肿瘤患者全生命周期心脏功能的规范化管理

1、肿瘤患者全生命周期心脏功能的规范化管理无论是儿童，还是成人肿瘤患者，都需要进行放疗或化疗。然而, 放疗或化疗在治疗癌症的同时，也会导致心脏损害，导致如心律失常、 肺动脉高压、心力衰竭（HF ）等疾病的发生，这些损害与年龄和如 高血压、冠心病等其他疾病相伴而行。无论是心脏损害，还是心脏疾 病都需要心内科医生进行干预。因此,肿瘤心脏病学应运而生。肿瘤 心脏病学的职能定位为：（1 ）放疗或化疗所致心脏毒性的早期检测；（2 ）高危人群心血管毒性的一级预防；（3 ）心脏毒性的二级预防; （4）其他心血管毒性的处理如高血压、肺动脉高压等；（5 ）心脏肿瘤怀疑累及心脏的评估；（6）肿瘤手术的术前评估。系统性

2、癌症治疗中心脏毒性发生情况意环类药物、曲妥珠单抗以及多种酪氨酸激酶抑制剂等药物与癌症治 疗中的心脏毒性反应显著相关。这种心脏毒性反应依赖于使用药物的 种类、剂量以及药物的组合方式，且与患者相关的因素如年龄、合并 症，以及与治疗相关的因素包括放疗部位与剂量共同作用有关（图一）治疗相关因素系统性治疗化方的心肮心性计对心肺毒性的治疗 埃泞恩换来药物布班 同时用药或般序用为放疗放射技术心附放射剂外，系断性治疗的伯.再响屏气方式预防心脏保护药物患者相关因素年性合心7V体体班酸别并血养力力囚疥者状状活用心血管毒性心功能心机病 心力衰闺心脏结构心肝密膜我心包枳液 心包缩窄 心率不齐血管动林甥杆械化肉前球 i

3、ta性形成图1相关因素与对心血管毒性的影响01慈环类药物当使用阿霉素剂量累积达400mg/rrf ,约5%的患者可能发生急性 HFO另外,无症状性左心室射血分数（LVEF ）减低较为常见,治疗 后约20%的患者可见。已知的心脏毒性危险因素有既往心血管疾病 史、高龄（ 65岁）或低龄（ 5岁）、女性、同时进行胸部放疗 以及有已知的心血管危险因素。最近的一篇荟萃分析发现，超重及肥 胖患者在使用意环类药物联合曲妥珠单抗或单用意环类药物后，出现 心脏毒性的风险比为1.38。在慈环类药物治疗中或治疗后发生心功 能障碍的最重要危险因素是累积剂量。然而，不同癌症治疗方案出现 心脏毒性的易感性差别很大。临床与

4、基因危险因素均可能影响患者出 现心脏毒性的易感性。意环类药物包括阿霉素、表阿霉素与柔红霉素, 被广泛应用于肿瘤及血液系统疾病。Swain等人对3项前瞻性研究进 行了雨介，并指出在所有630例接受慈环类药物治疗后的患者中约 有5.1%出现了充血性HF。在使用意环类药物治疗的患者中能够观察 到明确的剂量与损害之间的关系，而在该治疗方案中，患者一般能够 耐受的阿霉素剂量高达300mg/rrf且H F的发生率能够维持在较低水 平。与此相反的是，一项2004年的研究称，在39例使用阿霉素后 出现心脏毒性的淋巴瘤患者中，31例患者使用药物的累积剂量彳氐于300mg/rrf ,这表明对心脏毒性敏感的患者即使

5、使用低剂量药物仍可 能出现心脏毒性。意环类药物的心脏毒性反应可发生在急性期、治疗中、早发型慢性期 及迟发型慢性期。在临床实际中常能发现，意环类药物的心脏毒性反 应在早期是可逆转的。这包括心律不齐、心包炎及心电图的改变。柜 对而言，晚期心脏毒性反应包括慢性HF或射血分数亚临床性减低。02曲妥珠单抗曲妥珠单抗是一种以人表皮生长因子受体2为靶向的单克隆抗体。使 用曲妥珠单抗进行辅助治疗能够显著提升人表皮生长因子受体2阳 性乳腺癌的生存率。遗憾的是曲妥珠单抗与心脏毒性以及LVEF降低 有关。使用曲妥珠单抗单药治疗的心脏毒性反应主要在短期内发生并 且在大多数病例中都是可逆的。心脏毒性的发生率为0.5%

6、27% , 其中约4%患者发展为暴发型HF （纽约心脏协会心功能分级DI/IV 级）。根据现有文献记录，曲妥珠单抗治疗后心脏毒性发生率的区间 较宽，这是因为该发生率决定于研究实施的时间周期、对心脏毒性的 定义以及不同研究所采用的不同纳入标准。在第一个曲妥珠单抗临床 试验中（乳腺癌转移），同时进行含有意环类药物的治疗方案，如阿 霉素与曲妥珠单抗联用，结果发现27%患者出现心功能障碍，其中 16%发展为暴发型HFO与此相反的是，在乳腺癌患者HERA临床试 验中（其中94%此前曾接受过以慈环类药物为基础的化疗,中位时 间为15周），比较1或2年曲妥珠单抗辅助治疗的患者，而在随访 （中位数为8年）后发

7、现，两个曲妥珠单抗组严重HF的发生率为0.8%，而对照组为0。曲妥珠单抗相关心脏毒性的影响因素包括入组 时正常LVEF的下限值以及体重指数 25kg/nfo根据最近一项荟萃 分析，曲妥珠单抗治疗后心脏毒性发生的柜对比为0.92%o肿瘤患者放疗或化疗心脏功能的演变肿瘤患者放、化疗后心脏功能随时间的变化，有一定规律性，表现为 先抑后扬，再抑制的过程。以阿奇霉素治疗儿童急性淋巴细胞白血病 后左心室收缩功能的演变过程为例，患儿在治疗后1 4年时心肌收 缩功能上升，有患扩张型心肌病的风险：治疗后410年，心肌收缩 功能处于正常水平；治疗10年后，心肌收缩功能下降，限制型心肌 病高发。与此同时，放化疗对心

8、脏的损害也随时间的延长，发生疾病 谱的变化（图2）。53状动脉疾病曲腺疾病心包疾痛心力*8耳状切脉疾病心力衰18心高血压化行混冏的图2肿瘤放疗、化疗后随时间的延长心脏损害不同疾病谱的变化01心脏毒性的检测(1)癌症治疗相关心功能障碍定义长期以来，癌症治疗相关心功能 障碍一直有着不同的定义。2014年美国超声心动图学会和欧洲心血 管影像协会联合发布专家共识，将癌症治疗相关心功能障碍定义为: 与治疗前上瞰，LVEF下降幅度> 10% ,并且LVEF < 53% ;将癌症 治疗相关性心肌功能早期损伤定义为：与治疗前比较，LVEF下降幅 度> 10% , LVEF > 53%，

9、但左心室心肌长轴应变(GLS )下降幅度 > 15%。LVEF降低可以进一步细分为有症状或无症状降低，或LVEF 是否有可逆性变化。(2)早期检测心脏功能的损伤早期检查是对抗癌治疗后发生心功能 障碍患者进行有效治疗的关键。理想状态下，应在抗癌治疗开始前筛 选出高风险患者。之后，被认为具有较高风险的患者将在接受系统性 治疗及随访时受到更严密的监测，以预防可能出现的心脏不良反应。 此外，发病风险很高的患者可受益于使用心脏保护药物进行的预防性 治疗。在早期评估心脏毒性风险时，遗传基因、临床风险因素及生物 标志物都起着重要作用。在临床实际中，年龄、女性、意环类药物剂 量与存在心脏危险因素，均能使

10、患者更易出现心脏毒性。在抗癌药物 治疗过程中及之后，对心功能障碍的早期检查是提供有效治疗的关 键，这可能改善或逆转心功能障碍。在早期检查中，影像学与生物标 志物均被证明是有效的。超声心动图是早期影像学诊断的首选方式， 尤其是既往存在心血管危险因素或左心室功能障碍的高风险患者，推 荐其进行基线影像的采集。由于许多化疗药物会增加后负荷，在使用 特殊药物时GLS较LVEF更适用于评估心功能。另外，GLS能够在 早期预测LVEF的降低。因此，在心脏毒性的早期检查中使用GLS 可作为一种固定模式。除此之外，一些生物标志物也破发现能够检查I型与口型心脏损伤。 目前已发现，对于使用可能具有心脏毒性药物的抗癌治疗后患者，脑 钠肽、肌钙蛋白I与利钠肽的早期升高会早于LVEF的降低。新的生 物标志物如血浆髓过氧化物酶也能够预测心脏功能的减退。检查出化 疗早期发生心功能障碍的患者对于预后十分关键。我们需要新的危险 预测方法，因为进行充分的早期危险预测，能够将高风险患者作为目 标，提高早期诊断水平。对于心脏毒性的早期发现是十分必要的。尽管超声心动图被证明是