制药质量风险管理制度与药品风险管理分析

1、质量风险管理制度1. 目的：树立风险意识，分析查找质量风险并加以控制，力求把风险导致的各种不利 后果减少到最低程度，使之符合产品质量和服务质量的要求。2. 范围：产品的整个生命周期内， 应用于与药物质量相关的所有方面， 包括原料、 溶剂、 赋形剂、包装材料和标签的使用，开发、生产、发放和检查及递交评审过程。3. 职责：风险管理由相关部门和领域的专家负责实施， 包括：质量保证部、 生产设备部、 研发部、生产车间及其他相关部门。4. 内容包括 风险评估、风险控制、风险沟通和审核等 程序，持续地贯穿于整个产品生命周 期。其中每个步骤的重要性会因不同的事件而有所区别，因此应在早期对风险进行确认 并考虑

2、如何进行风险管理，并根据从确定的风险管理程序中 ( 特定的风险分析工具，风 险评估、风险控制和沟通 )得到的事实证据 (数据和信息 )做出最终的决策。4.1 风险评估风险评估是风险管理过程的第一步， 包括 风险识别，风险分析和风险评价 三个部分。 总结为如下三个基本问题：(1)将会出现的问题是什么 ?(2)可能性有多大 ?(3)问题发生的后果是什么 ?4.1.1 风险识别是进行质量风险管理的基础， 即首先系统地利用各种信息和经验来确认工艺、 设备、 系统、操作等过程中存在的风险，指出将会出现的问题在哪里。4.1.2 风险分析 对已经被识别的风险及其问题进行分析，进而确认将会出现问题的可能性有多

3、大， 出现的问题是否能够被及时地发现以及造成的后果。通过分析每个风险的严重性以及发 生的可能性，对风险进行深入的描述，然后在风险评价中综合上述因素确认一个 风险的 等级。4.1.3 风险评价 根据预先确定的风险标准对已经识别并分析的风险进行评价，即通过评价风险的严 重性和可能性从而确认风险的等级。在风险等级的划分中，可以对风险进行定量描述， 即使用 从 0 100的可能性数值来表示。另外，也可以对风险进行定性描述，比如 “高”、“中”、“低”，它们所代表的意义需要用户进行准确的定义或尽可能详细的描述， 以便于最后做出是否对该风险采取措施的决定。4.1.4 案例分析 案例背景： 在生产中的设备清

4、洁环节，规定清洗程序为首先使用清洁剂清洁，再用纯化水最终清洗，清洁剂的选择标准是依据说明书中适用的范围，清洁具体操作是依靠操作人员的 经验。风险识别： 这里我们可以设想潜在的对下个批次产品的风险是：(1) 前一种产品的活性成分残留超标(2) 清洁剂残留超标 风险分析： 因为活性成分残留的危害性比较大，我们定义为严重危害，而清洁剂的残留相对危 害较低，我们可以把它的严重性定义为轻微。进一步分析发生风险的原因，可能是因为 清洁剂不适用或者清洗时间不够。这里我们可以将发生清洁剂不适用的可能性定义为“中等”，因为虽然说明书标明了适用范围，但结果没有经过验证确认。而清洗方法不 当的可能性定义为“高”，因

5、为依靠操作人员的经验是不受控制的行为，发生偏差的可 能性很大。因此，可以将不同的情况下发生的风险的严重性和可能性按照表 1（风险级别评价表） 进行风险评价，即确认其风险级别， 并进一步结合风险被发现的及时性（见表2:风险持 处理优先等级评价表）对风险待处理的优先性做出判断，提出相应解决方案 （见表3:风 险评估表）。表1:风险级别评价表风险的严重性风险发生的可能性高中低严重高等级风险高等级风险高等级风险一般高等级风险中等级风险低等级风险轻微中等级风险低等级风险低等级风险表2:风险持处理优先等级评价表风险级别风险被发现的及时性很迟稍后立即高等级高优先级高优先级中优先级中等级高优先级中优先级低优先

6、级低等级中优先级低优先级低优先级表3:风险评估表风险识别风险分析风险评价控制风险接受 风险程 序子程序可预 见的 失败 模式原因严重 性可能 性风险 级别发现 的及 时性待处 理优 先级 别措施残余 风险 水平清 洁 程 序第一 步：使 用清洁 剂溶液清洗活性 成分 残留清洁 剂不 适用严重中高等 级很迟高优 先进行清洁 验证，确 定清洁剂品牌可接 受清洁 方法 不当严重高高等 级很迟高优 先制定SOP用户培 训，双人 复核第二 步：使 用纯化 水冲洗清洁 剂残 留清洗 方法 不当轻微高中等 级很迟高优 先制定SOP用户培 训，双人 复核可接 受4.2风险控制目的是将风险降低到一个可以接受的水

7、平。风险控制重点可以反映在如下几个问题上:(1)风险是否在可以被接受的水平上？(2) 可以采取什么样的措施来降低、控制或消除风险 ？(3) 在控制已经识别的风险时是否会产生新的风险 ？风险控制的实施一般包括 降低风险和接受风险两个部分。4.2.1 .风险降低针对风险评估中确定的风险，当其风险超过了可接受水平时，所应采取的降低风险的措施：具体包括 降低危害的严重性和可能性，或者提高发现质量风 险的能力。在实施风险降低措施过程中，有可能将新的风险引入到系统中，或者增加了 风险发生的可能性。因此，应当在措施实施后重新进行风险评估，以确认和评价可能的 风险变化。4.2.2 风险接受在实施了降低风险的措

8、施后，对残余风险作出是否接受的决定。对于某些类型的风险，即使最好的质量风险管理手段也不能完全消除风险，因此在综合 考虑各个方面的因素后(付出的成本、效果、残余风险的危害性、残余风险发生的可能 性等)，作出接受风险的决定。在这种情况下，我们可以认为已采取了最佳的质量风险 管理策略并且质量风险也已经降低到了可以接受的水平，不需采取更严格的措施。风险 控制中的难点在于制定什么样的风险接受水平，这取决于特定情况下的众多因素以及人员的经验。一般来说，有两类事件的风险性质是没有争议的，一类风险是“高可能性，后果严重”对这类风险可以立即判定属于高风险问题立即采取措施；另一类风险是“低可能性，后果轻微”，对这

9、类风险我们可以立即判定属于低风险问题，可以在一定程度 上接受这个风险。有两类事件的风险是容易引起争议的，它们是：“高可能性，后果轻微”“低可能性，后果严重”。这两类风险可以被理论上归类为中等级风险，但是是否需要采取措施对风险进行控制与决策者和责任人员持有的立场、观点以及所处的环境 紧密相关。这时，需要依靠与各个领域的专家沟通并尽可能地获取充分的数据和信息，对风险作最后的判定。4.2.3 案例分析 例如在前述的设备清洁案例中，可以通过进行清洁验证确定清洁剂品牌和用量，建立标准清洁SoP,对操作人员培训，从而将风险发生的可能性降为低或很低，并进而实 施第二人核对制度，定期监控 （ 提高发现清洁操作

10、偏差的能力 ）等措施，这样结合风险的 严重性，最终清洁环节的风险水平就会被基本消除或者降低到低优先处理级别，从而能 够被接受。4.3 风险审核 在风险管理流程的最后阶段，应该对风险管理程序的结果进行审核，尤其是对那些可能会影响到原先质量管理决策的事件进行审核。风险管理是一个持续性的质量管理程 序，应当建立阶段性审核检查的机制， 审核频率应当建立在相应的风险水平之上。 例如： 如果我们对前例清洁方法进行审核，在建立了SoP验证、培训和双人复核等措施后，风险已经降低到可以接受的标准。在使用一段时间后，我们再审核事件时，新的风险可 能是由于厂家清洁剂的处方变化带来的潜在风险，对此我们可以通过供应商审

11、计或者签 订处方变更通知协议等措施将风险规避。4.4 风险沟通 在风险管理程序实施的各个阶段，决策者和相关部门应该对进行的程度和管理方面的信息进行交换和共享，即进行风险沟通。通过风险沟通，能够促进风险管理的实施， 使各方掌握更全面的信息从而调整或改进措施及其效果。关于药品风险管理、尸 、-前言 国家食品药品监督管理局药品评价中心暨药品不良反应监测中心 2008 年 7 月份发出 “高风险品种风险管理计划推进行动”的通知，要求在药品上市后的监管实践中引进药 品风险管理制度措施，有效降低药品安全风险，切实保障公众用药安全。此次纳入风险管理计划推进行动的高风险品种是指国家食品药品监督管理局于 200

12、7年 8 月关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知 中提出的高风险 品种。这些高风险品种分别被列入化学药品注射剂高风险品种、 中药注射剂高风险品种、 有严重不良反应报告的注射剂品种的目录。其中，被列为高风险等级的药品有：氨基糖 苷类抗生素葡萄糖注射液、亮菌甲素氯化钠注射液、双黄连注射液等 46 个批准文号的 中药注射剂。严重不良反应的注射剂品种有 80 种，其中化学药品 55 种，中药注射剂 25 种。风险管理计划是指药品生产企业在药品上市后为更好地发挥药品效用，减少药品风 险，使药品给用药人群所带来的风险最小化而制定的计划。其主要内容包括产品基本情 况、产品安全性详细说明、药物警戒

13、计划、风险最小化需求评估、风险最小化计划、风 险管理计划概要、风险管理计划的联系人等。一、美国药品风险管理简介1、药品风险管理的模式 M)cAFDA药品风险的管理模式是有一个发展过程的。最初主要是依赖于药品上市前评价 与审批的管理，随着药品管理的需求，逐步形成了今天的药品风险管理系统。 R该系统强调为专业人员和患者提供充分的药品治疗信息、增加药品信息的透明度、 强化药品的监测体系、增加政府部门与专业人员和患者的信息交流。另外，对于新发现 的、未在说明书中提及的不良反应，及时发布通告或完善说明书，以便指导临床更安全 地使用药品；而对于严重的、危及生命的不良反应，在通常情况下，除了生产企业自身 必

14、须立即采取行动外，政府部门也立即采取干预和行政管理的手段，如警告、召回、撤 市等，避免药品造成更严重的或范围更大的损害。 zHg2、药品风险管理机构的调整 'rKVcFDA在 1998年成立药品上市后风险评估办公室(OPDR)。该部门的工作主要是与 审评部门的人员协作，关注突出的、未确定的药品安全问题，并结合流行病学研究的方 法，发现、研究并确认安全信号，以做出相应计划与指导。对于涉及严重的和威胁生命 的药品问题，由药品审评部门、 OPDRA相关的药品评价部门和中心主任共同组成一个 组，决定采取适当的管理行动。 1UcZm2002年, FDA为了加强该部门的工作，将该机构重新命名为药品

15、安全办公室 (OD$, 该药品安全办公室的工作职责包括药品不良反应报告和安全信息发布计划项目、患者说 明书和风险信息管理等。ODS的工作还涉及许多处理风险管理的实施，包括制订风险管 理白皮书、风险管理确认和风险信息研究议程的启动等。 S% 人们在接受药物治疗时都希望药品安全有效，但药品的不良反应却常给人们带来许 多麻烦和损失。药品不良反应是指合格药品在正常的用法用量下出现的与用药目的无关 的或意外的有害反应。 根据其定义， 发生不良反应的药品是合格的、 被正常使用的药品， “是药三分毒”，药物能治疗疾病，但也会对身体产生不良影响，威胁着人类的健康。正常药品在合理使用过程中出现有害反应的情形，

16、这就是现在我们所说的药品风险， 现实证明公众必须树立强烈的“用药有风险”的意识，有效规避药品有害反应。药品风 险管理 (Risk Management) 就是药物流行病学理念在药品监督管理层面上的最直接体现， 是贯穿药品整个药品生命周期的一个持续过程。药品风险管理的核心在于进行利益与风 险分析，并依据评估结果，对上市后药品采取召回、撤销、限制使用和修改说明书等处 理手段，以保障公众合理用药。、我国的风险管理模式。无疑，药物在治病的同时，也非常容易引起药品不良反应，有的可能导致住院，有 的药品不良反应来得太快，医务人员还来不及抢救就导致了患者死亡，目前出现的众多 药品不良反应的危害应当引起人们对

17、药品风险的认识、重视和警惕。我国先后出台了药品生产、经营的一系列法律法规，对药品生产实行药品生产许可证和药品批准文号管理，对药品生产、经营企业实施GMP GSP认证工作，药品生产企业必须按照GMP勺要求生产药品，药品经营企业必须按照 GSP的要求经营药品。根据药品批准上市的时间，药品的风险管理可分为两个阶段，一是药品上市前风险 管理，二是药品上市后勺风险管理。值得一提勺是国务院近期出台勺 特别规定明确指出，企业对药品实行召回制度， 国家食品药品监督管理局日前在“关于贯彻落实国务院关于加强食品等产品安全监督 管理勺特别规定勺实施意见勺通知”中明确指出，生产企业发现其生产勺药品、医 疗器械存在安全

18、隐患，可能对人体健康和生命安全造成损害勺，应当向社会公布有关信 息，通知销售者停止销售，告知消费者停止使用，主动召回产品，并向药品监督管理部 门报告；销售者应当立即停止销售该产品。销售者发现其销售勺产品存在安全隐患，可 能对人体健康和生命安全造成损害勺，应当立即停止销售该产品，通知生产企业或者供 货商，并向药品监督管理部门报告近期国家食品药品监督管理局又出台了药品召回管理办法(征求意见稿)， 对药品、 医疗器械勺召回具体要求作出了细致勺规定，这标志着我国医药行业史从未有过召回制 度坚冰已被打破，我国勺药品风险管理又进入了一个新勺里程。 三、目前药品风险管理不足。药品上市后，不良反应信息接踵而来，如何对这些安全性方面勺信息进行评价；如 何快速进行应急反应，对风险性药品采取有效措施；正常药品发生勺不良反应，药品生 产企业、经营企业和药品使用单位都没有过错，患者勺损失由谁索赔。这些问题都对我 国药品安全机制提出新勺课题。1、对风险大勺药品“控制”使用。药品勺风险管理贯穿于药品研发、生产、流通、使 用勺各个环节，对于潜在风险大而临床又需要勺品种如何管理显得尤为棘手。美国 FDA 在药品风险管理