氟芳杂环精细化学品的合成原理与生产工艺（一）

1、氟芳杂环精细化学品的合成原理与生产工艺（一） 除少数全氟或多氟取代的精细化学品外，己进入工业生产和商品化的含氟芳杂环精细化学品大多同时含有其他功能基团。单纯的含氟精细化学品如氟苯、虽有工业规模生产，但都是合成用的中间体。有的产品在氟化前就需要预先引入某些基团，因此对合成路途的设计，反应的先后挨次要作周密的考虑。有些杂环精细化学品的合成还要采纳环化反应，这就更为复杂。 氟芳杂环精细化学品合成中最基本的氟化办法有重氮盐分解法、卤素交换法、侧链的氟化及挑选性氟化。 1.重氮盐分解法 1.1.1balz-schiemann反应 在芳环上引进氟的经典反应是balz-schiemann反应，将芳胺用-盐酸

2、重氮化后加入40浓度的或其，生成不溶于水的重氮盐，滤出干燥后举行热分解，即可得到产物，反应式如下： 小规模采纳这一办法甚为便利，不需特别设备，可合成许多种含氟芳烃以及带有其他功能团的衍生物。但是大量处理重氮盐中间物甚为棘手，热分解条件要求严格控制，尤其当有硝基取代基团存在时更要谨慎以免爆炸，因此大规模工业生产较少采纳。 1.2重氮化、分解法 工业上采纳在无水氢氟酸中于020举行重氮化，然后升温至30120，受热分解得到氟化产物，产率在90以上。单批投料量为it时，产率约为81，反应式如下： 如将上述反应的胺成盐、重氮化、热分解三个放热过程分离举行控制，还可设计成较大规模的延续化生产工艺。对各种

3、芳胺采纳上述两种氟化办法的反应结果对照，如表4-6所示。 表4-6两种重氮盐分解法合成氟代芳烃的结果对比 其他形式的重氮盐分解办法：采纳亚硝酰氯和亚硝酰氟作重氮化试剂，形成中间物；以无水氟化氢-吡啶混合物为重氮化反应溶剂；采纳超声波和光化学分解制取对热敏感的含氟衍生物，如氟化香兰素的反应方程式如下： 重氮盐分解法主要适用于制取一氟代和二氟代的芳杂环精细化学品，主要的工业产品有氟苯、邻氟甲苯、间氟甲苯、对氟甲苯；间二氟苯和对二氟苯以及4,4-二氟二苯基甲烷。含氨基的杂环精细化学品也可经重氮化办法得到相应的氟衍生物，例如，由合成，产率50；由4-氨基吡啶得到，产率54。 在一个苯环上如反复举行硝化

4、、还原、重氮化和热分解循环反应，至多可连上四个氟原子，而且合成操作会越发困难；五个以上的氟取代，采纳这一办法未能胜利。 1.3重氮盐分解法的生产实例 (1)氟苯氟苯的工业生产有两种办法，即氟硼酸重氮热解法和氟化氢重氮热解法。工业上主要采纳后一种办法。 氟硼酸重氮热解法以苯胺为原料，用氟硼酸举行重氮化反应，得氟硼酸重氮盐，再加热分解即得产品，其反应式如下： 将苯胺加入装有工业盐酸的反应器中，冷却至-5以下，滴加20的水溶液举行重氮化，冷却至-10，然后加入40的溶液；继续搅拌0.5h，离心过滤，将固体物用冰水和依次洗涤、干燥，得氟硼酸盐。再将干燥的盐装入热分解器中，将容器局部加热，使其产生自发反

5、应，直至所有分解；再将粗品凝集于接收器中，将其用10%水溶液洗涤至中性，再经水洗、干燥，蒸馏即得成品，收率可达50。 上述工艺特点是操作条件比较温柔，但工艺流程复杂，产品收率低，消耗量大，成本较高。 氟化氢重氮热解法以苯胺为原料，用氟化氢、举行重氮化反应，在同一反应器中挺直热解而得，其反应式如下： 氟化氢重氮热解法制氟苯的生产工艺流程见图4-1。 图4-1氟化氢重氮热解法制氟苯的生产工艺流程 在反应釜中加入过量的，再加入苯胺，温度降至-5。加入固体的，反应温度不得超过5，加完后，保持反应5h，然后逐渐升温至40，举行热分解。分解完成后，保持反应5h，将有机相转入中和釜内，用举行中和，然后举行水

6、蒸气蒸馏，馏出物进入油水分别器，静置，分去水相即得产品，收率为80%。 (2)间二氟苯间二氟苯的合成办法主要有氟苯挺直氟化法、间氟苯胺重氮化和的schiemann反应法。氟苯挺直氟化操作不便、收率低。由间氟苯胺重氮化，虽然间收率较好，但作为原料的间氟苯胺不易获得。以价廉易得的间苯二胺来合成间二氟苯，具有原料易得的优点，并且schiemann反应的操作也比较简便。 间苯二胺schiemann反应法对间苯二胺经schiemann反应制备间二氟苯的反应式如下： 制备实例：向装有机械搅拌器的三口烧瓶中加入37的浓盐酸40ml，在冰盐浴冷却下渐渐滴加12.5g亚硝酸钠和18ml水配成的溶液，加完后再滴加

7、由5.4g间苯二胺与25ml浓盐酸配成的悬浮液，在加料过程中始终保持反应温度低于-12并不断搅拌。间苯二胺悬浮液加完后，继续反应几分钟，然后加入40的氟硼酸35ml。加完后继续搅拌10min，趁冷抽滤，收集固体，依次用乙醇和洗涤，置于干燥器中干燥，即得浅棕色粉末状间苯二重氮双氟硼酸盐13.8g，以分解的重氮盐计，产率90。 将上述制得的重氮盐21g加入25ml圆底烧瓶中举行热分解，安装多级冷阱来收集产物，先用小火渐渐从表面加热，至固体开头部分分解后，移去火焰，任其自由反应。假如反应停止，可举行间歇加热。当重氮盐大部分分解后，强热至无白烟产生。分解时收集到的液体用无水氯化钙干燥，蒸馏，收集828

8、4馏分，得间二氟苯6.3g，收率80%。 间硝基苯胺法用和将间硝基苯胺重氮化，所得氟硼酸重氮盐经干燥、热分解得间硝基氟苯；再将间硝基氟苯硫氢化铵举行还原，得间氨基氟苯；再用、盐酸、亚硝酸钠举行重氮化及热分解，得间二氟苯，总收率约50。 2,4-二氯硝基苯法其反应式如下： 将原料加入反应器中，再加入无水氟化钾及，控制反应温度在250,得2,4-二氟苯胺；后者再与亚硝酸钠和磷酸二氢钠举行反应，得间二氟苯，总收率达65。 2,4-二氯苯甲酰氯法2,4-二氯苯甲酰氯经氟化、还原、脱醛基而得，其反应式如下： 向反应溶剂中加入2,4-二氯苯甲酰氯和无水氟化钾，在180下举行反应，得2,4-二氟苯甲酰氟；再

9、与无水三氯化铝反应得2,4-二氟苯甲酰氯，经还原得2,4-二氟苯甲醛；控制反应温度在190条件下脱掉醛基，得间二氟苯，总收率为60。 间二硝基苯法间二硝基苯经氟化、还原、重氮化、热分解而得，反应式如下： 将、无水氟化钾、氟化物加入反应器中，在180下反应得间硝基氟苯；再还原得间氟苯胺；最后经schiemann反应得间二氟苯，总收率为40。 间氟苯胺氟化法反应式如下： 向1l反应器中加入无水氟化氢370g，氟化铵56.3g和间氟苯胺111.1g，加入前反应器已预先冷却到-10。在(0±5)下加入84g举行重氮化反应。然后在2862下，经10h将氟化间氟苯重氮盐举行分解，不放出气体即分解

10、完毕，然后冷却到0移入分液漏斗。分别出层394g，用氨水中和，水蒸气蒸馏得有机物2.7g，其中间二氟苯为1.43g。将上部有机层用179.0g 22的水溶液中和，水蒸气蒸馏得无色液体52.5g，其中含间二氟苯51.2g，总收率为46.2。 (3)对二氟苯对二氟苯的主要合成办法为苯或氟苯的挺直氟化、对氟苯胺或对苯二胺的schiemann反应。苯或氟苯挺直氟化收率低，对氟苯胺不易获得，较适合工业化的办法是对苯二胺法，反应式及合成步骤如下： 对苯二胺双氟硼酸重氮盐的制备向装有搅拌器和温度计的三口烧瓶中加入37浓盐酸40ml、40%氟硼酸40ml，在冰盐浴冷却下渐渐加入亚硝酸钠12.5g和水18ml配

11、成的溶液。加毕，再在搅拌下滴加由对苯二胺5.4g和浓盐酸25ml配成的悬浮液，在加料过程中始终保持反应温度低于-12。滴加完毕，继续搅拌几分钟，趁冷过滤，收集固体，依次用乙醇和乙醚洗涤。经干燥得白色略带棕色的对苯二胺双氟硼酸重氮盐粉末13g，收率85。 对二氟苯的合成向50ml圆底烧瓶中加入对苯二胺双氟硼酸重氮盐13g，安装四级冰盐冷阱和蔼体汲取瓶。先用小火渐渐从表面加热到固体开头部分分解，移去火焰，任其自行反应，如反应停止，可间歇加热直至分解彻低。分解时收集的液体用无水氯化钙干燥，然后蒸馏，收集8889馏分，可得对二氟苯3.1 g，收率64。 (4)间氟甲苯以间硝基甲苯为原料，经还原制得间氨

12、基甲苯，再经重氮化，热解而得，其后两步反应式及合成步骤如下： 间甲苯胺的制备将铁粉42g加到氯化铵水溶液(氯化铵5.3g加水110ml制得)中，再加入间硝基甲苯29g，强烈搅拌，反应平稳后，渐渐加热回流2h。举行后处理，收集8384(6.66×10-4 mpa)馏分，得无色间甲苯胺液体21.05g，收率99.7%。 间甲苯重氮氟硼酸盐的制备将间甲苯胺21.05g加入到58ml盐酸中，溶解后在强烈搅拌下于05滴加亚硝酸钠溶液(亚硝酸钠14.1g加水23ml)，于1h内滴完，继续反应0.5h,再分8批加入到由23.7g和水30ml配成的溶液中，于15min内加完，继续搅拌0.5h,举行后处理，得灰白色固体间甲苯重氮氟硼酸盐31.35g，收率82.7。 间氟甲苯的合成将间甲苯重氮氟硼酸盐加热制得无色液体间氟甲苯，收率81.7。 (5)对氟甲苯由对氨基甲苯重氮化