,陈福军(辽宁省食品药品监督管理局技术110003)摘要:目的通过对注册申报资料进行审查分析,以药学为主从技术角度阐述医疗机构制剂现状及常见问题,促进医疗机构制剂向更规范的方向发展.方法对医疗机构制剂注册审评工作进行梳理,总结,归纳.结果与结论医疗机构制剂在弥补市场不足的同时也存在较多问题,应在各方共同努力下逐步完善,健全,以适应临床需要.关键词:医疗机构制剂;制剂注册中图分类号:R95文献标识码:A文章编号:10027777

2、(2011)11110004TheProblemsontheDeclaredDateforRegistrationofPreparationsinMedicalInstitutionsandCorrespondingSuggestionsJiaNa,WangLi,ZhangKeliang,HuChunli,ShenWenjuanandChenFujun(TechnicalEvaluationCenterofLiaoningProvincialFoodandDrugAdministration,Shenyang110003)ABSTRACT:ObjectiveThroughthecheckupa

3、ndanalyzeofthedeclareddateforregistration,expatiatedtheactualityofpreparationsinmedicalinstitutionsandfamiliarproblemsintheangleoftechniquemainlyinpharmacy,accordinglytoadvancethecanonicaldevelopmentofpreparationsinmedicalinstitutions.MethodsTheissuesfoundinthecheckupofthedeclareddateforregistration

4、ofpreparationsinmedicalinstitutionsweresummedup.ResultsandConclusionPreparationsinmedicalinstitutionsstillexistslotsofproblemsalthoughitmadeupthelackofmarket.Itneedsanactivecooperationandcollectiveeffortsbetweendepartmentsconcernedforthoseunsolvedproblems,andtoadapttheneedofclinic.KEYWORDS:preparati

5、onsinmedicalinstitutions;preparationregistration医疗机构制剂,是指医疗机构根据本单位临床需要经批准而配制,自用的固定处方制剂.医疗机构配制的制剂,应当是市场上没有供应的品种”Eli.医疗机构制剂作为一种特殊的新药形式,国家食品药品监督管理局出台了一系列政策法规进行规范与扶持_2,在很大程度上鼓励和推进了医疗机构制剂的发展.但是,医疗机构制剂注册申报资料存在较多问题.本文对本省申报资料的审评情况进行汇总分析,对发现的常见问题进行阐述,以引起申报单位的注意,从而促使医疗机构制剂向更规范的方向发展.1申报品种情况1.1申报品种的治疗范围申报资料中制剂治

6、疗范围较广,涉及14大类疾病,基本涵盖临床各科,见表1.申报资料中最多的为消化系统疾病,占22.1,其次为皮肤科疾病,占20.1.其他科疾病,占6O以下.有些中药制剂只作为疾病的辅助治疗药,如癌症,外伤性骨折等.有些用于疑难杂症的调理药,如重症肌无力,小脑萎缩,糖尿病并发症(如糖尿病足)等.从中医辩证角度来看,所涉及疾病的主要证候有肾阴虚证,肾阳虚证,脾气虚证,湿热蕴脾证,脾胃两虚证,肝胃不和证,肝肾阴虚证,肝郁气滞证,胃阴虚证,气虚证,血虚证,气血两虚证,血瘀证,气阴两虚证,气滞血瘀证,风寒湿痹证等.作者简介:贾娜,硕士,主管药师;从事药品注册审评工作;TelE-m

7、ail:dsqjjnn163.corn中国药事2011年第25卷第11期1l01表1医疗机构制剂申报品种治疗疾病分类治疗病症类别疾病名称呼吸系统疾病心血管系统疾病精神神经系统疾病风湿免疫系统疾病消化系统疾病泌尿生殖系统疾病肿瘤内分泌代谢系统疾病妇科疾病儿科疾病外科疾病皮肤科疾病眼科疾病骨科疾病哮喘,小儿肺炎,气管炎,肺结核冠心病,心绞痛,高血压中风,失眠,抑郁症类风湿关节炎,骨性关节炎,风湿痞满症,泄泻,胃溃疡,胆道感染,胆结石,慢性胆囊炎,肠炎前列腺炎,不孕不育胃癌,食道癌糖尿病,甲亢乳腺囊性增生,月经不调,痛经,盆腔炎,阴道炎,宫颈炎,子宫肌瘤sl,JL咳嗽,小儿肺炎,小儿消化不良,小儿泄

8、泻,bJL湿疹,小儿遗尿痔疮银屑病,白癜风,痤疮,玫瑰糠疹弱视,眼底出血,青光眼外伤性骨折,软组织损伤,股骨头坏死,原发性骨质疏松症1.1涉及剂型申报品种中最多的剂型为丸剂,占24.2,其次为颗粒剂,占17.4,其他依次递减为合剂,胶囊剂,散剂,口服溶液剂,片剂,软膏剂,栓剂,搽剂,酒剂.利用传统工艺配制的中药制剂,如散剂,合剂等不方便患者服用,申报单位力图把处方开发成方便患者用药的现代剂型如胶囊剂.但前期受医疗机构制剂注册管理办法(以下简称办法)的限制,申报单位还维持传统剂型,这在一定程度上阻碍了医疗机构制剂的发展.关于印发加强医疗机构中药制剂管理意见的通知(以下简称通知)发布后解决了类似问

9、题,降低了要求,使采用传统工艺配制的现代剂型能够充分应用在医疗机构制剂中,大大方便了患者使用.目前符合减免主要药效学试验,急性毒性试验和长期毒性试验要求的品种占53.2技术审评中发现的常见问题2.1制剂处方中存在的问题2.1.1制剂名称不符合医疗机构制剂命名原则,常见的有:未采用法定标准中规定的剂型;或采用功能加剂型命名时,对制剂功能的描述未采用中医术语,如”××降糖丸”,”××药酒(酒剂)”.1.1.2药味书写不规范,未按法定标准书写,而是采用别名,如”龙胆”写为”龙胆草”,”熟地黄”写为”熟地”.2.1.3单味药制剂不符合办法的规定和中医理论组方原则

10、,如木香一味药材制成的散剂.2.1.4处方中含有非药典收载药材,若收载于地方标准还有据可寻,若各地方标准均无收载的只能自行制定质量标准,对于研发能力不是很强的医疗机构来说比较困难,制定的标准执行性较差,如黄药子,蓰草.2.1.5珍稀药材来源受到一定的限制,购买或使用需具有一定的资质,所以医疗机构对含有此类药材的制剂应充分考虑其大生产的可持续性,如熊胆粉,穿山甲.2.1.6处方组成不合理,不符合中医”寒者热之”,”热者寒之”,”虚则补之”,”实则泻之”的治疗原则.如治疗脾胃气虚和脾肾两虚病症,处方中使用苦寒药龙胆;又如多食,易饥不会存在气虚证候,不应用党参,白术等补气药,处方亦不应入山楂之类.2

11、.1.7处方的理,法,方,药(即方解)叙述不科学,不合理,没有说明方中的君,臣,佐,使药,对组方及配伍缺乏系统研究,有的甚至不能涵盖方中的所有药味.2.2标签及说明书设计样稿存在的问题2.2.1含有兴奋剂成份的中药制剂说明书和标签中未标识”运动员慎用”字样.如含麻黄,麝香(人工麝香),马钱子,罂粟壳的中药制剂.2.1.2功能主治过于宽泛,或用语不规范,易误导患者,不能很好地指导用药.如治疗白癜风的药物功能主治中还用于治疗白斑及白发,有的后面还加”等症”描述.2.1.3用法用量表述不合理,不方便患者用药.如”每次750丸”的描述,应修改为”每次x×克”;含有毒的制剂或用于治疗/J,JL

12、疾病的制剂中含有小毒药材,未明确规定用药疗程,仅以”不能长期服用”或”儿童酌减”来表述;用法与用量项与该制剂规格不相符,如一次最大服用量为4g的制剂,则每袋装5g;处方中药材日服量经折算后高于药典规定用量,但未按办法的要求进行长期毒性试验.2.1.4说明书和标签中不良反应项缺失,或简单写成”未见明显毒副作用及不良反应”.对于无具体内容的应用”尚不明确”表述,有内容的也应纳入质量标准草案,并在今后制剂的临床使用过程中全面监测药品不良反应情况.2.2.5处方中药材执行的质量标准注意项内容未列入制剂的说明书中.如含有红花,枳壳等的制剂,未在说明书:LDil”孕妇慎用”;含有益母草,1102中国药事2

13、011年第25卷第11期丹参等的制剂未在禁忌项增加”孕妇禁用”;加入辅料蔗糖的制剂未列出糖尿病病人禁忌;含有细辛等现代药理证明有肝肾毒性的药材未在注意事项中增加”定期监测肝肾功能”,且未列出肝肾功能不全病人禁忌.2.2.6贮藏项中的贮藏条件未根据稳定性试验考察结果及样品的贮藏条件来确定,随意书写,且与质量标准草案描述不一致,如一个为”阴凉”;一个为”凉暗”.2.3配制工艺研究资料存在的问题2.3.1工艺设计不合理.如含有挥发性成份的药材,以挥发性成分起主要药效作用,未进行单独提取,如苍术,薄荷;需特殊处理的贝壳,矿物类药亦未进行先煎,如鳖甲,磁石;原粉入药处方中含有贵细药材未单独粉碎,如冰片,

14、血竭;原粉入药制剂处方中含有药材鲜品,粉碎困难,可操作性差,如生山楂;无纯化的工艺过程,造成制剂杂质较多,服用剂量过大4.2.3.2未进行详细的工艺确定过程研究.如缺少药材粉碎的出粉率,制剂的成品率,提取时未对影响提取的因素进行考察,制剂成型工艺未对加入辅料种类筛选和数量的确定进行研究.2.3.3工艺描述简单,无关键的工艺参数,可操作性差.如只写”干燥”,无具体干燥方法,时间,温度等技术参数,浓缩时无方法,浓缩成浸膏程度,即相对密度的描述不客观,如”不低于1.005”,灭菌也无具体方法,条件等.2.3.4灭菌工艺中散剂采用60Co一射线辐射灭菌,剂量为10kGy.卫生部1997年发布的60Co

15、辐照中药灭菌剂量标准规定_7,散剂的最高耐受剂量为3kGy;美国药典规定高剂量有效灭菌为2.5kGy,中剂量为lkGy,低剂量为0.2O.4kGy.灭菌工艺不符合要求,可能导致安全隐患.2.4制剂质量标准草案及起草说明存在的问题2.4.1制法中提供处方用量,但未明确制成制剂后的成品量.如标识处方中各药材用量,经一系列工艺处理后,未明确详细的制剂单位,是否为1000g或1000片等.2.4.2薄层色谱鉴别指标性成份选择不专属,两味药材含有同一种指标性成份,则该成份就不能作为其中任何一味药材的薄层色谱鉴别特征.如人参和三七中均含有人参皂苷Rgl,就不可用该指标成份鉴别人参或三七;喷洒显色剂或在紫外

16、灯(254nm)下检识的薄层色谱,提供的图片与实际情况明显不符,看不出特殊的色谱条件;处方中含有几十味药材,质量标准中仅对两三味药材进行薄层鉴别,鉴别项过少,对于君药,贵细药,处方中用量较大的药材均应进行充分研究,对于重现性好,分离度高的方法应酌情列入质量标准草案中;对有阴性干扰,重现性差或分离度不高,难以列入质量标准草案的,也需提供相应的研究方法和试验图谱等研究资料.2.4.3显微鉴别对药材的显微特征描述不规范,未按药典术语描述;显微特征同样存在不专属现象,如处方中既含有山药又含有天花粉,显微鉴别以淀粉粒为其中某一味药材的显微鉴别特征,应选择其他鉴别或含量测定方式;图谱为手绘,无实际照片,试

17、验的真实性难以考证.2.4.4检查项设置不全,未按药典附录制剂通则相应剂型项下要求,如酒剂缺少甲醇量检查,片剂缺少微生物限度检查;含有毒药材(如川乌)未按药典规定设置限量检查指标.2.4.5质量标准低下或可重复性差,达不到稳定可控l_8.如缺少含量测定,申报单位应对处方中各药材进行深入研究,摸索试验条件,进行含量测定方法学研究,确立较成熟的试验条件和检测指标纳入质量标准草案,以更好地控制产品的质量.2.4.6前期制剂的质量研究过程不充分,缺乏文献考证,导致质量标准草案起草说明申报资料简单,对制剂的可控性差;起草说明中显微鉴别未指明具有显微特征药材的名称,薄层鉴别未进行阴性对照试验或缺少该项资料

18、;未进行重金属,砷盐等试验,尤其是含有矿物药(如自然铜,朱砂)的制剂,应认真进行该方面研究,含量符合药典规定的可不纳入质量标准草案,含量较高的应确定安全限度纳入质量标准草案.2.5制剂稳定性试验资料存在的问题2.5.1稳定性试验考察未注明温度,相对湿度等试验条件.2.5.2稳定性试验考察结果有具体试验数据的(如水份,崩解时限)未予体现,而以”符合规定”形式表述.2.5.3稳定性试验中不同时间进行的薄层鉴别图谱照片完全一致,且不同批次间的薄层鉴别图谱照片亦完全一致,表现为斑点形状,原点和溶剂前沿特征,Rf值,薄板边角特征等均一致.2.5.4处方中药材或制剂检验报告中部分检查项结果不符合质量标准草

19、案的规定或检验未按质量标中国药事2011年第25卷第11期1103准草案进行,质量标准草案中通常有”其他”项,如”应符合丸剂项下有关的各项规定”,实际试验时对这类未明确列出的检查未进行,缺少”水分”检查等.2.5.5考察结束后未得出确定有效期的结论,或稳定性试验考察进行的时间与确定的有效期不符.如说明书中的有效期为”二年”,而稳定性试验只进行了18个月,无法支持18个月后产品的质量;需特殊保存的剂型如合剂,未加入防腐剂苯甲酸钠,但有效期确定为6个月,即使稳定性试验结果符合要求,但如果贮存不当,亦难以保证制剂在有效期内的质量.2.6其他2.6.1主要药效学试验未完全按照处方功能主治进行,或超出功

20、能主治的范围,如药效学试验进行了慢性心衰的动物模型试验,未进行冠心病动物模型试验,不支持主治病症中”冠心病”的结论.2.6.2申报资料和补充资料在处方组成,用法用量,检验报告结果等前后不一致,如前后两次处方药味有明显差别,同一批号,同一检验日期,同一检验报告书号,同一检查项结果数据完全不同.2.6.3同一医疗机构申报的两个品种处方和功能主治均相似,属重复申报.3建议3.1加大科研投入医疗机构作为制剂研究的主体应加大科研投入,充分借鉴药品生产企业新药研发经验,包括处方筛选,配制工艺,质量研究,药效学,药理学,毒理学等相应的临床前研究及临床研究,充分查阅文献资料,确保制剂的安全性,有效性,质量可控

21、性9,参考新药的思路来进行科研开发.3.2提高人员素质医疗机构应切实提高人员素质,通过培训等方式不断提高相关人员的专业技术水平口,注册申报资料避免出现上述问题.同时应投入现代化的生产设备,配备必要的检验设备,对每批产品均应按质量标准进行全面检验,确保产品质量.制定系统,完善的质量保证体系,建立健全有效的内部监督管理机制1,并严格执行.3.3按照药品的要求实行严格管理医疗机构制剂作为药品的一种特殊形式,也应按照药品来严格管理,在申报注册时也应进行生产现场检查,确保申报资料和实际生产情况的一致性,科学性,可行性,并现场抽取3批样品送省药检所进行检验.对于工艺条件不成熟,质量标准重复性差的品种应予淘汰.3.4严格按照批准的生产工艺组织生产制剂品种应严格按照批准的生产条件和生产工艺来生产,真正实施医疗机构制剂配制质量管理规范(GPP),并参考药品执行一定期限的认证周期.对于生产条件落后,实际生产执行情况不好的单位应及时予以处理,直至取消其生产该品种的资格.3.5加强监管药监部门应加大力度,真正从制剂的研究,配制,申报,使用全过程进行监督管理,给予政策上和技术上的支持与指导.如制定切实可行的审评实施细则,指导其开展研究工作1;对生产现场进行监督检查,督促其严格按照申报的工艺进行生产;对申报资