2019年炎症标志物IL

1、炎症标志物IL-6、IL-8和INF -a与冠心病的关系 关键词 冠心病；白细胞介素 -6 ；白细胞介素 -8 ；综述 中图分类号 R541 ， 4 文献标识码 A冠心病是严重危害人类健康的疾病之一， 其患病率呈逐年上升趋 势。近年来，越来越多的证据表明，炎症在冠心病的发生、发展和预 后过程中起很重要的作用【 1】。冠心病作为一种炎症性疾病，已经 证明低程度的慢性炎症贯穿了动脉粥样硬化的各个阶段， 其发生是环 境因素和遗传因素相互作用的结果。 从循环中细胞对动脉内层的浸润 到斑块纤维帽的脆性增加， 以及最终导致斑块的破裂出现急性冠脉综 合征(ACS),炎症在冠状动脉性疾病(CAD)的发生发展中

2、起了关键性的 作用。【 2】各种促炎和抗炎因子如肿瘤坏死因子 (tumor necrosis factor ，TNF)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)等所形成的炎性因子调节网络在CHD的发生、发展过程中可能起着免疫调节作用。【3】动脉粥样硬化(AS)是冠心病病理过程的基础，炎症反应贯穿了 AS的整个过程，炎症反应的激活可能是导致斑块不稳定而导致急性冠 状动脉综合征的主要因素， 而反映局部和全身炎症的主要是体内炎症 标志物水平的变化。 有研究表明病原体的感染可能是冠心病的重要病 因。感染可引起全身的炎症反应，诱发细胞因子IL-6的升高，从而造 成血管内皮功能异常，促进凝血

3、，加速动脉硬化。 4 冠心病病人缺 血事件的发生常与炎症标志物的变化相一致， 揭示炎症标志物与冠心 病的关系有很重要的临床意义。 炎症标志物与冠心病的发生、 发展和 预后的关系是冠心病研究领域的一个热点。目前认为血管内 (内皮功 能受损、氧化应激等 ) 和血管外 ( 感染等 ) 因素导致炎症反应的发生， 炎症反应又引起细胞因子的产生， 进一步诱导急性时相反应物及一些 炎症应答相关的效应分子的表达， 这些物质进入循环参与动脉粥样硬 化的发生、发展，通路中各个指标测定均与冠状动脉意外发生的危险 性相关。 本文对几种常见炎症标志物白细胞介素 -6(IL-6) 、白细胞介 素-8及肿瘤坏死因子(TNF

4、)- a，主要是白细胞介素-6(IL-6)与冠心病 的关系作一综述。l 、 IL-61 1、IL-6 的结构及特性IL-6的cDNA克隆是1985年从人T细胞中首先获得。其后发现在体 内如单核巨噬细胞、 血管内皮细胞、 成纤维细胞和心肌细胞等多种细 胞均可产生 IL-6 ，且它的产生可被 IL-1 、干扰素、 TNF-a 和感染所 调节。 IL-6 又称前炎症细胞因子，是一种作用广泛的细胞因子，它 可通过体液和细胞免疫功能影响炎症、 宿主防御和组织损伤， 并在急 性期反应和肝细胞合成 C反应蛋白中起重要作用。【5】IL-6的相 对分子质量为2. 12. 6万，是由184个氨基酸残基组成的糖蛋白

5、， 人 IL-6 基因位于第 6 号染色体。 IL-6 主要是由活化的单核一巨噬细 胞分泌的具有多种功能的细胞因子，同时血管内皮细胞也可分泌 II -6。IL -6受体(IL-6R)由两条多肽链组成：a链即IL-6Ra特异性配体 结合链，相对分子质量为 8. 0万；b链即信号传导链，为相对分子 质量 13. 0万的糖蛋白 GP130。 II -6 首先与 IL -6Ra 结成 IL-6-IL-6Ra 复合物，再与GP130结合，形成有信号传导功能的高亲和力复合物，才能完整发挥其功能1 2 、IL-6 与冠心病IL-6在冠心病中的作用有： 趋化、活化中性粒细胞和单核细胞； 促进血管内皮细胞表达黏

6、附分子和其他炎症递质， 增强局部的炎症 反应；促进血管内皮细胞释放第皿凝血因子，启动凝血过程；诱 导肝细胞合成纤维蛋白原、CRP等急性期蛋白，是肝脏释放急性期蛋 白的最强刺激因子；干扰脂质代谢和介导细胞凋亡；直接促进骨髓造血，增加血小板数目和活性；IL-6可刺激基质降解酶的合 成，侵蚀斑块内的基质，从而导致不稳定斑块破裂有学者提出， IL-6 为预测急性冠状动脉综合征的早期基础病变及严重并发症的指标， II -6血清浓度越高，其发生严重冠状动脉硬化及再发心绞痛的风险越 高 。吴玉兰、黄书明等测定冠心病患者 92例，其中稳定型心绞痛组 43例，不稳定型心绞痛组 22例，急性心肌梗死组 27例,正

7、常对照组 33 例，研究发现，冠心病组血清IL-6水平显著高于正常对照组，稳定型 心绞痛、不稳定型心绞痛和急性心肌梗死组患者血清中IL-6水平也逐渐升高。【6】齐峰、杨丽霞等测定70例CHD男4(例，女3O例，其中 ACSS: 32例，男19例，女13例；稳定性心绞痛(SAP)组：38例，男21 例，女17例。对照组：3O例，男17例，女13例,结果表明CH患者的血 清中1L- 一6含量高于正常对照组，并且AC患者血清IL-6水平高于SAP 组， 回归分析表明冠脉狭窄程度 Gensini 评分与血清 IL-6 水平呈正相 关。以上均提示 IL-6 参与了粥样硬化的形成， 而且同斑块的稳定性有

8、关。【5】。 刘 明，庞永诚等的研究结果显示， 冠心病患者血清 IL-6、IL-8、TNF-a水平显著高于正常人群，与文献报道一致，提示冠心病是一种炎症反应过程，其发生与发展与免疫因素有关。 【7】高璀乡、 王育林【8】通过P C R R F L P法分析了 1 2 6例冠心病患者和1 0 8名健康对照者IL-6基因多态性，发现老年冠心病患者IL-6基因-572 位点多态性分布与正常人比较差异具有统计学意义，其中携带G等位基因个体患冠心病的风险是c等位基因的1. 73倍，提示G等位基因可 能是冠心病的危险因素之一.韦叶生等9对IL-6基因-572位点、-643 位点基因多态性与冠心病的关系也进

9、行了研究，研究结果相似.RIDKER等【10】测定14 91 6名健康中年男子基础血清IL-6，随 访发现发生心肌梗死者 202例，另取年龄及抽烟匹配的 202名未发生心 血管疾病者为对照， 研究发现， 在表面健康但具有远期心肌梗死风险 的人群中基础 IiL-6 水平显著升高，而且水平和风险度之间的关系并不 因校正了两组对象基础总固醇、高密度脂蛋白、体质量指数、血压、 糖尿病、冠状动脉疾病家族史等因素而发生改变， 这种关系在低风险 的人群中亦存在。CHOUSSA111】对63例UA、18例非Q波心肌 梗死病人分别测定其入院和2 d后血浆IL-6水平入院时IL 一6高于正常 参考值3倍，这说明I

10、L一6可能在不定性冠状动脉疾病过程中起关键作 用。而2 d后仅有36的病人II 一6水平持续升高，且无统计学意义，这 种结果可能是由IL一6的半衰期短(T <61)这一特点所决定，表明IL 6 在早期参与急性时相反应， 对急性冠状动脉综合征的早期诊断也有一 定的帮助。KANDA等【12】以ELISA技术测量外周血II 一6,发现 UA病人血中IL-6水平明显比稳定型心绞痛高；而二者可明显高于健康对照组，说明IL一6水平与粥样斑块的稳定性有关。LUIGI等【13】 也报道入院时基础 IL 6浓度高且治疗后更高的 UA 病人，住院期间心血 管事件发生率高，说明础II 一6水平以及治疗后变化趋

11、势可估测uA病 人预后。CHD的抗细胞因子治疗目前还在摸索阶段，相关研究不多。 0N0等【14】发现静脉输注抗MCP 1抗体可显著减少再灌注后的心肌 梗死范围， 说明细胞因子治疗有可能缩小梗死面积， 为改善心肌梗死 病人预后提供了新思路。2. IL-82.1、IL-8 的结构和特性IL-8 是一种重要的白细胞趋化因子， 主要吸引中性粒细胞、 嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞及T细胞。【15】IL-8是免疫和炎症反应的重要 调节因子， IL-8 的细胞来源包括单核巨噬细胞、 中性粒细胞和其他细 胞亚型如内皮细胞等。组织中高浓度的 IL-8 可以增强中性粒细胞黏 附、移行，而循环中的 IL-8 阻止中性

12、粒细胞的游走并黏附于内皮细胞【16】【O】 IL 一8可通过一种不同的方式调节血管生成【 17】。它们 的一种二级结构域具有血管生成活性。其 NH末端含有的一种三联体 氨基酸基序-ELR基序可有效地促进血管生成【18】。最近，有大量证 据表明，在无炎症的情况下， IL-8 在体内可直接诱导血管生成 【19】。 有研究发现，IL-8 mRNA水平与肿瘤血管生成密切相关，转染有IL-8 基因的肿瘤细胞可迅速生长并形成新生血管【 20】。2.2 、 IL-8 与冠心病的关系IL-8是炎症性疾病的重要介质，对WB在血管内贴壁黏附、定向迁移、机体的免疫调节、 炎症或毒性物质刺激反应及机体的防御机能起重要

13、 作用，激活WBC与内皮细胞的黏附，促进 WBC勺游走，出现WB总数 的变化。韩根良对100例不稳定性心绞痛的研究结果显示，AM组、UAP 组及SAf组患者血清IL-8水平均高于健康对照组，表明IL-8很可能与 老年人冠状动脉病变有关。另外，AM组和UAPA的血清IL-8明显高于 SAPS，提示II -8有促进As的作用。反复发生的内皮弥漫性急性炎症 活化，可能是血栓形成的刺激因子， 同时激活粥样斑块中巨噬细胞分 泌蛋白自溶酶， 破坏斑块的纤维帽， 分解胶原蛋白和弹力蛋白为多肽 和氨基酸所致。 IL-8 调控巨噬细胞和金属蛋白酶， 这可能提供了免疫 系统的激活和血栓的形成。同时发现，血清IL-

14、8与WB总数与老年人 冠心病的病情严重性呈显著正相关。 【21】有研究通过测定冠状动脉 造影病人血清IL 一8水平显示，IL-8在冠心病特别是ACSS明显升高， 提示IL 一8可能参与了冠心病的发病过程，并加重动脉粥样斑块的不 稳定性【22】。Rothenbacher等【23】对比了慢性冠心病患者与正常 对照患者血清IL- , 8的水平，发现IL-8水平在冠心病患者中明显高于 正常对照组；王彬【 24】对100例急性心肌梗死的研究结果显示 AMI 组、UA组及SAPS患者血清IL 一8水平均高于正常对照组，均表明IL-8 很可能与老年人冠状动脉病变有关。王钢，赵荣诚，韩佳等 【25】 研 究认

15、为在凝血因子激活和细胞活素级联之间， IL-8 是二者相互作用的 一个关键因素。 IL-8 的释放可能是心绞痛患者冠状动脉病变局部炎性 激活和凝血异常反应的标志，也是冠状动脉病变不稳定的信号 。牛瑞超，谢晓云， 杨天伦研究 96例冠状动脉粥样硬化性心脏病病人发现冠 状动脉侧支循环的建立与血清 IL-8 浓度的增高有关， 因此推测， 在严 重冠状动脉粥样硬化的心脏病病人， 其体内存在着某种程度的炎症反 应，体内炎症介质 IL-8 的浓度升高， IL-8 的浓度升高又可通过调节作 用使MMP-的浓度增高，体内增高的IL-8通过其促血管生成作用促进 了冠状动脉侧支循环的建立。【 26】何文一，覃数，

16、张冬颖等【 27】 研究结果表明在 IL-8 水平增高，尤其是合并冠心病其他易患因素时， 冠状动脉病变程度更加严重。 IL-8 水平增高仅仅是冠状动脉粥样硬化 的伴随现象还是其独立危险因素还需进一步研究。3TNF- a3.1、TNF- a的结构和特性TNF是 一种介导多向性炎症反应和免疫调节的重要致炎细胞因子，主 要由单核/巨噬细胞分泌。TNF可影响脂类代谢，降低脂蛋白酶活性， 加速肝脏脂肪酸的合成；同时，还可直接影响血管功能，参与血管重 建，刺激生长因子、趋化蛋白等的产生，从而参与动脉粥样硬化的发 生发展；另外TNF可加强促凝活性，加速血栓形成，抑制内皮细胞抗 血栓蛋白c通路，与CHD勺发病

17、风险相关。【3】现在认为，TNF不仅 仅作用于肿瘤细胞，还参与体内炎症反应、细胞生存、生长、分化和 细胞凋亡等许多重要的病理生理反应。TNF基因为一段长7 kb的DNA序列，位于第6号染色体短臂人白细胞相关抗原 (HLA)III 类基因区内， TNF-a基因长4 kb, TNF-p基因全长约3 kb，均含4个外显子及3个内 含子。TNF- a是引起多种细胞因子和炎症介质的失控性释放致全身 炎症反应综合征(SIRS)的关键细胞因子，可以直接损伤血管内皮细 胞，并可以促进原癌基因转录，产生血小板源性生长因子 (PDGF)， 促进凝血过程。TNF- a激活血管内皮细胞合成和表达E-选择素、P- 选择

18、素以及细胞间黏附分子 (ICAM-1) ，加剧心肌的炎症反应。 其机制 与TNF- a激活血管内皮细胞核NF KB有关。心肌缺血后再灌注的 早期C5a和氧自由基可刺激肥大细胞脱颗粒， 释放的TNF- a仅可作为 其他一些炎症因子的上游激活物，诱导单核细胞产生 IL-6和IL-1，分 别参与各自在炎症反应中的作用 。因此，有人认为TNF基因为心血管 疾病的候选基因之一。3.2、TNF- a与冠心病的关系炎症和遗传是CH发病学中的两种重要机制，TNF作为重要的前炎性因 子与心血管疾病密切相关。肿瘤坏死因子 -a (TNF-a )可引起局部炎 症反应和介导心肌细胞凋亡过程。 【28】。目前观点认为，

19、冠心病的 进一步发展是内皮功能失调和炎症反应相互作用导致的一种动态过 程。炎症递质是冠心病发生、发展的始动因素【29】。TNF-a主要是 由活化的单核巨噬细胞分泌，具有多种生物学功能的炎性细胞因子， 它可通过损伤内皮细胞，促进凝血，抑制纤溶，促进单核细胞对内皮 细胞黏附以及促进血管平滑肌细胞(VSMC迁移、增殖等作用，参与动 脉粥样硬化及冠心病的发生、发展过程。【 30】近年来研究表明，成熟的心肌细胞在一定的刺激条件下也有 TNF-a的mRN表达及其蛋白 质合成，产生的 TNF-a 可能与多种心脏病的发生有关。【31】 CUSACK等【32】 检测94例SAP和 91例UA病人TNF- a水平

20、，结果显示，UAP 病人TNF-a水平升高较SAPS著，且在后来的严重心血管事件中，TNFa水平越高，越易发生严重心脏意外，提示 TNF a可作为冠心病发 病及动脉粥样硬化斑块稳定性的预测指标。TNF-a多种心血管疾病的 病理生理过程，包括动脉粥样硬化、心肌缺血 -再灌注损伤、慢性心 功能不全、病毒性心肌炎、心脏移植排斥反应等都与 TNF有关。TNF 对血管内皮细胞可产生直接细胞毒作用， 破坏内皮细胞结构和功能的 完整性，致内皮细胞大片脱落，造成血管内皮细胞损伤，导致内皮细 胞分泌活性物质平衡失调，ET合成和释放增多。肖创清、肖翠娥、 蒋立、黄志红【33】研究108例疑诊为CH啲患者，CH患者

21、血清TNF- a水平显著高于对照组（P<0. 01）,且随病情严重程度的增加而增加。 动脉粥样硬化是CH的基本病变，免疫组化和原位杂交技术测定发现， 人类典型动脉粥样硬化斑块中 TNF 的阳性率为 88 ，在较轻病变 时其阳性率为 45，正常组织中为 0。离体实验证实，来自粥样斑块 的单核细胞其TNF产生量明显多于血单核细胞。TNF-a引起动脉粥样 硬化的可能机制是：TNF-a能通过细胞毒作用损伤血管内皮细胞， 使其通透性增高， 血中胆固醇易于穿透内膜而在管壁内沉积形成动脉 粥样硬化斑块。TNF-a与血管内皮细胞表面受体结合，使纤溶酶原 激活剂抑制物（PSI）生成增多，增多的PSI与组织

22、纤溶酶原激活剂结合 使其失活， 使血管内皮细胞表面凝血与抗凝血之间平衡失调， 最终导 致纤溶酶活性低下，血栓易于形成。TNF-a能下凋血诠调节素的表 达，抑制具有凝血作用的蛋白c的激活。TNF-a能刺激血管内皮细 胞合成并释放IL-1 , IL-1具有组织因子样促凝血作用，并与TNF-a产 生协同作用，故认为TNF-a是动脉粥样硬化形成过程中内膜增厚、内皮功能紊乱的病因学之一。综上所述，炎症反应参与冠心病的发生及进一步发展过程， IL-6 、IL-8、IL-10、TNF-a等细胞因子在冠心病的发展过程中起着重要的作用，可以作为粥样斑块不稳定的标志。 临床通过检测和监控这些炎 性指标，可对冠心病

23、心绞痛进行危险程度分级， 并为预后判断提供一 定参考。如果临床医师在冠心病疾病早期采取干预措施， 控制这些炎 症因子水平和炎症发展，将有利于抑制病情进展。【 1】张桂华 ；急性冠状动脉综合征相关细胞因子研究进展；蚌埠医学院学报2009年7月第34卷第7期2 曹瑞娟；白细胞介素一 6在冠心病中的研究进展； 浙江中西医结合杂志 2009 年第19卷第4期【 3】梁皓、赵文增；重要炎症因子与冠心病的关系；实用诊断与治疗杂志2007年第21卷第5期【4】贾兴旺，田亚平，郭广宏；血清12项细胞因子在冠心病诊断中的应用价值； 中华检验医学杂志， 2006， 29： 830833【5】齐峰,杨丽霞，郭瑞威，

24、郭传明,王先梅；冠心病患者血清IL-1 B和IL-6 含量与冠脉病变的关系；心血管康复医学杂志 2008年10月第17卷第5期【6】 吴玉兰 黄书明 丛辉;冠心病患者血清IL-6、IL-8、TNF- a测定的临床 价值；中国医学检验杂志2007年10月 第8卷第5期【7】刘 明，庞永诚，杨汝文，龚瑞芸，魏丹霞，陈斌；5 项炎性因子在冠心病中的表达及临床意义； 云南医药 2008年第 29卷第 5期【8】高璀乡，王育林；老年性冠心病患者白细胞介素 -6 基因的多态性；第四军 医大学学报 2008,29(23)【9】韦叶生，蓝艳，刘运广，等白细胞介素 -6基因多态性与冠心病的相关性 研究及其对血脂

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