帕金森病的早期症状识别与早期诊断

1、帕金森病的早期症状识别和早期诊断中国医学论坛报 2013-08-02分享目前普遍认为，帕金森病（PD）是一种遗传与环境因素、衰老及氧化应激、神经生长因子缺乏等多种病因因素参与的疾病，本病累及全身多个系统，是多种发病机制协同作用的 结果。尽管人们对PD的病因及发病机制还未完全明确，也没有找到早期预防和根治的方法,但随着科学的发展， 对PD的认识已取得很大进步，尤其是在PD早期症状的识别和早期诊 断方面已有了新的认识。传统观点认为，PD主要影响人体的运动功能，该病呈慢性、进展性发展，临床上以静Vts （帝皮启爰常JS乱'视幻觉-S杲，帽袖症狀*止性震颤、肌强直、动作缓慢和姿势平衡障碍4大症

2、状为主要表现，病理上以中脑黑质致密部多巴胺能系统变性和残存神经元出现特征性包涵体路易小体为特点。随着现代病理学技术的发展，人们发现PD的病理改变不仅仅局限在黑质致密带，而是累及全身广泛的神50%80%以上，确诊时该病经系统。实际在运动症状出现前，黑质神经元的变性脱失已达 已处于PD的晚期病理阶段，这表明本病的临床诊断远远落后于病理诊断。本文主要介绍帕金森病早期症状的识别及早期诊断的判定，希望帮助全科医生早期识 别该病，及时诊治患者。PD的分期PD的病理分期与临床症状2003年，布拉克（Braak ）等人根据路易小体主要组成成份a突触核蛋白沉积部位的 不同及PD病理发生的时间和顺序将 PD病理改

3、变分为6期，并提出PD的发病是从延髓向 皮层呈上升型发展的。临床症状与Braak病理分期的关系见表 1。由该表可见，PD患者在出现运动症状之前 已出现嗅觉减退（或丧失）、便秘、睡眠行为障碍、焦虑抑郁、自主神经功能紊乱和认知功能障碍等临床表现，该阶段又称PD的非运动症状或是运动前驱症状阶段。表1 PD的临床症状与Braak病理分期的关系悴程调节畀轧 认初功b&tp*.郭郁war皆賂运动S碍朗目前PD的诊断仍使用英国 PD协会脑库临床诊断标准，其主要依据的是患者具有静 止性震颤、少动、僵直和姿势平衡障碍这些运动症状及对左旋多巴治疗敏感。但若能依据PD的非运动症状早期识别和诊断，可将PD的临

4、床诊断提前约 4-7年。PD危险症状期（PARS）近年来研究显示，PD患者早期出现的嗅觉障碍、睡眠行为障碍、便秘及焦虑、抑郁等且对PD的临床诊断有很非运动症状在本病的早期识别和诊断中有一定的特异性和敏感性,好的预测价值。经大量基础研究和循证医学验证后，新近提出的PARS这一新概念将重新诠释PD早期病理改变及早期识别、诊断的内涵。PARS包括4个阶段：PD生理变化前期;PD临床前期；PD运动症状前期;PD诊断前期。现多数学者认为 PARS期结合PD的早期病理改变为PD早期诊断建立了一个新流程，又被称为早期PD( Early PD )。这一新理念不仅可推动PD的病理生理学同时还促研究向前发展，且还

5、能进一步提高人们对 PD早期发生及发展的认识和理解程度, 进了早期PD调控治疗和神经保护治疗研究的开展。PARS包括PD早期生理改变期、临床前期、运动症状前期和 PD诊断前期在内的连续疾病演变过程，并将生物标志物和神经影像学检查纳入到PD早期识别和早期诊断中， 以便在临床研究和工作中应用。目前，我们还无法准确界定PD的发生、发展处于哪一期，这仅是人为的规定；但PD的核心临床诊断标准将会继续成为PD临床诊断的基石，而生物标志物和神经影像学检查将大大增加PD早期识别和诊断的特异性，从而使我们对早期 PD有进步全新的理解，重新开启 PD患者早期药物保护和干预的研究。出現静止!崔肌飆障碍等典型的适动症

6、状PD出現嗅就障碍、愼鮒、 睡眠障碣、抑郁族焦 翠虑等非运动嘘找<牛尚无蹒切识别'方去*或可:iiit尿因捡测腐,叠高底人揮PD逡断前期PD运动症状前期PD临味前期PD主理变住前期通生特标志曲?或衿像学捡笑中的/F 常% 图H'LI危险症状期F U勺的分期不同分期内患者的表现PD生理变化前期此期患者可能有某些生理功能变化，但利用各种现代检查技术都很难发现，临床上没 有任何PD的运动症状和体征。患者可能有过环境毒素接触史（如杀虫剂），亦可能被证实携带某些导致PD发病的易感变异基因。总之，处于此期的患者临床尚无确切的识别方法, 可通过基因检测筛查 PD高危人群。推荐筛选的基因

7、有 DJ-1、Parkin、PINK1和LRRK2等。然而，对易感基因筛查得出的结论不仅受到伦理学的挑战，且尚存在学术争议，反对者认为虽人们携带 PD易感基因，可临床上并无典型的PD表现，他们可能终生都不会演变 成PD。PD临床前期生物学标志物此期患者有某些生理功能变化，临床上没有任何PD的运动症状和体征，但借助生物学标志物检测或影像学检查可证实有a突触核蛋白病变，这使生物学标志物有作为早期诊 断PD分子标志物的可能。但这些检查方法在普通人群中可操作性较低，不适合临床筛查。影像学检查各种神经影像学检查对早期PD诊断提供的帮助越来越大。1.经颅脑实质超声检查（TCS ）。这是一项经济实用、无损伤

8、和可重复的检查，通过TCS检查发现黑质回声增强（图2）的患者，其PD发生率增高。该检查特异性、敏感性均较高，但假阳性率也很高，须结合其他方法提高诊断准确率。图2 PD患者经颅脑实质超声 可见中脑黑质回声增强2.单光子发射计算机体层摄影（SPECT）-CT和正电子发射体层摄影（PET/CT ）。这是主要的分子显像技术，可选择性地对脑内代谢、神经递质、受体及转运体等的改变进行显像，使早期甚至亚临床期PD诊断成为可能。3.脑磁共振成像（MRI ）。该技术近年发展迅速，对于早期PD诊断也提供了很大帮 助。在以上的各种技术中，对 PD早期最敏感的是 PET和SPECT。它们能在活体水平上适时反映PD患者

9、多巴胺能神经元功能的情况，对疾病阶段的诊断有较高的敏感性。但该项技术由于制备配体困难、技术要求高和耗时较长，实用性受到限制，且费用相对较高。与SPECT和PET等功能影像技术相比，MRI完全无创，无需使用外源性对比剂或放射性示踪剂，完全依靠内源性物质的变化来进行检测，避免因使用放射性同位素受到诸多因素的限制。其他此外，新近文献报告，对从食管到结肠的自主神经丛活检可证实a-突触核蛋白存在，这也可能成为一种 PD临床前期的检查方法。帕金森病（PD）运动症状前期此期患者主要表现为各种非运动症状，而临床无运动症状。 这些非运动症状主要包括:嗅觉障碍、便秘、睡眠障碍 白天睡眠过多（EDS ）或快速眼动睡

10、眠行为障碍（RBD）卜抑郁和焦虑。另外，患者还可能出现一些与PD相关的非运动症状，如心脏自主神经症状、视觉障碍、认知改变、淡漠、疲乏、性格改变等。嗅觉障碍嗅觉减退或缺失是 PD运动症状前期最常见的表现之一，90%以上的PD患者存在嗅觉障碍。研究表明，嗅觉缺失能预测PD,其潜伏期约24年。外国学者布拉克（Braak ）最早发现a-突触核蛋白变化发生于迷走神经的运动神经背核和嗅球。临床上仅 40%的PD患者意识到自己有嗅觉障碍，因此，单纯询问患者是否有嗅觉变化是不够的，还须应用更合适的方法来证明。常用的嗅觉检查方法包括宾夕法尼亚大学嗅觉鉴定试验（UP SIT ）和简易嗅觉鉴定试验（BSIT ）等。

11、如果发现PD患者的嗅觉正常，则须重新考虑 PD诊断。嗅觉不全对于 PD诊断具有高度的敏感性（ 80% ），这种敏感性与多巴胺转运体显像阳性的临床意义类似，但该表现对于PD诊断不是特异性的。自主神经功能紊乱这是一个重要的 PD运动症状前期症状，表明其可能是一个PD的早期征象。临床上该异常常常存在于 PD早期及未治疗的PD患者中，但症状一般都很轻微，容易被疏忽。便秘与PD的发展关系很密切，因 PD患者结肠活检发现有a-突触核蛋白的沉积，其可在运动症状出现前 1020年或更早的时间出现，且与不断增加的PD危险性有关。有研究表明，排便频率V 1次/天者的PD发生率是每天排便1次者的2.3倍。因此，这可

12、能对诊断运动前期PD有帮助。心血管自主神经机能异常也可能是PD的前驱症状。因PD患者心脏交感神经纤维减少，心肌中有a-突触核蛋白沉积，心肌间碘苯甲胍（MIBG ）的单光子发射计算机体层摄影（SPECT ）摄取减低，故 PD患者心率变异性减慢，这些也是PD的早期特点，且此现象同样也见于RBD患者。RBDRBD作为神经系统变性疾病的前驱症状，其特异性较高，是迄今神经退行性疾病最有力的临床预兆。一项前瞻性研究证明，40%以上的RBD患者最终会发展为 PD;若RBD患者合并嗅觉减退和色觉减退则更容易发展为PD ,该过程可能需5年以上。一般 RBD症状开始到明确PD诊断的中间潜伏期是 1214年。但临床

13、诊断RBD并不容易，目前常采用多导睡眠描记法来准确诊断，但这项检查不易用于普通人群的筛查。因此，有人提出使用问卷调查的方式检查 RBD，目前其仍在研究中。最近研究表明，SPECT检测RBD患者纹状体多巴胺转运体（DAT ）结合衰减率高于对照组，这也提示了RBD与PD的相关性。总之,RBD患者若还伴其他 PD运动症状前期症状，或经颅脑实质超声检查（ TCS ）和多巴胺转运体SPECT扫描等结果异常，都对 PD的预测更有价值。抑郁抑郁在PD患者中很常见，被认为是导致患者生活质量下降、残疾的重要原因，也是幸存的主要参考指数。抑郁的发生与多种神经递质改变有关，包括多巴胺（黑质致密部）、五羟色胺（脊核）

14、和去甲肾上腺素（蓝斑），这提示抑郁可能是PD的前驱症状之一。以患者的性格和行为改变作为PD早期症状的判定标准有时很困难，目前临床还缺少适合PD的抑郁诊断标准，且 PD症状和抑郁症状间存在很大重叠。研究表明，约35%的PD患者有显著的抑郁症状；在30%的PD患者中，抑郁症状先于运动症状出现，且有12%22%的患者以其作为主诉症状；第一次抑郁发作到诊断PD之间的时间平均为 10年;有过抗抑郁治疗的患者和最近有抑郁病史的患者患PD的危险性更高。由于PD患者的抑郁诊断特异性较低，现暂不将单独的抑郁症状作为PD前驱期的预测指标。综上所述，非运动症状（表 2 ）是PD的前驱症状，对 PD有预测价值。表2与

15、I相关的各种非运动症狀证据充分可能相关睡眠障碍他1）汎KHD）抑郁和魚虑其他自主神经症技如心脏栢灵症状）认知改变淡漢臧乏柱格改变注：El/为自天KH氏过;多；Klin为快速眼动睡51荷为障碍其中，嗅觉障碍、RBD、便秘和抑郁可能成为很有价值的预测指标。根据这些表现在早期疾病中出现的情况，敏感性最高的可能是嗅觉受损（约80%-90%受累），接下来是自主神经功能障碍（50%-80%，具体取决于生物学标志物），然后是 RBD（ 40% ）。但由于非运动症状预测的特异性较低，尤其是对于抑郁患者和老年人，故应该借助辅助检查工具（表3）来协助筛查，进一步佐证 PD诊断，而不应简单地将几个非运动症状叠加在一

16、起作出PD诊断。检查项目敏感性特异性可行性费用嗅觉检查+常用便宜神经精神检查+常用适中经颅脑实质超春检查+受限制适中心肌间不典苯甲脈（MIBC）SPECT43 描+受限制较贵多巴胺转运体SPECT43 描+受限制较贵氟多巴PET扫描+受限制较贵易感基因筛查+受限制较贵表3可用于早期PD筛查和诊断的各种辅助检查注:SPECT为单光子发射计算机体层摄影；PET为正电子发射体层 摄彫术PD诊断前期此期患者具有部分典型的 PD运动症状和体征，但尚不符合英国帕金森病协会脑库的诊断标准，可称为早期轻微症状PD。轻微症状的PD是发展成典型PD前的高危状态。另外，此期患者还可能出现认知功能改变、感觉异常和自主

17、神经功能障碍。若患者通过突触前膜多巴胺转运体（DAT）显像检查发现有多巴胺的缺乏，即可确诊PD。链接回望帕金森病走过”的这些年埃及纸莎草画、古印度医学文献、圣经等人类文明最早的文献都记载有对帕金森病（PD）症状的描述。我国的皇帝内经也曾对 PD的症状和治疗进行详细描述和记载。在17至18世纪，多位学者亦曾描绘过 PD的一些临床表现。1817年，英国医生詹姆斯 ？帕金森（James Parkinson ）首次报道 震颤麻痹”病例，并详细描述了 6例行动障碍患者,其有静止性震颤、姿势及步态异常、肌肉僵直，且以上症状进行性加重。随后，也有多位神经科医生对PD病例做过研究报告。让冯丁 ？沙尔科（Jean-Martin Charcot ）医生在1868-1881年间通过研究将对 PD的认识提高到一个新高度，他提出要将肌肉僵直、肌力下James Parkinson