2019年痛风和高尿酸血症

1、痛风和高尿酸血症是由什么原因引起的?（一）发病原因高尿酸血症是临床生化检查中常遇到的问题。正常人每天产生的尿酸如果生 成速率与排出率相当，则血尿酸值能保持恒定状态，否则可造成高尿酸血症。有 关高尿酸血症的病因与分类，可大致分为产生过多型的代谢性原因（10%）与排泄不良型的肾脏性原因（90%）（表2）。1. 遗传因素 从古代即已发现痛风有家族性发病倾向。原发性痛风患者中， 10%- 25%t痛风的阳性家族史，从痛风病人近亲中发现15%- 25%t高尿酸血症。 因此认为原发性痛风是染色体显性遗传，但外显性不完全。高尿酸血症的遗传情 况变异极大，可能为多基因性。很多因素均可影响痛风遗传的表现形式，如

2、年龄、 性别、饮食及肾功能等。现已确定有两种先天性嘌呤代谢异常症是性连锁的遗传， 即次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT缺乏型及5-磷酸核糖-1-焦磷酸合 成酶（PRPP synthetase）活性过高型，女性为携带者，男性发病。在继发性痛风 中，肝糖贮积病I型（von Gierke病）是染色体隐性遗传。总之，尚须找到各型 痛风更为特异性的表现型后，才能明确遗传模式。次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase ，HGPRT为嘌呤代谢中的重要补救酶（salvage enzyme），具有催化 次黄嘌呤或鸟嘌呤

3、转化成各自核苷单磷酸IMP（次黄嘌呤核苷酸）或（3MP（鸟嘌呤 核苷酸）的功能，PRPP为其作用底物。HGPR提供了一条替代路径来合成核苷酸， 这种特性使其在杂交瘤（hybridoma）技术中（使用HAT培养液）能起筛选存活细胞 的作用；在临床研究方面，HGPR完全缺乏，造成了 PRPP蓄积，加速了嘌呤合成, 最终造成尿酸的生成过多。这种HGPR完全缺乏所造成的临床疾病称为 Lesch-Nyhan综合征候群 （Lesch-Nyhan syndrome），为一性连锁遗传病。病情始自幼儿期，最典型的临床 特征为自残症（self-mutilation）、舞蹈症、智能不全等 神经症状；又因过量的尿酸，

4、导致痛风、肾结石等，病人常因感染或肾衰竭而早逝，其发病率白种人中约 每10万新生婴儿中有1例。HGPR酶仍具部分活性的患者也可以发生这一综合 征候群，其临床症状常以痛风和（或）尿路尿酸结石为主，可无或仅有轻微的神经 症状。林孝义等过去的研究，中国台湾人 红细胞中HGPR酶活性为每分钟1.00 2.20nmol/mg蛋白质，并就严重痛风或异常神经症状的患者与家庭进行分析，结 果证实了 3例Lesch-Nyhan综合征候群。第1例是4岁儿童，有明显的自残行为、 舞蹈症及智能不全，尿液及B超检查显示在肾脏组织与尿路系统有大量的尿酸钠 盐结晶沉淀，且其HG-PRTi活性完全缺乏。经分析病人的家谱，发现

5、其 3位舅 父均于3岁前因类似症状而死亡，故推知这是性连锁遗传疾病，患者的外祖母与 母亲为HGPR基因缺陷的携带者。第2例为1岁的小男孩，因尿布上有黄结晶及 高尿酸血症而证实，他的弟弟也在 3个月时因HGPRT完全缺乏而证实为相同疾 病，故知亦为性连锁遗传。痛风研究的最大突破是对嘌呤代谢途径，尤其是HGPR酶的了解。中国台湾第1例Lesch-Nyhan综合征候群男童的发病已证实为基因点状突变(poi ntmutatio n) 所致。2. 相关疾病因素 痛风常伴有高血压病、高三酰甘油血症、动脉硬化、冠心病及2型糖尿病(NIDDM在老年痛风患者死亡原因中，心血管因素超过肾功能 不全。但痛风与心血管

6、疾病之间并无直接因果关系，只是二者均与肥胖、饮食因素有关，限制饮食或降低体重均可改善病情。其他伴有痛风的疾病，如骨髓增生性疾病和溶血性 贫血、慢性肾病、肾性尿崩症、铅中毒、铍中毒、类肉瘤、甲状 旁腺功能亢进、Down症候群及银屑病等，是由于核酸加速分解导致尿酸过多和(或)因肾脏排泄尿酸减少所致。3. 嘌呤代谢与清除因素 首先了解尿酸的物理化学性质(图1)。尿酸为三氧 嘌呤(trioxypurine)，呈弱酸性，其解离常数(PKa)分别为5.75(第9个氮位解 离)和10.3(第3个氮位解离)。其解离度和血液pH值有关。人体血液的pH为7.4， 血清中约98%勺尿酸为游离状态的尿酸离子，它可和钠

7、结合成为尿酸钠盐(monosodium urate)。在正常生理状态下，人类血清尿酸在 7mg/dl左右即达饱 和状态，尿酸在超饱和状态时容易形成针状微结晶体析出，以痛风石的形式沉积 在关节软骨、滑膜等结缔组织。肾髓质因钠浓度较高，易导致微小痛风石沉淀于 肾间质组织，造成间质组织炎，久而久之可导致尿酸钠盐肾病变 (uratenephropathy)。尿酸是人类嘌呤代谢的最终产物。 人体尿酸有两个来源，由体内氨基酸、核 苷酸及其他小分子化合物合成和核酸分解代谢而来的为内源性，约占体内总尿酸的80%对高尿酸血症的发生，内源性代谢紊乱较外源性因素更为重要。高嘌呤 饮食可使血尿酸浓度升高，甚至达到相当

8、于痛风患者的程度。虽然高嘌呤饮食并 非痛风的原发病因，但大量吸收嘌呤可使细胞外液尿酸值迅速发生变化，常是痛风性关节炎急性发作的诱因。参与尿酸代谢的嘌呤核苷酸有次黄嘌呤核苷酸 (IMP)、腺嘌呤核苷酸(AMP) 及鸟嘌呤核苷酸(GMP)3种。其合成代谢有两条途径：一是主要途径，即生物合 成(biosy nthesis)，从非嘌呤基的前体，经过一系列步骤合成次黄嘌呤核苷酸 (IMP)，而后转换腺嘌呤核苷酸(AMP或鸟嘌呤核苷酸(GMP);二是补救途径 (salvage pathway)，直接从肝脏中来的嘌呤碱基(purine base)合成嘌呤核苷酸 (nucleotide)，如腺嘌呤(adeni

9、ne)腺嘌呤核苷酸，次黄嘌呤(hypoxanthine) 次黄嘌呤核苷酸，或鸟嘌呤(guanine)鸟嘌呤核苷酸。嘌呤代谢速度受 5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP和谷氨酰胺(glutamine)的量以及鸟嘌呤核苷酸、腺嘌呤核 苷酸和次黄嘌呤核苷酸对酶的负反馈控制来调节(图2)。人类尿酸生成的速度主要决定于细胞内PRPP的浓度，而PRPP成酶、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxa nth in e-gua ninephosphoribosyltransfer-ase， HGPRT)磷酸核糖焦磷酸酰胺转移酶(phosphoribosyl pyrophosphate aminotransf

10、erase)及黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase)为其中重要的酶，而磷酸核糖焦磷酸酰胺转移酶为限速反应酶。研究发现，正常人体内尿酸池的尿酸，平均为 1200mg每天产生750mg约 2/3经肾脏清除，1/3由肠道排出体外。尿酸大部分是以游离尿酸钠盐形式由肾 脏排出的，少部分尿酸可被破坏，主要是分泌人肠道的尿酸被细菌分解为尿囊素 (alla ntoi n) 和二氧化碳。在痛风患者并未发现尿酸分解减低，实际上，在高尿 酸血症时，特别是发生肾功能衰竭后，进入肠腔分解的尿酸只会增加，成为重要 的二线防御。因此，嘌呤合成代谢增高和(或)尿酸排泄减少是痛风患者血清尿酸 值增高的重要机制。进食嘌

11、呤饮食5天后，发现90%痛风患者属于尿酸排除不良型，但其肾功能 仍正常，主要是肾脏排除尿酸的阀值较正常人高。病人的血尿酸值超过正常人 12mg/dl才开始有相当的尿酸排泄。该缺陷在尿酸量正常者中尤为明显。肾脏 排泄尿酸有赖于肾小球滤过、近端肾小管再吸收(98%100%)、分泌(50%)和分泌 后再吸收(40%44%), Henle上升支及集合管，也可回吸收少量尿酸，最终排泄 量占滤过的6%12%图3)。药物引发的高尿酸血症如利尿剂、 小剂量阿司匹林、 抗结核药物或器官移植后的抗排斥药，环抱素A均和分泌作用的抑制有关。病人 多饮水，保持尿量及碱化尿液pH值，对降低尿酸防止肾结石形成及尿酸钠肾病

12、有重要意义。(二)发病机制1.发病机制 拥有尿酸(氧化)酶(uricase)的物种，能将尿酸转化为溶解性较 高、更易排出的尿囊素(allantoin)，故血清尿酸水平低而无痛风存在。人(Homosapient)和几种类人动物(hominoid species) 是在进化过程中发生尿酸氧化酶 基因突变性灭活的，从这点来说，人类的高尿酸血症是尿酸分解代谢的先天性缺 陷造成的。溶解状态的尿酸，作为活性氧包括由氧和超氧化氮衍生的过氧亚硝酸 盐的清除剂(scavenger)，可能是于人有利的。高尿酸血症血清中尿酸浓度取决 于尿酸生成和排泄速度之间的平衡。人体内尿酸有两个来源，一是从富含核蛋白的食物中核苷

13、酸分解而来的，属外源性，约占体内尿酸的20%二是从体内氨基酸、磷酸核糖及其他小分子化合物合成和核酸分解代谢而来的， 属内源性， 约占 体内总尿酸的 80%。对高尿酸血症的发生，显然内源性代谢紊乱较外源性因素更 为重要。核素示踪研究，正常人体内尿酸池的尿酸平均为1200mg每天产生约750mg排出5001000mg约2/3经尿排泄，另1/3由肠道排出，或在肠道内 被细菌尿酸氧化酶分解。 正常人体内血清尿酸浓度在一个较窄的范围内波动， 国 内正常男性平均值为339卩mol/L(5.7mg/dl)，女性平均值为 256卩mol/L(4.3mg/dl)，血尿酸水平的高低受种族、饮食习惯、年龄以及体表面

14、 积等多种因素的影响。 一般而言， 尿酸随年龄的增加而增高， 尤以女性绝经期后 更为明显， 男性常较女性为高， 但女性绝经期后血尿酸水平可与男性者接近， 临 床上常以超过上述平均值或高于同性别正常人均值两个标准差(SD)以上为高尿酸血症。由于痛风是由尿酸晶体而非溶解状态尿酸引起的， 因此“高尿酸血症” 是由尿酸在体液中的溶解度而非尿酸水平的统计学分布决定的。 单位时间内尿酸 生成量超过处理即保持溶解的能力， 就有尿酸单钠晶体在细胞外沉积下来。 外周 关节的温度(膝关节约32E，踝关节约29C)，也使尿酸溶解度大为减低。如再 触发炎症反应，即可发生痛风。(1) 对导致过量嘌呤生物合成的机制， 可

15、能有分子缺陷 ;如嘌呤代谢酶的数量 增多或活性过高 ; 酶活性降低或缺乏。 酶的数量增多或活性过高：A. 磷酸核糖焦磷酸酰胺转移酶(PRPPT数量增多和活性增高：此酶是限速反 应酶，能催化形成1-氨基-5-磷酸核糖(PRA)反应，PRPPA增多，PRA生成也增 多，使次黄嘌呤核苷酸合成增多，以致尿酸生成增多。腺苷酸或鸟苷酸减少时， 对此酶的抑制减低。尿酸生成增多。B. PRPP合成酶活性增高：此酶能促进核酸和嘌呤碱的合成，使尿酸生成增 多。C. 黄嘌呤氧化酶(XO)活性增高：此酶可加速次黄嘌呤氧化成黄嘌呤， 进而加 速黄嘌呤生成尿酸。XO活性增高，系由于继发性肝脏内酶诱导作用所致，并非 先天缺

16、陷。D. 谷胱甘肽还原酶过多：此酶过多可催化还原型磷酸烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (IVADPH)和氧化型谷胱甘肽(GSSG)变成烟酰胺腺嘌呤二苷酸磷酸(NADP)和还原 型谷胱甘肽(GSH)。NADP为磷酸戊糖环路的辅酶，过多时可促进磷酸戊糖环路， 从而使5-磷酸核糖合成增多，由此导致磷酸核糖焦磷酸 (PRPP)增多，尿酸产生 增多。 酶活性降低或缺乏：A. 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT缺乏：此酶能促使次黄嘌呤转换 成次黄嘌呤核苷酸、鸟嘌呤转换成鸟苷酸，当 HGPR缺乏时，PRPF消肖耗减少， PRPP积累，因而使尿酸生成增多。B. 葡萄糖-6-磷酸酶缺乏：可引起I型 糖原累积症。6

17、-磷酸葡萄糖不能变为葡萄糖，代谢转向磷酸葡萄糖酸，部分再转变为5-磷酸核糖。C. 谷氨酰胺酶缺乏：该酶缺乏，使谷氨酰胺分解减少，谷氨酰胺贮积，合成 嘌呤碱的基质增多。D. 谷氨酸脱氢酶活性低下：可使谷氨酸脱氢生成a -酮戊二酸减少，而转向谷氨酰胺增多，使嘌呤及尿酸合成增多。高尿酸血症的主要原因是尿酸产生过多，占70%-80%尿酸排泄过低者只占25%大多数原发性高尿酸血症病人，24h尿尿酸排泄量在正常范围内，20%- 25%勺病人排出增多。尿中尿酸排泄增多的病人，其嘌呤合成异常增多；而尿中尿 酸排泄量正常的病人，也有2/3病人嘌呤产生过多。肾脏排泄尿酸有赖于肾小球 滤过，近端肾小管重吸收(98%

18、100%),分泌(50%)和分泌后再吸收(40%44%)。 当肾小球滤过减少，或肾小管对尿酸盐的再吸收增加，或肾小管排泄尿酸盐减少 时，均可导致高尿酸血症。(2) 尿酸的生成和清除机制：可与血浆中尿酸钠沟通的全身总尿酸库，是由 尿酸生成和处置速率决定的，痛风病时扩大 (表3A B)。黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase)作用于底物嘌呤碱基次黄嘌呤(hypoxanthine)和黄嘌呤(xanthine)，产 生尿酸。膳食中嘌呤通过肠上皮中分解酶(包括黄嘌呤氧化酶)，大多降解为尿酸。 限制嘌呤摄入，可使血清尿酸水平稍降(0.61.8 mg/dl)，但吸收差异在高尿酸 血症的发生上，未见有

19、何影响。大多数尿酸都是肝黄嘌呤氧化酶作用于次黄嘌呤 及黄嘌呤产生的，它们来自衰老细胞的核酸和细胞嘌呤核苷酸代谢更新，后者的生物合成途径有二，即“补救”性(“再利用”)和“新合成”(图4)。多数尿酸皆由肾清除，约1/3在肠内被细菌降解，肾功能障碍时，细菌对尿 酸的降解明显增加。促使尿中尿酸排出增多的促排尿酸药(uricosuric age nts)是阻断尿酸的回收，而其他药物和弱有机酸，则是抑制肾脏对尿酸的分泌，而使 血清尿酸水平增高。禁食、酒精代谢、酮酸中毒时的高尿酸血症，即由于后面这 种机制。细胞内嘌呤代谢和“代谢性”高尿酸血症发生途径。“新合成”途径时，次黄苷酸(肌苷酸)(IMP)的嘌呤环

20、(次黄嘌呤)是由磷酸核糖焦磷酸(PPRP衍生的核 糖-5-磷酸主链上前体组建的，此通路在IMP处分开，产生腺苷酸(腺苷-磷 酸)(AMP)和鸟苷酸(鸟苷-磷酸)(GMP)及其衍生物。“补救”途径时，预成嘌呤基 次黄嘌呤、鸟嘌呤和腺嘌呤(来自IMP、GM嗣AMP在次黄嘌呤转磷酸核糖基酶 (HPRT )和腺嘌呤转磷酸核糖基酶(APRT)作用下，与PP-核糖-P直接缩合，再生 成这些核糖核苷酸。由核苷酸更新形成的次黄嘌呤，有些进入肝脏，而由黄嘌呤 氧化酶(XO)分解为尿酸，其余皆由HPRT处理。补救途径(就能量需要而言更为经济)能减低更新合成活动，因为(1)HPRT和 APRr对PP-核糖-P的亲和

21、性比酰胺核糖基转移酶(酰胺PRT高。HPR缺乏必然造成一切次黄嘌呤和鸟嘌呤作为尿酸的丧失，同时由于抑制 性核苷酸形成减少和可用于酰胺 PRT反应的PP-核糖-P浓度的增加，也使新合成 途径出现代偿性增加。遗传性 PP-核糖-P合酶“作用亢进”变异型个体，PP-核 糖-P形成增多，刺激酰胺PRT而使嘌呤新合成大为增多。核苷酸分解增多可因X0底物生成增多和酰胺PRT释出抑制而使血中尿酸水 平增高。葡萄糖-6-磷酸酶缺乏(I型糖原病)时的高尿酸血症和痛风，即与此机 制相关：葡萄糖-6-磷酸是在消耗肝腺三磷(ATP)的代价下聚集的，AMP则降解为 尿酸。可使核苷酸分解的情况如缺氧、某些糖类的代谢、正常

22、人剧烈运动和代谢 性肌病患者中度运动时，血中尿酸可能迅速增高。(5NT=5-核苷酸酶;PNP胡票呤核 苷酸磷酸化酶；ADA= 泉苷脱氨酶;AK=腺苷激酶)(3) 高尿酸血症的发生机制：有证据显示约 10%痛风病人尿酸生成过多，即 尿中尿酸排出量超逾正常值+2SD(即限制嘌呤膳食时600mg正常膳食 时800mg生成最多的是两种罕见的嘌呤核苷酸合成调节的遗传性缺陷时，即 补救酶次黄嘌呤-鸟氨酸转磷酸核糖基酶(hypoxa nth in e-gua nine phosphoribosyltransferase)缺乏和磷酸核糖焦磷酸合成酶(phosphoribosylpyrophosphate sy

23、n thetase) 活力亢进。尿酸即三氧嘌呤，是机体嘌呤代谢的产物。正常情况下，尿酸在血液中大部 分以尿酸钠形式存在，37C、pH 7.4时尿酸处于深解状态，游离于血液中。尿 酸主要由肾脏排泄，机体通过动态平衡使血尿酸量维持在一定范围内，男性不超过 417 卩 mol/L(7mg/dl)，女性不超过 357 卩 mol/L(6mg/dl)。原发性痛风绝大多数发病原因不明，约90%发病的直接机制与肾脏排泄量下 降有关，极少数在儿童及青春期出现的痛风与遗传有关。 有明确发病因素者称为 继发性痛风，如Lesch-Nyhan综合征及von Gieke病。遗传因素和环境因素相互 作用决定着高尿酸血症的

24、形成，20%痛风病人的一级亲属中有高尿酸血症。大多数特发性痛风病人肾功能都是正常的， 但因对滤出的尿酸排出减少导致 血中尿酸水平增高(高尿酸血症)，何以如此，尚未发现特异性肾脏改变可资解释。 发生肾功能障碍时，尿酸排出随之减少，但在 慢性肾衰竭者中，痛风实甚罕见。 曾报道过几个家族，早发性高尿酸血症、痛风和进行性肾衰竭(有时伴有高血压) 是相互关联的(表1)。慢性铅中毒性肾病、酗酒、利尿剂和其他某些药物，可因 肾的机制引起高尿酸血症和痛风。 心、肾移植病人可因应用环抱素而发生严重高 尿酸血症，并迅速出现痛风。高尿酸血症和特发性痛风与肥胖及高三酰甘油血症有关。有些痛风病人可因 减肥、戒酒而使高三

25、酰甘油、高尿酸血症、尿酸生成过多和肾脏清除障碍等改变 消除。 急性痛风发作机制：中性粒细胞是痛风时急性炎症的必有介质 (图5)。中 性粒细胞吞噬尿酸单钠晶体后，释出白三烯(leukotrienes)、白介素-1和糖蛋白“晶体趋化因子” (“crystal chemotactic factor ”)，而使中性粒细胞向受 累关节的浸润更为加剧。活化的中性粒细胞还能产生超氧物(superoxide)，并因 溶酶体膜破裂和细胞溶解而释出溶酶体酶。补体肽和激肽由前体裂解，引起疼痛、 血管扩张和通透性(permeability) 增加。释出的溶酶体、胞质酶向关节间充质细 胞产生的胶原酶(collagena

26、se)和前列腺素(prostaglandin) 样，造成关节慢性 破坏和组织坏死。A. 痛风病人的无症状关节炎：细胞外常有尿酸晶体发现。发作和终止可能是血浆蛋白造成的，它们选择性吸附于晶体，即可影响其与中性粒细胞的相互作用。 发作早期，以尿酸单钠晶体为抗原产生的IgG抗体，即可起成核剂作用，促使尿 酸单钠晶体化，并使中性粒细胞对这些晶体的吞噬增加，从而促使溶酶体酶的释出。发作晚期，含载脂蛋白B(apoprotein B)的脂蛋白从血浆进入发炎的关节， 包被尿酸单钠晶体；此作用对吞噬作用、中性粒细胞氧化代谢、超氧物生成和细 胞溶解等皆有抑制作用。蛋白调节剂质和量上的差异，可以解释痛风和非痛风时

27、尿酸结晶炎症反应的不同。B. 急性痛风性关节炎：尿酸钠盐在关节及关节周围组织形成微晶体沉淀，引起非特异性关节炎症是个复杂过程，可能是多种因素综合作用的结果。尿酸盐的溶解度在正常生理情况下即 pH7.0，温度37C时为381卩mol/L(6.4mg/dl)，超 过此浓度即达超饱和状态。因关节软骨、滑膜内及关节周围组织血管较少， 基质 中含黏多糖酸及结缔组织较丰富，当体液中尿酸盐达超饱和状态时，在某些诱发 条件下，如损伤、局部温度降低、局部 pH值降低，或全身疲劳、酗酒，或因血 浆a 1、a 2球蛋白减少而尿酸盐与其结合减少时，尿酸盐易结晶析出。尿酸盐 结晶可趋化白细胞。白细胞和关节囊内滑膜细胞吞

28、噬尿酸盐后， 在数分钟内可释 放白三烯B4(LTB4)和糖蛋白化学趋化因子。尿酸盐结晶与白细胞或其他吞噬细胞的作用可由黏附在结晶体表面的蛋白来调节， 结晶体表面的IgG能增强白细胞 的吞噬作用，而一些特异蛋白如LDL可抑制这种作用。上述现象可解释痛风患者 对尿酸盐结晶导致炎症反应的不一致性。体外试验表明单核细胞受尿酸盐结晶刺 激后可释放白细胞介素-1(IL-1)，IL-1能引发痛风并使炎症加剧。有报道其他细胞因子如IL-8、TNF及补体系统等亦参与了上述炎症反应，但并非上述每一个因素均为必需因素。尿酸盐结晶被细胞吞噬后，白细胞迅速脱颗粒、分解，使溶酶体膜破坏，释放水解酶，引起白细胞坏死，释放激

29、肽等多种炎症因子，导致急 性炎症发作和加剧，细胞器的磷脂膜如含胆固醇和睾酮，则对尿酸盐导致的胞质 溶解反应敏感，如含B-雌二醇，则抑制上述反应，故痛风好发于男性及绝经期 后妇女。尤其是下肢关节：趾关节承受压力最大，容易损伤，且局部温度低，故 为痛风的好发部位。急性痛风性关节炎具有自限性，可能与下列因素有关：a.炎症发作时局部温度增加，尿酸溶解增加，新形成的晶体减少。b.增加局部血流 量，尿酸盐被吸收入血循环。c.被吞噬的尿酸盐可被白细胞的髓质过氧化酶所破 坏，减少白细胞破裂时所释放的尿酸盐数量。d.炎症的应激，兴奋肾上腺皮质，激素分泌增多，抑制炎症过程。血尿酸值迅速波动可引起急性痛风性关节炎发

30、作， 如果血尿酸的突然降低，可使关节内痛风石溶解，释放出不溶性针状结晶。这可 解释痛风患者在应用排尿酸药物及抑制尿酸生成药物时为什么急性痛风性关节 炎发作。 痛风石发生机制：痛风石(tophus)是尿酸单钠针形细微晶体的沉积，周围 为慢性单核细胞反应和 上皮细胞、巨细胞的异物肉芽肿，可能是多核心的。痛风 石常见于关节和其他软骨、滑膜、腱鞘、黏液囊和其他关节周围结构、骨骺、皮下组织及肾间质等处。与急性痛风发作相比，痛风石引起的炎症反应是微不足道的， 一般都是在静 寂与无感觉中发生。有些痛风病人的痛风石是由放射线检查在骨和关节软骨上发 现的，皮下组织中可能无此物。痛风石在关节中逐渐增大，引起软骨和

31、软骨下骨 变性，滑膜和骨的边缘增生，有时发生纤维性或骨性关节强硬。 放射线像上常见 的骨穿凿样损害(punchedout lesions)系骨髓痛风石所致，能通过软骨缺陷而与 关节表面尿酸盐痂相通。椎体的尿酸盐沉积可达椎间盘附近的髓腔。 痛风的肾脏病变：痛风患者90%有肾脏损害，主要有3种变化：A. 痛风性肾病：其特征性组织学表现为肾髓质或乳头处有尿酸盐结晶，其周围有圆形细胞和巨噬细胞反应，并常伴有急性或慢性间质性炎症改变、纤维化、 肾小管萎缩、肾小球硬化和肾小动脉硬化。最早期改变是Henle襻部分的炎症和 肾小管损害，以后呈轻度缓慢进行性病变，常因掺杂高血压、肾动脉硬化、尿路 结石及感染、铅

32、中毒等因素，而使病变变得复杂。B. 尿酸性肾结石：尿酸排出量正常的痛风病人，有 20刑出现尿酸性结石，而尿酸排出量增高病人出现尿酸结石者可高达 40% 89%为纯尿酸(非尿酸盐)结 石，其余尚含有草酸钙、磷酸钙和碳酸钙结石。结石的发生率随血尿酸浓度的增 高、尿尿酸排出量的增多而增多。pH值下降使尿酸盐转变成游离的尿酸，导致 尿酸盐的溶解度下降，使尿酸结石易于形成。在尿pH 5.0时，85%尿酸为非离子状态，每100ml尿中仅溶解15ml尿酸，碱化尿液至pH 7.0时，尿酸溶解度可增 加10倍，当pH为8.0时，可增加100倍。C. 急性尿酸性肾病：由于尿酸结晶在肾集合管、肾盂肾盏及输尿管内沉积

33、， 可使尿流阻塞发生少尿及急性肾功能衰竭，常见于骨髓增生性疾病化疗或放疗时 尿酸盐的大量产生的患者。痛风病人尸检时常发现肾髓质和锥体有尿酸单钠晶体沉积，周围为单核和巨核细胞反应，即“尿酸盐肾病(“ urate nephropathy ”)。尿酸(不是尿酸盐)晶 体还可沉积在远端肾小管和集合管中，致使近端肾小管扩张和萎缩。肾病虽常见 于痛风，但一般都很轻，进展亦慢。间质性肾病可能由于尿酸盐沉积，但无尿酸 盐时亦可见到。其他可有高血压、继发性肾钙质沉着、尿酸结石病、感染、衰老 和铅中毒等。 尿酸性肾石病：10%- 25%痛风病人患有肾结石，这比一般人口中的发生率 高出约200倍。每天尿酸排出量70

34、0mg时，结石发生率20%表5012A);排出 量达1100mg时，结石率约50%结石发生率也与高尿酸血症有关，血清尿酸水平12mg/dL时，结石率可达50% 80%以上结石都是尿酸(而非尿酸钠)结石，其 余是尿酸与草酸钙混合结石或为单纯草酸钙或 磷酸盐结石：有痛风和非痛风性尿酸结石形成的病人， 尿液PH持续减低， 从而有利于尿酸结石的发生；此中原委仍未详。在pH 5和37C情况下，游离尿 酸的溶解度只有15mg/dLo因此在通常尿量情况下，排出平均负荷的尿酸亦须形 成过饱和尿液。pH 7时溶解度即可增长10倍以上，pH 8时可增达100倍以上。(4) 中医病因病机：中医认为，形成原发性痛风的

35、主要原因在于先天性脾肾 功能失调。脾之运化功能减低，则痰浊内生；肾司大小便的功能失调，则湿浊排 泄缓慢量少，以致痰浊内聚，此时感受风寒湿热之邪、劳倦过度、七情所伤，或 酗酒食伤，或关节外伤等，则加重并促使痰浊流注关节、肌肉、骨骼，气血运行 不畅而形成痹痛，亦即痛风性关节炎。故此，痛风的病因，可分为内因、外因和 诱因3个方面。 内因：主要是先天禀赋不足和正气亏虚。禀赋不足，肝肾亏损，精血不足则筋骨经脉失养，或肾司大小便功能失调，湿浊内聚，流注关节、肌肉，闭阻经 脉，均可形成痹痛；禀赋不足，阴阳失衡则累及其他脏腑，主要累及于脾，使之运化失调，尤其对厚味、酒食运化不及，致痰浊内生，凝滞于关节，或化源

36、不足， 气血无以充养关节经脉，亦可导致痹病。正气亏虚，可为素体虚弱，亦可由其他 疾病内耗，产后气血不足，或劳倦、饮食、情志所伤，或过服某些化学药品内伤元气所致。正气亏虚，一则筋骨经脉失养，二则无力抵御外邪。以上内因，再遇 外因和诱因相加，贝燈脉闭阻，气血运行不畅而发为本病。 外因：主要是感受风、寒、湿、热之邪。由于居处潮湿，劳作环境湿冷， 或水中作业，或冒雨涉水，或阴雨、暑湿天气缠绵，或汗出当风、汗出后入水中 等原因，在正气不足，卫外不固之时，风寒湿邪，或风湿之邪，或寒湿之邪，或 风湿热邪，或湿热之邪，即可入侵人体经脉，留着于肢体、筋骨、关节之间，闭 阻不通，发为本病。由于感邪不同，或邪气偏胜

37、而形成不同的、相应的痹证。此 外,风寒湿邪所致的痹证久痹不愈，郁久化热，亦可转化为风湿热痹或湿热痹证。 诱因：主要是在正虚邪侵，或邪滞经脉之时，复加过度劳累，七情所伤，内耗正气;或饮食不节，酗酒厚味，损伤脾胃，内生痰浊愈甚；或复感外伤，或手 术，或关节损伤等，均可加重经脉痹阻，气血运行不畅而诱发本病。本病的病机主要是先天不足，正气亏虚，经脉失养 ；或湿浊排泄缓少，留滞 经脉;或脾运失司，痰浊凝滞关节；或感受外邪，邪痹经脉，气血运行不畅，均致 关节、筋骨、肌肉疼痛、肿胀、红热、麻木、重着，屈伸不利而形成本病。久病 不愈则血脉瘀阻，津液凝聚，痰浊瘀血闭阻经络而关节肿大、畸形、僵硬、关节 周围瘀斑、

38、结节，并且内损脏腑，可并发有关脏腑病证，则病情复杂而严重。其病位初期表现在肢体、关节及经脉，继则侵蚀筋骨，内损脏腑。其实，本 病在出现症状之前，即有先天肝肾不足和脾运失司，不可忽略。本病的性质是本虚标实，以肝肾亏虚，脾运失调为本，后及他脏；以风寒湿热、痰浊、瘀血闭阻经脉为标。2.病理痛风的特征性病理改变是痛风石。它是尿酸盐针状结晶沉积，并产 生慢性异物反应、周围被上皮细胞、巨噬细胞所包围形成的异物结节。尿酸盐结 晶为水溶性。当组织用非水溶性固定剂如乙醇固定后， 在偏光显微镜下可见到结 晶呈针形，有双折光现象。痛风石常见于关节软骨、滑膜、腱鞘、关节周围组织、 皮下组织、骨骺及肾间质部位。关节软骨

39、是尿酸盐最常见的沉积部位， 有时是惟 一的沉积处。关节软骨退行性变、滑膜增生、关节翳、软骨下骨破坏、骨缘增生， 可出现纤维性或骨关节强直。少数Lesch-Nyhan综合征病人，尸检时可见有脑组 织脱髓鞘性改变，大脑和小脑白质出现多发性小梗死， 蒲肯野细胞脱颗粒，神经 细胞坏死，皮质变薄和神经节增生。1.致残分析(1) 痛风的急性关节炎期和慢性关节炎期，可使全身大小多个关节受累。急 性期关节红、肿、热、痛和活动受限。随着急性关节炎反复发作和关节内痛风石 增大，关节结构可被破坏致关节畸形和活动障碍。(2) 痛风病人肾尿酸结石的发病率为25%左右，结石堵塞肾小管，可引起急 性肾功能衰竭，危及患者生命

40、。2.人群预防对有关节疼痛的中老年男性病人都应该考虑有痛风性关节炎的 可能，可测定血清中尿酸的含 量进行筛选。3.个体预防(1) 一级预防：饮食控制：痛风患者应采用低热能膳食，以保持理想体重。 同时，避免高嘌呤食物，主要包括动物内脏、沙丁鱼、蛤、蛇等，海味及浓肉汤, 其次为鱼虾类、肉类、豌豆等。各种谷类制品、水果、蔬菜、牛奶、奶制品、鸡 蛋，豆腐豆浆，含嘌呤最少。严格戒饮各种酒类，多饮水保持尿量。(2) 二级预防：避免促使尿酸盐结晶的诱因：避免受凉受潮、过度 疲劳、精 神紧张，穿鞋要舒适，防止关节损伤，慎用影响尿酸排泄的药物， 如利尿剂、小 剂量阿司匹林等。对有典型关节炎发作表现，具有家族史的

41、中、老年男性应考虑 本病，以便做到早期诊断。(3) 三级预防：对巨大的痛风结石如有穿破的危险，或在关节邻近影响关节 功能者，应考虑手术切除。对已穿破形成窦道者，可将尿酸盐结晶刮除，等肉芽 组织形成后再植皮。如关节已有严重破坏者，必要时可作关节融合。防治伴发疾病：同时治疗伴发的高血压病、高脂血症、糖尿病、冠心病、脑 血管病等。治疗目前对痛风仍无根治药物。临床治疗要求达到以下4个目的：尽快终止急 性关节炎发作；防止关节炎复发；纠正高尿酸血症，防止尿酸盐沉积于肾脏、 关节等引起各种并发症；防止尿酸肾结石形成。具体治疗措施应根据病情发展 阶段来确定。1. 一般治疗 控制饮食，防止过胖，避免进食高嘌呤食

42、物，如动物内脏(脑、肝、肾)、骨髓、海味、螃蟹等含嘌呤最丰富；鱼虾类、肉类、豌豆、菠菜等亦含 一定量嘌呤。肥胖患者须限制总热量摄入，以逐渐达到或接近理想体重。 但降低 体重不宜过快，因脂肪等组织分解过快，可引起血酮体及 乳酸浓度升高，抑制尿 酸排泄，甚至诱发痛风发作。一般来说，选用中等度蛋白及低脂肪饮食较为理想。 平日宜多饮水，以使每天 尿量不少于2000ml，有利于尿酸排泄。对痛风病人家 族要进行普查，以便及早发现无症状性高尿酸血症并定期随访和复查。避免过度劳累、紧张、饮酒、受冷、受湿、关节损伤及使用妨碍尿酸排泄的药物。2. 急性期治疗 病人应卧床休息，抬高患肢，一般应休息至关节疼痛缓解72

43、h 之后始可恢复活动。对受累关节局部热敷或外敷三圣散， 可消炎止痛。药物治疗越早越好， 早期治疗可使症状迅速缓解， 延迟治疗则可致疗效下降而使炎症不易控制。常用药物有秋水仙碱、非甾体类抗炎药和糖皮质激素等，中医治疗(1) 辨证论治： 风寒湿痹：症状：肢体、关节疼痛，或呈游走性痛，或呈关节剧痛，痛处不移，或肢体 关节重着肿痛，肌肤麻木，于阴雨天加重，舌苔薄白，脉弦紧或濡缓。治法：祛风散寒，除湿通络。方药：薏苡仁汤加味。方中羌活、独活、防风祛风胜湿 ; 川乌、麻黄、桂枝 温经散寒 ;薏苡仁、苍术健脾除湿 ; 当归、川芎养血活血 ;生姜、甘草健脾和中。 风湿热痹：症状：关节红肿热痛，痛不可触，得冷则

44、舒，病势较急，伴发热，口渴，烦 躁不安，汗出不解，舌红，舌苔黄，脉滑数。治法：清热通络，祛风胜湿。方药：白虎加桂枝汤化裁。方中生石膏、知母、甘草、粳米清热除烦 ; 桂枝 疏风通络。 痰瘀痹阻:症状：痹证日久不愈，反复发作，关节疼痛时轻时重，关节肿大，甚至强直 畸形、屈伸不利，皮下结节，舌淡体胖或舌有瘀斑，舌苔白腻，脉细涩。治法：化痰祛瘀，搜风通络。方药：桃红饮加味。方中桃仁、红花活血化瘀；当归尾、川芎养血活血；威灵 仙通行十二经络，可导可宣，祛风化湿。若有皮下结节者加白芥子1020g,僵蚕510g,以祛痰散结；痰淤久留者 加用虫类药，如乌梢蛇510g，全蝎35g，以祛淤搜风。 肝肾亏损：症状：

45、久痹不愈，反复发作，或呈游走性疼痛，或呈酸楚重着，甚则关节变 形，活动不利，痹着不仁，腰脊酸痛，神疲乏力，气短自汗，面 色无华，舌淡, 脉细或细弱。治法：补益肝肾，祛风散寒除湿。方药：独活寄生汤加味。方中熟地黄、杜仲、牛膝、桑寄生补益肝肾，强壮 筋骨；人参、茯苓、甘草补气健脾；当归、川芎、芍药养血和营；独活、防风、秦 艽、细辛、桂枝祛风散寒，除湿蠲痹。(2) 综合治疗:中成药：风寒湿痹型可选旭痹冲剂、祛风舒筋丸 ；风湿热痹型可选四妙丸 加味合新癀片、如意金黄散；痰淤痹阻型可选舒筋活血片、稀莶丸；肝肾亏损型可 选桂附地黄丸、益肾蠲痹丸。单验方:A. 雷公藤根去皮15g，生甘草5g，煎水服用，每天

46、1剂，14天为1个疗程, 适用于风寒湿痹型。B. 莶草、臭梧桐各15g，煎水服用，每天1剂，14天为1个疗程，适用于风 寒湿痹型。C. 针灸疗法：一般风寒湿痹宜针灸并用；风寒热痹则宜针不宜灸；正虚久痹以灸为宜。常用取穴：肩痛取肩髑、肩贞穴及压痛点；腕痛取阳池、外关、合谷；肘痛取合谷、手三里、曲池；膝痛取膝眼、阳陵泉；踝痛取中封、昆仑、解溪、丘 墟等。方1:脊柱两侧、四肢及病变的局部足背区、踝关节区，重点刺激腰骶椎及 其两侧。治法：米用正刺法和重刺法。先叩刺脊柱及两侧 3行，12遍，再重点刺 激腰骶椎及其两侧 5行，各 5遍，然后对四肢、足背区、踝关节区做局部刺激。 每天叩打 1次， 10次为1

47、个疗程。方 2：脊柱两侧、下腹部、病变四肢部、 关节部， 重点刺激腰骶部及其两侧。治法：米用正刺法或重刺法。先叩刺脊柱及两侧 3行， 12遍，再重点刺 激腰骶部及其两侧 5行，各 5遍，病变四肢部、关节部各叩刺 57遍，然后对 下腹部局部刺激，每天叩打 1 次， 10次为1个疗程。方 3：病变局部 (阿是穴) 。治法：选用正刺法和重刺法。以梅花针在病变局部反复叩刺，至痛减为度。 每天叩打 1 次。(3) 其他传统疗法：矿泉浴、洗足、气功等。5.中西医结合治疗 临床常见的上述 4 种证型，前两型多见于急性关节炎和 慢性关节炎发作期， 后两型常见于慢性关节炎及间歇期。 临床上治疗本病应辨证 和辨病

48、相结合方可收到较好的效果。 以辨证用药为主， 配合现代药理研究证实的 具有促进尿酸排泄的药物， 如黄柏、生牡蛎、茯苓、 泽泻、车前子、地龙、 秦艽、 山慈菇等药。 急性期以用秋水仙碱为主， 配合清热通络的中药治疗， 常用方为白 虎加桂枝汤化裁。慢性期应根据患者肾功能情况在选用丙磺舒或别嘌呤醇的同 时，结合辨证选方遣药，既可减少西药的用量，还可减少其副作用，临床研究证 实中西医结合治疗比单纯用西药及单纯用中药者有效率明显提高。6. 饮食治疗 现已明了，人体内尿酸，内源性生成的占 80%，外源性摄取 (经 食物分解产生 )只占 20%。曾有学者对痛风病人进行了低嘌呤饮食试验，结果只 能使病人血清尿

49、酸水平降低 29.789.2卩mol/L(0.5 7.5mg/dl)，而且长期严格 地限制食物嘌呤， 势必也限制了蛋白质的摄取， 从而影响合理的营养和病人享受 饮食的乐趣。 由于抗尿酸药物的广泛应用和有效地控制血清尿酸盐水平， 目前饮 食治疗只具有辅助作用的地位。尽管如此， 适当限制食物嘌呤的摄取， 依然有意义： 可防止或减轻痛风急性 发作; 避免急性发作期的延长 ;减轻尿酸盐在体内的沉积，预防尿酸结石形成 ;减 少抗尿酸药的应用，从而减少其副作用。(1)保持理想体重：流行病学调查发现，血清尿酸盐水平与肥胖程度、体表 面积和体重指数呈正相关。 临床观察表明， 肥胖病人体重降低后， 血清尿酸盐水

50、 平降低，尿排出减少，痛风发作减轻。(2) 限制食物嘌呤摄取量：有学者建议，每天嘌呤摄取量应在100 150mg以下，尤其应该限制摄取富含嘌呤的食物，常用食物的嘌呤含量如表6。由于蛋白质在体内具有特殊作用，摄食过多蛋白质，也可使内生性尿酸增加， 故亦应适当限制。（3）鼓励选食碱性食品：含有较 多钠、钾、钙、镁等元素的食物，在体内氧 化生成碱性氧化物，如蔬菜、马铃薯、甘薯、奶类等，生理上称为碱性食物。水果如柑橘等，经体内代谢后，留下丰富的碱性元素钾，故亦为碱性食品。增加碱 性食品摄取，可以降低血清和尿酸的酸度，甚至使尿液呈碱性，从而增加尿酸在 尿中的可溶性，故应鼓励病人选食碱性食品（表7）。西瓜

51、和冬瓜不但属碱性食品， 而且具有明显的利尿作用，故对痛风病人更为有利。（4）保障尿量充沛：如病人心肺功能正常，应维持尿量2000ml/d左右，以促 进尿酸排泄。因此，病人每天液体摄入总量，应达25003000ml。饮料当以普通开水、茶水、矿泉水、汽水和果汁等为宜。但浓茶、咖啡、可可等饮料，有兴 奋自主神经系统作用，可能引起痛风发作，故应避免，为了防止夜间尿浓缩，能 在睡前或夜半适当饮水，当更适宜。 限制总热量：总热量根据病人理想体重按休息状态计算，通常不超过每天105126kJ（2530kcal）/kg。临床经验表明，成年病人若属中度以上肥胖者（超 重30%50%）,每天总热量超过6300kJ，往往不能使体重下降。下述方法，可供 限制总热量，减轻体重参考。A. 超重30%50%及以上病人：总热量以6300kJ/d起始，分为三餐供给。一 个月后改