肺炎链球菌抗菌素耐药探究进展

1、Jae-Hoon SongDisclosuresExpert Rev Resp Med. 2013;7（5）:491-498. 肺炎链球菌抗菌素耐药的研究进展 摘要 随着抗菌素的广泛使用以及肺炎球菌结合疫苗 （ PCV）的引入，肺炎链球菌的耐 药性及其血清型已逐渐发生演变。 尤其在不同类型的抗菌素耐药之间， 全球很多 地区大环内酯类抗菌素耐药都明显增加。据报告，在亚洲国家分离出的菌株中， 大环内酯类耐药的比例超过 70% 。尽管对 其它 - 内酰胺类抗菌素，如头孢呋辛等的耐药性也有增加，但由于耐药性判断 折点的变化， 非脑膜内分离到的耐青霉素肺炎链球菌菌株已急剧减少。 多药耐药 已成为侵袭性肺

2、炎球菌疾病治疗所面临的一个严重问题，在亚洲国家尤其如此。 继七价肺炎球菌结合疫苗（ PCV7 ）广泛应用之后，血清型 19A 肺炎球菌已成为 侵袭性肺炎球菌疾病的一个重要原因， 而且其与肺炎球菌多药耐药发生率的增加 也有关联。但追加了 3、6A 、19A 等血清型的 13价肺炎球菌结合疫苗（ PCV13 ） 广泛使用，可能有助于减少耐药 19A 肺炎球菌的克隆传播。引言 肺炎链球菌可引起中耳炎、鼻窦炎、肺炎、菌血症及脑膜炎等多种类型的疾病。 近年来，由于人口老龄化、 慢性病患病率增加及抗菌素耐药性增加等多种因素的 影响，肺炎球菌感染性疾病所造成的负担已出现了逐渐加重的态势。 尤其是在过 去的几

3、十年里， 由于耐多种抗菌药物现象的出现， 因肺炎球菌感染治疗失败所导 致的负担明显加重。1967 年首次报告肺炎链球菌对青霉素耐药，几十年来，肺炎链球菌对大环内酯 类和喹诺酮类耐药以及多药耐药（ MDR ）现象均已在世界范围内出现，而这主 要与抗菌药物应用的增加及细菌耐药性克隆 （例如西班牙 23F 克隆）的传播有关。 根据已发表的数据，亚洲国家耐抗菌素肺炎链球菌的患病率比西方国家高很多。 近年来，已经对肺炎球菌耐药流行病学产生了最重要影响的事件是肺炎球菌疫苗 （PCV）的应用。7 价肺炎球菌结合疫苗 （PCV7 ）包含了引起小儿侵袭性肺炎球 菌疾病（ IPD ）中最常见的血清型， 4、6B、

4、9V、14、18C、19F 和23F 等。由于 PCV7的广泛应用，在发达国家中由疫苗血清型细菌所引起的IPD 、及其抗菌素耐药率均已经显著下降。然而， PCV7 的引入也造成了世界范围内非疫苗血清型细菌，特别是 19A 的突出 发生。因为血清型 19A 与肺炎链球菌抗菌素耐药的相关性特别明显，因此，其 可能是肺炎球菌耐药率发生变化的重要因素。新近投入使用的 13价 PCV（PCV13 ）含有包括血清型 19A 在内的6个额外的血 清型，此种 PCV 可以预防血清型 19A 的出现，并会进一步影响肺炎球菌疾病、 及其抗菌素耐药性的流行病学。本文回顾了 PCV 时代肺炎链球菌抗菌素耐药性 的研究

5、现状。肺炎球菌耐药的流行病学现状 大环内酯类抗菌素的耐药在世界许多地方， 肺炎链球菌在体外对大环内酯类和氮杂内酯类药物耐药是最为 突出的问题。美国的 SENTRY 抗菌素监测项目表明，大环内酯类抗菌素的耐药 率已从1998 年的17.8% 增加到2011 年的44.8% 。20042005 年间在 15 个欧洲国家进行的调查也显示，分离自社区获得性呼吸道 感染患者的肺炎链球菌，对大环内酯类抗菌素的平均耐药率为 24.6% 。其中，最 低为挪威的 6.9% ，最高则为希腊的 57.1% 。而许多亚洲国家的肺炎链球菌分离 株对大环内酯类抗菌素的耐药率更是明显高于西方国家。 根据亚洲耐药菌监测网络研

6、究（ ANSORP ）的结果，该菌在亚洲国家对红霉素 的耐药率，已从 19961997 年间的 46.1% ，显著增加到 20082009 年间的 72.7% 。其中，下列国家和地区的分离菌对大环内酯类药物的耐药率尤其更高。 例如，在2008-2009 年间，其在中国的耐药率为 96.4% ，台湾为84.9% ，越南为 80.7% ，而韩国则为 77.7% 。大环内酯类抗菌素最常见的耐药机制是通过细菌 ermB 基因编码的 23S 核糖体 靶部位的甲基化， 该变化可使之产生高水平的大环内酯类抗菌素耐药， 这里的高 水平耐药是指：红霉素最低抑菌浓度（ MIC ） 64mg/L ；此外最常见耐药机

7、制 是通过 MEF 基因（ mefA and mefE ）对外排泵的修饰，该种变化与细菌产生的 低水平耐药相关，这里，将低水平耐药定义为：红霉素的 MIC 介于132 mg/L 之间。通常，由 mefA 介导的低水平耐药是美国大环内酯类抗菌素耐药的最普遍类型， 在欧洲、南非和亚洲国家， 则以由 ermB 介导的高水平耐药更为常见。 但在美国， 由 ermB 基因介导的耐药最近也逐渐增多，以致其导致的耐药率已接近于由 mefA 和 ermB 基因介导的耐药率。在大多数亚洲国家，超过 50% 的肺炎球菌分离菌株可发现其单独表达 ermB 基 因、或同时表达 ermB 与 mefA 基因。同时表达

8、ermB 和 mefA 基因的耐大环 内酯类抗菌素肺炎球菌近来在全球均有增加。根据上述的 ANSORP 研究，同时 表达上述 2种基因的耐大环内酯类药分离菌株的比例，在亚洲国家和地区同样出 现了增加。特别是在香港，其比例已从 2000-2001 年间的8.9% ，增至 2008-2009 年间的 26.4% ；在台湾，该比例已从 2000-2001 年间的0% ，增至2008-2009 年间21.4% ； 而在韩国，该比例也从 2000-2001 年间的38.6% ，增至2008-2009 年间43.3% 。 值得注意的是， 从 2008-2009 年间，在亚洲国家分离到的大多数同时表达 er

9、mB 和 mefA 的菌株均为血清型 19F （61.3% ），其次才是血清型 19A （16.4% ）、和 血清型 6A （9.8% ）。而同时携带 ermB 和 mefA 基因的肺炎球菌分离菌株，除 了对大环内酯类抗菌素具有高水平的耐药性外，还常常显示出多药耐药的特性。 肺炎球菌分离菌株对大环内酯类抗菌素耐药率的增加， 主要是由于抗菌药物使用 的增多，及耐药菌株的克隆传播引起。根据 19982004 年间的欧洲抗菌素消费 监测项目研究，和20042005 年间在15 个欧洲国家进行的抗菌素监测研究所示， 大环内酯类抗菌素的使用与肺炎链球菌的红霉素耐药率、 及其多药耐药率的增加 显著相关。前

10、瞻性酮内酯泰利霉素耐药菌追踪和流行病学（ PROTEKT）研究显示：在美国， 携带 ermB 和 mefA 两种基因的大环内酯类抗菌素耐药肺炎链球菌的增加， 主要 与同时携带该 2种基因的特定克隆传播有关。例如，克隆复合体 271 （CC271 ；台湾19F-14克隆），CC81（西班牙23F-1克隆），和CC242（台湾23F-15 克隆） 特别是在美国的大环内酯类抗菌素耐药肺炎球菌中，属于 CC271的血清型 19A ST320克隆已成为同时表达上述两种基因的主要菌株。而在亚洲国家， 同时含有 ermB 和 mefA 两种基因的肺炎球菌分离菌株也主要 是 CC271 。在 Ko 和 Son

11、g 的研究中， CC271 也被称为为 CC236 。在全球的许 多地方，尽管其已经引进了 PCV7或 PCV13 疫苗，但其肺炎球菌的大环内酯类 抗菌素耐药率仍持续于高位。最近，由加拿大细菌监测网络在 20002011 年间进行的监测研究表明，自从 PCV7和 PCV13分别在2001 年和2010 年引入临床以来，肺炎球菌分离菌株的红 霉素耐药率一直在稳步上升，且无论是 PCV13 所包含或未包含的血清型分离菌 株均是如此。美国于 19982011 年间进行的 SENTRY 抗菌监测项目也显示，在 2000 年和 2010年分别引入 PCV7和 PCV13后，其国内肺炎球菌对大环内酯类抗菌

12、素的耐 药率同样在稳步增长。这提示 PCV7或 PCV13 ，目前对肺炎链球菌的大环内酯 类抗菌素耐药性影响不大。尽管使用了 PCV、乃至减少了大环内酯类抗菌素的使用，但细菌对大环内酯类 抗菌素的耐药率仍持续于高位， 这主要与耐大环内酯类抗菌素肺炎球菌菌株的克 隆传播有关。不过，在 PCV13 引入后，肺炎球菌对大环内酯类抗菌素耐药的流 行病学也可能会出现变化。根据美国儿科多中心肺炎球菌监测组的研究所示：尽管 PCV19A 仍是美国儿童 IPD 中最常见的血清型，但自从 PCV13 引入以来，其血清型 19A 肺炎球菌分离 菌株已经开始下降。研究数据提示， PCV13 可以防止大环内酯类抗耐药

13、肺炎球 菌 19A 菌株的克隆传播。1967 年。在美国青霉素和 - 内酰胺类抗菌素的耐药 对青霉素耐药是肺炎球菌耐药最经典的例子，其首次被报道于 进行的活性细菌核心监测项目发现， 肺炎球菌对青霉素的不敏感率 （中度耐药和 耐药，MIC 0.12mg/L ）已经从1996年的21.6%增至2000 年的25.9% ，而在引 入 PCV7后，其又再次下降到 2004 年的21.6% 。使用 1996-2008 年间美国监测网络 （TSN）数据库进行的另一项研究， 也表明了 肺炎球菌对青霉素耐药率的波动情况： 其在1996年为15.6% ，2000 年为23.2% ， 2003年和2008年则分别

14、为 15.4%和16.9% 。2000-2001 年间进行的 ANSORP 研究表明， 许多亚洲国家和地区尤其显示出很 高的青霉素耐药率：其中越南为 71.4% ，韩国为57.8% ，香港为 43.2% ，而台湾 则为38.6% 。尽管肺炎链球菌分离菌株对青霉素耐药率的增加， 是基于全球大多 数地方对青霉素耐药的判断标准（中敏的 MIC 为0.121 ，耐药 2mg/L ），但 对于非脑膜炎性肺炎球菌感染而言， 其体外的青霉素耐药与临床之间仍缺乏相关 性。因此，美国临床和实验室标准协会（ CLSI）已于2008 年修订了对于肺炎球菌非 脑膜分离菌株青霉素耐药的 MIC 判断标准，即：敏感为 2

15、、中敏为 4、耐药为 8mg/L 。而根据这一判断标准， 已经报告的肺炎球菌非脑膜分离菌株的青霉素不敏感率是 非常低的。这里的青霉素不敏感是指 MIC 4mg L的中敏及耐药状况。 在亚洲， 20082009 年间肺炎球菌非脑膜分离菌株的青霉素不敏感率是 4.6% 。 然而，在美国进行的 SENTRY 抗菌监测计划显示，根据修订后的青霉素药敏试 验折点，其青霉素不敏感率已从 1998年的3.2% ，增加到2011 年的11.7% 。同样 是在美国，根据其对19962008 年间肺 炎球菌分离 菌株的分 析，该国 MIC 4mg/L 的肺炎球菌分离菌株从 2006 年已经开始增加。 因此，对于肺

16、炎链球菌对青霉素耐药性的变化趋势，应进行持续的监测。 细菌细胞壁的青霉素结合蛋白（ PBP）改变，导致其对青霉素的亲和力下降，是细菌产生青霉素耐药的主要机制。 在 PBP1a、PBP1b 、PBP2x、PBP2a、PBP2b 以及 PBP3等6种青霉素结合蛋白中， PBP1a、PBP2b 和 PBP2x，间或还有 PBP2a 的改变，与肺炎链球菌的青霉素耐药密切相关。 青霉素耐药是由细菌种内或种间基因转移所致的 pbp 基因突变引起的，这种现 象对于 S. mitis 和 S. oralis 等共生链球菌尤其明显。而基因转移的结果就是导 致了肺炎链球菌 pbp 嵌合基因序列的产生。一些青霉素耐

17、药的国际克隆如 Spain23F-1 、 Spain6B-2 等的 pbp 嵌合基因序列，即被认为是起源于耐药的共 生链球菌。虽然在全球范围内， 肺炎链球菌对头孢呋辛耐药的报告已经非常高， 但其对头孢 噻肟和头孢曲松的耐药仍相对少见。2001-2003 年间，在 8个欧洲国家成人中分离到的肺炎链球菌，对头孢噻肟的不 敏 感 率 在 5.1% 11.1% 之间 ， 而 其 对 头 孢 呋 辛 的 不 敏 感 率 则 变 动 于 17.7%-43.9% 之间。根据在美国进行的 SENTRY 抗菌监测计划所示，肺炎球菌 对头孢曲松的不敏感率已从 1998 年的3%提高到2011 年的11.7% 。

18、尽管美国的 PROTEKT 的研究显示，肺炎球菌对头孢呋辛的耐药率略有下降，已 从2000 年的28.8% 下降至2004 年20.4% 。在亚洲， ANSORP 监测研究显示，肺 炎球菌对头孢呋辛的不敏感率是相对较高的（ 2008-2009 年间为57.7% ），特别 是在韩国（ 73.7% ）、越南（ 71.7% ）、台湾（ 65.8% ）和中国（ 65.1% ）等地， 尤其更高。头孢类抗菌素敏感性降低也是由于青霉素结合蛋白构型的改变而引起。据报道， PBP1a 和 PBP2x 的改变与头孢噻肟和头孢呋辛等头孢菌素类抗菌素耐药的相关 性尤其明显；而 PBP1a 、PBP2x 和 PBP2b

19、 的改变，则与细菌的青霉素耐药、及 头孢克洛、头孢丙烯等头孢菌素类抗菌素耐药明显相关。氟喹诺酮类药物的耐药 尽管氟喹诺酮类药物在临床实践中，特别是呼吸道感染的治疗中应用 广泛，但肺 炎球菌对氟喹诺酮类药物的耐药率仍然很低。根据在美国进行的 SENTRY 抗菌监测计划显 示，报告的左氧氟沙星不敏感率在 1998 年和2001 年分别为 0.2% 和1.2% 。0.5% ，而在 20042007 年间，从欧洲 24 个国家收集的肺炎球菌对左氧氟沙星的不敏感率为这里将不敏感定义为 MIC90 为 1mg/L 。同样，在 ANSORP 监测研究中，亚洲国家和地区肺炎球菌对左氧氟沙星的总体不敏感率也一直

20、较低，其在 2000-2001 年间为 1.7% ，在2008-2009 年间为 2.4% 。但在台湾和香港地区，肺炎球菌对左氧氟沙星的耐药率则相对较高， 2008-2009 年间其已分别达到了 9.1% 和5.2% 。肺炎球菌对氟喹诺酮类药物耐药， 通常是由 gyrA 和或 parC 基因喹诺酮耐药决 定区域的点突变所介导。 在肺炎链球菌中， 常见的目标突变靶点是拓扑异构酶 IV （ parC 亚基）介导的对环丙沙星和左氧氟沙星的耐药；以及由 DNA 促旋酶 （ gyrA 亚基）介导的对莫西沙星的耐药。通常，对环丙沙星低水平耐药的菌株是由修饰 parC 基因的突变发展而来， 其对 左氧氟沙星

21、、 加替沙星、莫西沙星、和吉米沙星等较新一代的氟喹诺酮类药物仍 然敏感；而高水平的氟喹诺酮类耐药菌株，则通常有同时影响 parC 和 gyrA 基 因的双突变。对其他抗菌药物的耐药 另一个值得关注的问题是肺炎球菌的克林霉素诱导耐药， 此类耐药是由对细菌的 大环内酯类和林可霉素类药结合靶位均有修饰作用的 ermB 基因介导的。由 ermB 基因编码的 23S 核糖体靶位的甲基化，导致了细菌对大环内酯类药、林可 酰胺类抗菌素、和链阳霉素 B（MSCB） 的交叉耐药；并显示出组成型、或诱导型 MSLB 基因表型。其中，尤其是诱导型 MSLB 耐药常可随着细菌对大环内酯类药物的暴露而产生。 对由克林霉

22、素敏感、 红霉素耐药的肺炎链球菌引起的感染而言， 细菌可在治疗期 间出现克林霉素耐药并导致治疗失败。 由于克林霉素经常被用于各种肺炎链球菌 感染的治疗（例如急性中耳炎、鼻窦炎） ，而诱导型克林霉素耐药不能通过标准 药敏纸片或 MIC 检测确定，所以此类耐药问题在临床实践中值得关注。 四环素被欧洲指南推荐为下呼吸道感染的首选。 由于对青霉素、 先锋霉素类抗菌 素、大环内酯类抗菌素耐药的出现，多西环素也被美国感染性疾病协会/ 美国胸科学会（ IDSA/ATS ）推荐为肺炎球菌感染所致低危性社区获得性肺炎的一线治疗药物。然而，根据 SENTRY 抗菌素监测计划研究所示，在美国，肺炎链球菌对四环素 的

23、敏感率（ 2mg/L ）已经从1998 年的88.8%下降到2011年的72% 。2004-2005 年间在欧洲 15 国进行的一项调查也显示，其对四环素的不敏感率（中敏和耐药） 为19.8% 。肺炎链球菌的四环素耐药是由 tetM 基因编码的核糖体保护蛋白所介导。 tetM 基因常常携带包含于肺炎球菌 ermB 基因内的转座子： Tn916 转化物（包括 Tn3872 ， Tn6002 ，Tn6003 和 Tn1545等），并导致对大环内酯类抗菌素耐药的肺炎球菌菌株，对四 环素类药也有高耐药率。多药耐药（ MDR ）多药耐药肺炎链球菌的定义是指细菌对 3类的抗菌素耐药，此类菌目前在全球 范围

24、内均有增多。特别是血清型 19A 多药耐药克隆的出现，正日益引起人们的 关注。肺炎链球菌多药耐药常常涉及 内酰胺类、大环内酯类、四环素类和 磺胺类耐药，而氟喹诺酮类耐药则较少与多药耐药相关。据记载，全球范围内有超过 30% 的肺炎球菌属于多药耐药。 而来自 PROTEKT 研 究的资料也显示，在2003-2004 年间从 38个国家所收集的肺炎链球菌中， 约40% 的菌株显示了多药耐药基因表型； 而且，其中对红霉素耐药的分离菌株显示为多 药耐药的比例达到了 89.2% 。2004-2005 年间在 15个欧洲国家进行的研究则显示， 15.8% 肺炎球菌分离菌株 是多药耐药，其中法国为 40.8

25、% ，希腊为 42.9% 。相比于世界其他地方，多药耐 药在亚洲国家和地区非常常见。根据 ANSORP 监测研究所示， 该地区多药耐药总的发生率在 2000-2001 年间为 26.8% ，而在2008-2009 年间则为 59.3% 。其中，中国最高为 83% ，其后依次为 越南75.5% ，韩国63.9% ，香港62.2% ，台湾 59.7% 。据悉，多药耐药菌株在亚 洲地区的突出增加是因为包括台湾 19F（Taiwan19F ）和西班牙 23 F（Spain23F ） 等一些克隆的传播所致。血清型 19A 与抗菌素耐药的关系非疫苗血清型（主要是 19A ）的出现与肺炎球菌抗菌素耐药率的增

26、高有关。根据 来自美国的最新数据， 在引起 IPD 的青霉素不敏感分离菌株中， 约93.2% 的菌株 被证实为非 PCV7血清型，且 53%的分离菌株为血清型 19A。在 2008-2009 年间进行的 ANSORP 研究也显示：在亚洲国家中，有 28.1% 的青 霉素不敏感分离菌株为 19A ；且86%的血清型 19A 分离菌株对大环内酯类药耐 药， 78.3%的19A 分离菌株携带有 ermB 和 mefA 双基因；并有 79.8%的19A 分离菌株被证实为多药耐药，这说明血清型 19A 的快速增加，应该是大环内酯 类药耐药和多药耐药在亚洲地区发生率高的一个主要原因。在世界很多地方，大多数

27、的肺炎链球菌血清型 19A 属于 CC320 复合克隆群，该 群起源于多药 耐药的 TaiWan19F-14 分子 流行病 学网络 克隆 （一种 Taiwan19F-14T 双位点变异克隆）。据 ANSORP 研究显示，多药耐药的 ST320 是亚洲国家中 19A 肺炎链球菌最流行 的克隆。 64 在美国，自 PCV7引入后， 多药耐药 CC320 克隆的出现已经引起 了血清型 19A 的增加。而在 PCV7引入前已经存在的 CC199 克隆的扩张，也对 血清型 19A 的增加有一定影响。根据活性细菌核心监测项目的研究所示：在美国，属于 CC320/271 复合群的血 清型19A ，已经从20

28、05年的20.9%显著增加到 2007年的32.7% 。这一趋势与同 期内血清型 19A 肺炎球菌对青霉素耐药的增加趋势一致。在 2007 年，82% 的青 霉素耐药血清型 19A 分离株属于 CC320/271 克隆，而与此同时， 其属于 CC199 克隆的比例却从 2005 年的58.9% 降至2007 年的40.3% 。另一项由美国儿科多中心肺炎球菌监测组开展的研究也显示， CC320 的出现与引 入 PCV13 后仍占主导地位的多药耐药 19A 菌株的显著增加有关。在抗菌素使用 受到国家处方政策严格限制的挪威，自 2006 年引入 PCV7 疫苗后，其青霉素敏 感肺炎链球菌血清型 19

29、A 菌株开始占据了主导地位，这主要是由于对该类药物 敏感的 CC199 克隆扩张所致。因此，抗菌素压力和 PCV 的引进，可能是多药耐药 19A 菌株出现的最重要因素。 虽然还没有太多的数据支持，但由于 PCV13包含了血清型 19A ，因此其可能会 有助于减少多药耐药 19A 肺炎链球菌菌株克隆的传播。但其也有可能会造成另 一个不包括在 PCV13内的新血清型的出现与传播， 如6c，11 ，15A ，33A 或35B 等。最近韩国报告发现了广泛耐药血清型 11A 肺炎链球菌分离菌株（ ST8279 ），该 菌除万古霉素和利奈度胺之外，还对所有抗菌素分类中的至少一类药耐药。 新 近在一些国家确

30、定的血清型 6D 在韩国也相对流行，此外，多药耐药的 ST282 克 隆也主要在韩国流行，虽然这些细菌的临床意义目前仍不清楚。为此，需要做进一步的研究，以评估 PCV13 对将来的肺炎链球菌血清型分布及 其抗菌素耐药状况的影响。肺炎链球菌耐药的临床意义IDSA/ATS 的成人 CAP 治疗共同指南，强烈推荐大环内酯抗菌素作为门诊治疗 的单一药物方案。 57 但考虑到在一些地区，如亚洲国家，肺炎链球菌对大环内 酯类药物耐药率的增加，应用该推荐方案时应保持谨慎。事实上，IDSA/ATS 还建议，应以25% 的大环内酯类药物高水平耐药率作为界限， 当其高于此比例时，大环内酯类药物将不宜做为 CAP

31、的经验性治疗。 头孢呋辛已被 IDSA/ATS 指南推荐用于有抗菌素耐药风险的肺炎链球菌感染患 者的治疗。然而，在对头孢呋辛有高耐药率的地区，如亚洲地区，也不应选用这 种推荐。在美国和欧洲的指南中，氟喹诺酮类药物也被推荐做为 CAP 患者可供 选择的治疗方法。考虑到全球许多地区肺炎链球菌对氟喹诺酮类药较低的耐药率，在 CAP 诊断准 确的基础上，谨慎地选用该类药物是可以接受的。 结论在过去的几十年里， 肺炎链球菌耐药的流行病学一致受到抗菌素的广泛应用、 耐 药克隆的传播、和 PVC 疫苗引入的影响。在抗菌素被广泛乱用、耐药克隆大量 传播，而 PVC 疫苗应用较少的许多亚洲国家，肺炎链球菌的耐药

32、尤其严重。 考虑到肺炎链球菌所致疾病的临床重要性， 准确理解肺炎链球菌的耐药现象及其 血清型分布是至关重要的。 此外， 对肺炎链球菌流行病学的持续监测、 抗菌素控 制计划的实施、以及 PCV13 的广泛应用等，也都是很有必要的。专家评论及 5 年展望 肺炎链球菌是在社区中导致呼吸道感染和侵袭性疾病的重要病原体。自上世纪 90年代以来，肺炎球菌的抗菌素耐药在全球范围内广泛出现；而在亚洲国家， 肺炎球菌耐药的高发生率问题尤其突出。随着 2000 年引进 PVC，肺炎球菌疾病的发生率及肺炎球菌耐药现象均已显著减少，然而非疫苗血清型肺炎球菌，如血清型 19A 却在世界很多地方快速地出现；并且该型细菌常

33、常与 多药耐药相关。血清型 19A 的增加是因为其耐药克隆在全球范围内的播散所致。而包含了 19A 等额外 6种血清型的 PVC13的引进，可能会减少多药耐药血清型 19A 肺炎球菌菌株的克隆传播。在引入 PCV13 疫苗后，对于肺炎球菌耐药率和 血清型分布的变化趋势还应进行仔细的监测。AbstractAntimicrobial resistance and serotypes in Streptococcus pneumoniae have been evolving with the widespread use of antibiotics and the introduction of

34、 pneumococcal conjugate vaccines (PCV). Particularly, among various types of antimicrobial resistance, macrolide resistance has most remarkably increased in many parts of the world, which has been reported to be >70% among clinical isolates from Asian countries. Penicillin resistance has dramatic

35、ally decreased among nonmeningeal isolates due to the changes in resistance breakpoints, although resistance to other -lactams such as cefuroxime has increased. Multidrug resistance became a serious concern in the treatment of invasive pneumococcal diseases, especially in Asian countries. After PCV7

36、 vaccination, serotype 19A has emerged as an important cause of invasive pneumococcal diseases which was also associated with increasing prevalence of multidrug resistance in pneumococci. Widespread use of PCV13, which covers additional serotypes3, 6A and 19A, may contribute to reduce the clonal spr

37、ead of drug-resistant 19A pneumococci.IntroductionStreptococcus pneumoniae causes various types of diseases including otitis media, sinusitis, pneumonia, bacteremia and meningitis.1 Disease burden of pneumococcal infections has increased due to several factors including the increase in aged populati

38、on, chronic illness and increasing prevalence of antimicrobial resistance.2 In particular, disease burden of pneumococcal infections has increased by treatment failure due to the emergence of resistance to multiple antimicrobial agents over the past decades. Since the first report of penicillin resi

39、stance in S. pneumoniae in 1967,3 pneumococcal resistance to macrolides,4 quinolones5 and multidrug resistance (MDR)6 has emerged worldwide over the decades, which were related with the increased use of antimicrobial agents7,8 and dissemination of resistant clones such as the Spanish 23F clone.9 Acc

40、ording to the published reports,1 the prevalence rates of antimicrobial resistance in S. pneumoniae are much higher in Asian countries than in the western part of the world. In recent years, the most important event that has affected the epidemiology of pneumococcal resistance was the introduction o

41、f pneumococcal conjugate vaccine (PCV). The 7-valent PCV (PCV7) comprising the most common serotypes causing pediatric invasive pneumococcal diseases (IPD), 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F and 23F, has contributed to a significant decrease in the incidence of IPD caused by vaccine serotypes as well as the p

42、revalence rates of antimicrobial resistance in developed countries where PCV7 has been extensively used.10However, introduction of PCV7 has led to a prominent emergence of non-vaccine serotypes, particularly 19A, worldwide.11 Because serotype 19A is particularly associated with antimicrobial resista

43、nce in S. pneumoniae, this could be an important factor for the changing prevalence of pneumococcal resistance. A recent introduction of 13-valent PCV( PCV13) which contains six additional serotypes including serotype 19A can prevent the emergence of serotype 19A and will further affect the epidemio

44、logy of pneumococcal diseases and antimicrobial resistance. This paper reviews the current status of antimicrobial resistance in S. pneumoniae in the era of PCV.Macrolide ResistanceResistance to macrolides and azalides is the most prominent problem of in vitro resistance in pneumococci in many parts

45、 of the world. The SENTRY Antimicrobial Surveillance Program in the United States showed that therate of macrolide resistance has increased from 17.8% in 1998 to 44.8% in 2011.12 In a survey performed between 2004 and 2005 in 15 European countries, macrolide resistance rate among isolates from patie

46、nts with community-acquired respiratory tract infections was 24.6%, ranging from 6.9% in Norway to 57.1% in Greece.13 However, many Asian countries showed much higher rates of macrolide resistance in S. pneumoniae isolates than in the western part of the world.14 17 According to the AsianNetwork for

47、 Surveillance of Resistant Pathogens (ANSORP) study, the overall rate of erythromycin resistance in Asian countries significantly increased from 46.1% in 1996 1997 to 72.7% in 2008 2009.14,16,18 In particular, very high resistance rates to macrolide were found in China (96.4%), Taiwan (84.9%), Vietn

48、am (80.7%) and Korea (77.7%) in 20082009.14The most common mechanism of macrolide resistance is either methylation of the 23S ribosomal target site, encoded by the ermB gene, which confers high-level resistance to macrolides (erythromycin minimum inhibitory concentrations MICs:64 mg/L) or an efflux

49、pump modified by the mefgenes (mefA and mefE) that is associated with low-level resistance (erythromycin MICs: 1 32 mg/L).19,20 Typically, the mefA-mediated low-level resistance was the most prevalent type of macrolide resistance in the United States, while ermB-mediated high-level resistance is mor

50、e commont ype in European countries, South Africa and Asian countries.21 In the United States, ermB-mediated resistance is also increasing recently, resulting in approximately equal in prevalence of mefA- and ermB-mediated resistance.22 In most Asian countries, ermB was found in >50% of pneumococ

51、cal isolates either alone or in combination with mefA.14,15 Recently, prevalence of macrolide-resistant pneumococci expressing both ermB and mefA has increased worldwide.14,15,22,23 According to the ANSORP study, macrolide-resistant isolates expressing both genes have increased in Asian countries, p

52、articularly in Hong Kong (from 8.9% in 2000 2001 to 26.4% in 2008 2009), Taiwan (from 0% in 20002001 to 21.4% in 2008 2009) and Korea (from 38.6% in 2000 2001 to 43.3% in 2008 2009).14,15 Of note, most isolates expressing both ermB and mefA from 2008 to 2009 in Asian countries were serotype 19F (61.

53、3%), followed by serotype 19A (16.4%) and serotype 6A (9.8%).14 Pneumococcal isolates carrying both ermB and mefA genes show resistance to multiple antimicrobials in addition to a high level of resistance to macrolides.14,23,24Increasing prevalence of pneumococcal isolates with macrolide resistance

54、is due to increased consumption of antimicrobial agents and the clonal spread of resistant strains. According to the European Surveillance of Antimicrobial Consumption project in 19982004 and antimicrobial surveillance study in 15 European countries in 2004 2005, macrolide use is significantly assoc

55、iated with increased prevalence of erythromycin resistance and MDR in S. pneumoniae.13 The Prospective Resistant Organism Tracking and Epidemiology for Ketolide Telithromycin (PROTEKT) US study revealed that increase in macrolide-resistant pneumococci carrying both genes in the United States is rela

56、ted to the spread of specific clones of S. pneumoniae carrying both genes such as clonal complex 271 (CC271; Taiwan19F-14 clone), CC81 (Spain23F-1 clone), and CC242 (Taiwan23F-15 clone).23 In particular, serotype 19A ST320 clone which belongs to CC271 has become dominant in the United States among m

57、acrolide-resistant pneumococci expressing both genes.25,26 In Asian countries, CC271, which has been described as CC236 in the study by Ko and Song, is predominant in pneumococcal isolates containing both ermB and mefA genes.27The prevalence of macrolide resistance has been persistently high in many

58、 parts of the world despite of PCV7o r PCV13v accination.22,28A recentsurveillance study by the Canadian Bacterial Surveillance Network performed during 2000 2011 showed that erythromycin resistance in pneumococcal isolates has been steadily increasing both in isolates with PCV13a nd non-PCV13 serot

59、ypes, since the introduction of PCV7i n 2001 and PCV13 in 2010.29 The SENTRY Antimicrobial Surveillance Program in the United States from 1998 to 2011 also showed steady increase in macrolide resistance after the introduction of PCV7 in 2000 and PCV13i n 2010,12 suggesting little impact of PCV7 or PCV13 on m