激素耐药型肾病综合征的治疗进展

1、2021/5/71激素耐药型肾病激素耐药型肾病综合征的治疗综合征的治疗2021/5/72SRNSSRNS的定义 国内儿肾界以泼尼松国内儿肾界以泼尼松1.5-21.5-2mg/kg.dmg/kg.d治治疗疗8 8周后尿蛋白仍为阳性，作为周后尿蛋白仍为阳性，作为SRNSSRNS的判的判断标准；断标准； ISKDC ISKDC则以泼尼松则以泼尼松6060mg/mmg/m2 2.d.d，分次口服分次口服4 4周，继以泼尼松周，继以泼尼松4040mg/mmg/m2 2，间断用药间断用药4 4周后周后尿蛋白仍为阳性，作为判断尿蛋白仍为阳性，作为判断SRNSSRNS的标准；的标准； 尼尔逊儿科学教材以泼尼松

2、尼尔逊儿科学教材以泼尼松1.5-1.5-2 2mg/kg.dmg/kg.d，分次服用分次服用4 4周，尿蛋白仍为阳周，尿蛋白仍为阳性，作为性，作为SRNSSRNS的判断标准。的判断标准。2021/5/73 准确的诊断是判断疾病状况和采取合准确的诊断是判断疾病状况和采取合适治疗的先决条件，尽早采取恰当的治疗适治疗的先决条件，尽早采取恰当的治疗将决定疾病的预后。上述评判标准究竟哪将决定疾病的预后。上述评判标准究竟哪种更加科学，目前难于评述，但至少存在种更加科学，目前难于评述，但至少存在两点不足，一是诊断周期长，耗时两点不足，一是诊断周期长，耗时4 48 8周，周，不利于及时控制病情；二是不必要的每

3、日不利于及时控制病情；二是不必要的每日足量激素的使用和伴随的药物毒副作用。足量激素的使用和伴随的药物毒副作用。 2021/5/74SRNSSRNS发病机制发病机制 糖皮质激素受体与肾病综合征激素耐药糖皮质激素受体与肾病综合征激素耐药糖皮质激素的代谢因素与肾病综合征激素耐药糖皮质激素的代谢因素与肾病综合征激素耐药单基因突变与肾病综合征激素耐药单基因突变与肾病综合征激素耐药 免疫因素与肾病综合征激素耐药免疫因素与肾病综合征激素耐药脂类因素与肾病综合征激素耐药脂类因素与肾病综合征激素耐药 肾素血管紧张素系统与肾病综合征激素耐药肾素血管紧张素系统与肾病综合征激素耐药甲状腺功能与肾病综合征激素耐药甲状腺

4、功能与肾病综合征激素耐药肾小管间质损害与肾病综合征激素耐药肾小管间质损害与肾病综合征激素耐药尿蛋白组学研究与肾病综合征激素耐药尿蛋白组学研究与肾病综合征激素耐药2021/5/75 以上从不同侧面研究探讨了以上从不同侧面研究探讨了SRNSSRNS患儿体内患儿体内细胞生物学和分子生物学特性，为早期诊断激细胞生物学和分子生物学特性，为早期诊断激素耐药型肾病作了有益的探索。但如何从复杂素耐药型肾病作了有益的探索。但如何从复杂纷纭中寻找激素耐药型肾病综合征的分子标志纷纭中寻找激素耐药型肾病综合征的分子标志（基因标志物或蛋白质标志物）仍是今后研究（基因标志物或蛋白质标志物）仍是今后研究的方向。随着基因组、

5、尤其是蛋白质组技术的的方向。随着基因组、尤其是蛋白质组技术的日趋成熟，基因芯片和蛋白质组技术的临床应日趋成熟，基因芯片和蛋白质组技术的临床应用，借助二维电泳、质谱分析和计算机软件等用，借助二维电泳、质谱分析和计算机软件等技术，通过对蛋白质进行动态和对比分析，有技术，通过对蛋白质进行动态和对比分析，有望在不久的将来发现望在不久的将来发现SRNSSRNS患儿体内特异性的分患儿体内特异性的分子标志物，并用于临床早期诊断子标志物，并用于临床早期诊断SRNSSRNS。2021/5/76SRNSSRNS肾脏病理改变肾脏病理改变 在肾病综合征，在肾病综合征，5%15%的的MCD、95%的的MN、50%的的F

6、SGS、80%100%的的MPGN、100%的的FGN以及以及50%的的MsPGN(包括包括IgA肾病肾病)表现为表现为激素抵抗型。激素抵抗型。 2021/5/77 当临床表现为当临床表现为SRNS，需及时行肾活检了解需及时行肾活检了解病理改变。据病理改变。据ISKDC报告，局灶节段性肾小球报告，局灶节段性肾小球肾炎（肾炎（FSGS）是是SRNS的主要病理类型，其次的主要病理类型，其次为膜增殖型肾小球肾炎（为膜增殖型肾小球肾炎（MPGN），），而微小病而微小病变（变（MCNS）虽绝大多数对激素敏感，但仍报虽绝大多数对激素敏感，但仍报道有道有7%-30%为为SRNS。系膜增生性肾炎系膜增生性肾炎

7、（MsPGN）也有一定比例，合并也有一定比例，合并IgM沉积的沉积的MCNS者易表现为者易表现为SRNS。2021/5/78SRNSSRNS的治疗的治疗 由于高质量的随机对照研究少，较多由于高质量的随机对照研究少，较多材料来源于回顾性分析、以及资料的随访材料来源于回顾性分析、以及资料的随访时间不够，难以评价进入慢性阶段的情况时间不够，难以评价进入慢性阶段的情况等因素，对等因素，对 SRNS的治疗评价一直是临床的治疗评价一直是临床的棘手问题，而且，难治性水肿，继发感的棘手问题，而且，难治性水肿，继发感染，高脂血症，栓塞等也成为影响染，高脂血症，栓塞等也成为影响 SRNS预后的重要方面。预后的重要

8、方面。 2021/5/79 去除病因去除病因 肾活检明确病理改变肾活检明确病理改变 调整激素用药方案调整激素用药方案 加用或换用免疫抑制剂加用或换用免疫抑制剂 消除慢性进展的因素消除慢性进展的因素 （如蛋白尿、高血压、高血脂、高（如蛋白尿、高血压、高血脂、高凝状态、感染等）凝状态、感染等）SRNSSRNS的治疗原则的治疗原则2021/5/710 调整激素的剂量和疗程调整激素的剂量和疗程 加大泼尼松剂量和延长疗程加大泼尼松剂量和延长疗程 2021/5/7119、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2022-1-202022-1-20Thursday, January 20, 202210、低头

9、要有勇气，抬头要有低气。2022-1-202022-1-202022-1-201/20/2022 11:07:41 PM11、人总是珍惜为得到。2022-1-202022-1-202022-1-20Jan-2220-Jan-2212、人乱于心，不宽余请。2022-1-202022-1-202022-1-20Thursday, January 20, 202213、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2022-1-202022-1-202022-1-202022-1-201/20/202214、抱最大的希望，作最大的努力。2022年1月20日星期四2022-1-202022-1-202022-1-2

10、015、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。2022年1月2022-1-202022-1-202022-1-201/20/202216、业余生活要有意义，不要越轨。2022-1-202022-1-20January 20, 202217、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。2022-1-202022-1-202022-1-202022-1-202021/5/712 (2)(2)更换激素制剂更换激素制剂 地塞米松地塞米松:0.75:0.75mgDXM=5mgmgDXM=5mg泼尼松泼尼松 康宁克通康宁克通A:0.6-1mg/kg,A:0.6-1mg/kg,第一年每月第一年每月肌注一次肌注一次,

11、 ,第二年每第二年每2 2月肌注一次月肌注一次, ,疗程疗程2 2年年 应积极防治感染和可能发生的骨质疏松应积极防治感染和可能发生的骨质疏松症症 阿赛松阿赛松:4:4mg=mg=泼尼松泼尼松5 5mgmg 肝功能受损时改泼尼松为泼尼松龙肝功能受损时改泼尼松为泼尼松龙2021/5/713(3)(3)激素冲击治疗激素冲击治疗甲基泼尼松龙甲基泼尼松龙:15-30:15-30mg/kgd(1g/d)mg/kgd(1g/d)连用连用3 3天天, ,必要时隔必要时隔1-21-2周再用周再用1-21-2疗程疗程2021/5/714(4)(4)病理为病理为FSGSFSGS的的NSNS耐激素者的治疗耐激素者的治

12、疗甲基泼尼松龙甲基泼尼松龙:1:1g/mg/m2 2,(30mg/kg),(30mg/kg),第第1-21-2周周, ,隔日一次隔日一次, ,共共6 6次次第第3-103-10周周, ,每周每周1 1次次, ,共共8 8次次第第11-1811-18周周, ,每每2 2周一次周一次, ,共共4 4次次第第19-5219-52周周, ,每月一次每月一次第第53-7853-78周周, ,每两月一次每两月一次从第三周起隔日服泼尼松从第三周起隔日服泼尼松2 2mg/kg,mg/kg,总疗程一年半总疗程一年半2021/5/715ANTI3TCRCD3CD4/8CD45RBLPA-1ICAM1Anti-IL

13、-2R toxicitymonocloneT cellIL-2RCytokine synthesizingAntigen activatingDrugsOther treatment SteroidCTLA-4-Fcfusion proteinCsAFK506steroidIL-2 efficacyDNA synthesizing enzyme mitosisCTXX ray6-MPMTXMMFTreatment with immune inhibitorG0G0G1SG2/MG0/1rapamycin2021/5/7161.1.环磷酰胺环磷酰胺CTXCTX口服口服 2.2.环磷酰胺冲击治疗环

14、磷酰胺冲击治疗3.3.苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥 4.4.6-6-硫鸟嘌呤硫鸟嘌呤(6-(6-TG) TG) 5.5.硫唑嘌呤硫唑嘌呤(6-(6-MP) MP) 6.6.环孢霉素环孢霉素A A 7.7.藤霉素藤霉素( (FK506) FK506) 8.8.霉酚酸酯霉酚酸酯( (MMF)MMF)9.9.雷公藤多甙雷公藤多甙 10.10.雷帕霉素雷帕霉素 2021/5/717 环磷酰胺环磷酰胺CTX 2.5mg/kgd,CTX 2.5mg/kgd,分三次分三次, ,口服口服 8-12 8-12周周.(.(累积量累积量200-250200-250mg/kg)mg/kg)2.2.环磷酰胺冲击治疗：环磷酰胺冲

15、击治疗： 8-128-12mgmg(kg(kg d)d)，连续连续2 2d,d,两周重两周重复一次。复一次。 亦可亦可750750mgmgm m2 2，每月每月1 1次。次。 累积量累积量250250mg/kg mg/kg 2021/5/718环磷酰胺治疗儿童肾病综合征随机对照试验的系统评价（北京儿童医院） 研究发现：在治疗后研究发现：在治疗后0到到6个月，个月，6个月到个月到1年的年的阶段里，应用环磷酰胺联合激素治疗，患儿复阶段里，应用环磷酰胺联合激素治疗，患儿复发率有明显降低，治疗后发率有明显降低，治疗后1年到年到2年无资料显示年无资料显示环磷酰胺比单用激素治疗复发率更低。环磷酰环磷酰胺比

16、单用激素治疗复发率更低。环磷酰胺联合激素治疗激素抵抗胺联合激素治疗激素抵抗NS患儿与单独使用激患儿与单独使用激素相比，治疗素相比，治疗1年后的总缓解率基本相等。现年后的总缓解率基本相等。现有的最佳临床证据支持环磷酰胺静脉给药比口有的最佳临床证据支持环磷酰胺静脉给药比口服给药治疗后缓解率更高，累积剂量更小，更服给药治疗后缓解率更高，累积剂量更小，更安全、对性腺损害小。安全、对性腺损害小。 2021/5/7193. 3. 苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥 0.2 0.2mg/kgmg/kg d,d,分三次口服分三次口服, ,疗程疗程 8 8周周, ,总量总量1010mg/kgmg/kg4. 6-4. 6-硫鸟

17、嘌呤硫鸟嘌呤(6-(6-TG)TG) 1.5mg/kgd, 1.5mg/kgd,疗程一年疗程一年5. 5. 硫唑嘌呤硫唑嘌呤(6-(6-MP)MP) 1.5-3mg/kgd, 1.5-3mg/kgd,分二次口服分二次口服, ,疗疗 程程3-63-6个月个月 2021/5/7206.6.环孢霉素环孢霉素A A 6-8mg/kgd 6-8mg/kgd或或100-150100-150mg/mmg/m2 2 7.7.藤霉素藤霉素( (FK506)FK506) 0.15mg/kgd, 0.15mg/kgd,分两次口服分两次口服, ,渐减至控制渐减至控制蛋白尿蛋白尿, ,疗程至少三个月疗程至少三个月8.8

18、.霉酚酸酯霉酚酸酯( (MMF)MMF) 20-30mg/kgd, 20-30mg/kgd,分两次服分两次服, ,最大量最大量1.51.5g/d,g/d, 疗程不少于疗程不少于1212月月. . 2021/5/721联合免疫抑制剂治疗的方案联合免疫抑制剂治疗的方案 两联治疗：两联治疗：可以减少激素用量及毒副可以减少激素用量及毒副作用，常常在激素作用不完全、副作作用，常常在激素作用不完全、副作用大的情况下联合使用，并可将激素用大的情况下联合使用，并可将激素减少至减少至0.51 1mg/kg.d, mg/kg.d, 然后逐渐减量然后逐渐减量维持。维持。 2021/5/7221糖皮质激素糖皮质激素+

19、 CTX BanfiBanfi等研究单用糖皮质激等研究单用糖皮质激素治疗肾病综合征复发率为素治疗肾病综合征复发率为55%55%，加用，加用CTXCTX后复发率后复发率为为18 %18 %。上海儿童医院对。上海儿童医院对FSGSFSGS而激素耐药或依赖的而激素耐药或依赖的肾病综合征患儿予肾病综合征患儿予CTXCTX冲击治疗，初冲击治疗，初8 8周服泼尼松周服泼尼松1 1mg/kgmg/kg，以后改为以后改为1 1mg/kgmg/kg隔日顿服，缓解率明显高隔日顿服，缓解率明显高于单用泼尼松组，缓解时间也明显延长。国内统计于单用泼尼松组，缓解时间也明显延长。国内统计报道口服报道口服CTX+CTX+泼

20、尼松联合治疗难治性肾病综合征有泼尼松联合治疗难治性肾病综合征有效率为效率为49.1%，单用泼尼松组为，单用泼尼松组为16.2%。应用。应用CTX冲击治疗原发性肾病综合征的有效率为冲击治疗原发性肾病综合征的有效率为76%，口服，口服治疗的有效率为治疗的有效率为59%。 2021/5/7232糖皮质激素糖皮质激素+CsA 有研究报道有研究报道9393例激素依例激素依赖肾病使用糖皮质激素赖肾病使用糖皮质激素CsA治疗的有效率为治疗的有效率为8989，另一个研究使用糖皮质激素，另一个研究使用糖皮质激素CsA治疗儿童治疗儿童激素依赖性肾病年停用后激素依赖性肾病年停用后5454患者持续缓解。患者持续缓解。

21、对于微小病变肾病使用糖皮质激素对于微小病变肾病使用糖皮质激素CsA治疗缓治疗缓解率高达解率高达8484.5%。 19951995年美国加拿大等年美国加拿大等1414个单位的随机对照研个单位的随机对照研究，以激素加用或不加用究，以激素加用或不加用CsA治疗治疗FSGS，6个月个月完全缓解者完全缓解者CsA组为组为1212，对照组为，部分缓，对照组为，部分缓解者两组分别为解者两组分别为7070和和2020，国内有报道治疗，国内有报道治疗11例激素耐药例激素耐药FSGS12月，总有效率为月，总有效率为91%。 2021/5/724 对于对于MsPGN，Noyan治疗治疗6例例MsPGN，3例病例病理

22、有改善；理有改善；Hamed采用采用 CsA治疗治疗22例原发性肾病综例原发性肾病综合征，合征，5例无效者例无效者3例为例为MsPGN。CsA治疗治疗MsPGN效果有待进一步观察。但国内李学旺报道效果有待进一步观察。但国内李学旺报道9例例MsPGN采用采用CsA治疗完全缓解治疗完全缓解3例，部分缓解例，部分缓解5例，例，1例无效，延长用药至例无效，延长用药至11个月均取得效果。个月均取得效果。 CsA治疗膜性肾病的报道不多，有初步报道治疗膜性肾病的报道不多，有初步报道CsA能暂时减少蛋白尿和减慢肾脏病的进展，但停药后能暂时减少蛋白尿和减慢肾脏病的进展，但停药后易复发。易复发。 2021/5/7

23、25 建议建议CsA治疗的初始剂量为治疗的初始剂量为46 6mg/kg.d,mg/kg.d,分分2 2次口服，一周后监测血药浓度，使血药谷浓度次口服，一周后监测血药浓度，使血药谷浓度（C0C0）维持在维持在100100200200ng/mlng/ml。CsACsA的主要副作的主要副作用是肾间质纤维化、肝损害、高血压、胃肠道用是肾间质纤维化、肝损害、高血压、胃肠道反应、高尿酸血症、痛风、血糖升高、牙龈增反应、高尿酸血症、痛风、血糖升高、牙龈增生、多毛等。所以，对于肾功能不全、严重高生、多毛等。所以，对于肾功能不全、严重高血压或有明显肾间质小管损伤者，应慎用。长血压或有明显肾间质小管损伤者，应慎用

24、。长期使用应注意监测肝肾功能及血药浓度。期使用应注意监测肝肾功能及血药浓度。2021/5/7263 3糖皮质糖皮质激素激素+ MMF 年年Briggs等采用等采用MMF治疗例激素抵抗性治疗例激素抵抗性FSGS取得明显疗效，部取得明显疗效，部分病例可持续缓解，且无明显不良反应。我院采用分病例可持续缓解，且无明显不良反应。我院采用激素激素+MMF治疗儿童频复发肾病也取得较好的疗效，治疗儿童频复发肾病也取得较好的疗效，完全缓解完全缓解62.2%，部分缓解，部分缓解18.9%，其中以微小病，其中以微小病变型和增生型肾炎疗效为佳，变型和增生型肾炎疗效为佳，FSGS疗效不佳。儿疗效不佳。儿童剂量童剂量20

25、3030mg/kg.dmg/kg.d，6 61212月为一疗程。副作用月为一疗程。副作用较少见，主要有感染增多、消化道症状，偶有白细较少见，主要有感染增多、消化道症状，偶有白细胞减少、肝功能异常及皮疹。胞减少、肝功能异常及皮疹。2021/5/7274 4糖皮质糖皮质激素激素+ FK506 19931993年年McCauleyMcCauley报道应报道应用用FK506FK506治疗治疗4 4例激素抵抗性例激素抵抗性FSGSFSGS，2 2例缓解，例缓解，2 2例例蛋白尿减轻，缓解者均为蛋白尿减轻，缓解者均为CTXCTX耐药。国内夏正坤也耐药。国内夏正坤也采用采用FK506FK506治疗难治性肾病

26、治疗难治性肾病1212例也取得较好疗效，例也取得较好疗效，完全缓解完全缓解8 8例，部分缓解例，部分缓解3 3例。例。 FK506 FK506使用剂量：口服使用剂量：口服0.150.15mg/kg.dmg/kg.d，分两次，分两次，用药中应监测血药浓度，使血药浓度维持在用药中应监测血药浓度，使血药浓度维持在6 61010ng/mlng/ml。因为因为FK506FK506个体代谢差异很大，所以维个体代谢差异很大，所以维持有效浓度的剂量差异也较大。持有效浓度的剂量差异也较大。 主要副作用有肾毒性、胃肠道反应、高血糖、主要副作用有肾毒性、胃肠道反应、高血糖、高血压、高血脂、感染增加、淋巴细胞增生性疾

27、高血压、高血脂、感染增加、淋巴细胞增生性疾病等。病等。2021/5/7285 5糖皮质糖皮质激素激素+ RAPA 它与它与CsA、FK506、MMF有协同作用，可减少有协同作用，可减少CsA的毒副作用，免疫的毒副作用，免疫抑制效果强于抑制效果强于CsA及及FK506，副作用较小。主要副作用较小。主要副作用为高脂血症、血栓倾向、肾小管毒性、低副作用为高脂血症、血栓倾向、肾小管毒性、低钾、低磷血症、血小板、白细胞减少。目前尚无钾、低磷血症、血小板、白细胞减少。目前尚无应用于肾小球疾病的研究报道。应用于肾小球疾病的研究报道。2021/5/7296糖皮质糖皮质激素激素+咪唑拉滨咪唑拉滨(Mizorib

28、ine,MZR) MZR为一种咪唑核苷，它是磷酸腺苷脱氢酶抑为一种咪唑核苷，它是磷酸腺苷脱氢酶抑制剂，磷酸化的制剂，磷酸化的MZR通过抑制通过抑制IMPDH和和GMP合成酶，抑制合成酶，抑制GMP合成，从而选择抑制合成，从而选择抑制T、B淋淋巴细胞增殖，抑制细胞免疫及体液免疫。其免巴细胞增殖，抑制细胞免疫及体液免疫。其免疫抑制优于硫唑嘌呤，并不损伤正常细胞，因疫抑制优于硫唑嘌呤，并不损伤正常细胞，因此，该药较为安全有效。此，该药较为安全有效。Kaneko等报道等报道MZR治治疗儿童疗儿童IgA肾病，可使病理改善，降低血尿和蛋肾病，可使病理改善，降低血尿和蛋白尿。白尿。Nagaoka予予5mg/

29、kg的的MZR治疗频复发肾治疗频复发肾病也获得较好疗效。联合使用病也获得较好疗效。联合使用CsA和甲基泼尼松和甲基泼尼松龙效果更佳。龙效果更佳。2021/5/7307糖皮质糖皮质激素激素+嵌合体性单克隆抗体（嵌合体性单克隆抗体（Simulect, Basilixinmab, Daclizumab）嵌合体性单克隆抗嵌合体性单克隆抗体是一种高选择性抗体是一种高选择性抗CD25单克隆抗体，能有效单克隆抗体，能有效封闭封闭IL-2R，抑制抑制IL-2介导的介导的T细胞激活与增殖细胞激活与增殖反应，发挥免疫抑制作用。主要用于抑制肾移植反应，发挥免疫抑制作用。主要用于抑制肾移植的急性排异反应，尚无应用于肾

30、小球疾病的报道。的急性排异反应，尚无应用于肾小球疾病的报道。8糖皮质糖皮质激素激素+其他如硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、其他如硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、雷公藤多甙雷公藤多甙 能减少激素耐药性肾病综合征复发。能减少激素耐药性肾病综合征复发。2021/5/731三联治疗：三联治疗：为移植后的免疫抑制方案，为移植后的免疫抑制方案，较少用于肾小球疾病，尚无使用的报道。较少用于肾小球疾病，尚无使用的报道。但在两联治疗无效情况下可考虑使用，但在两联治疗无效情况下可考虑使用，需密切观察毒副作用，定期监测血药浓需密切观察毒副作用，定期监测血药浓度。度。1糖皮质糖皮质激素激素+CsA+MMF或硫唑嘌呤；或硫唑嘌呤；2糖皮质糖皮

31、质激素激素+FK506 +MMF或硫唑嘌呤；或硫唑嘌呤；3糖皮质糖皮质激素激素+CsA+RAPA。RAPA可能可使可能可使CsA和和糖皮质糖皮质激素的用量大大减少。激素的用量大大减少。 2021/5/732SRNS-MCNS 病例报道中发现，病例报道中发现，70%70%对加用口服对加用口服CTX 8-12CTX 8-12周周疗程的治疗可达缓解，较单用激素效果好，静脉疗程的治疗可达缓解，较单用激素效果好，静脉CTXCTX冲击还可达冲击还可达82.4%82.4%的完全缓解率。的完全缓解率。CyACyA的治疗的治疗据报道仅有据报道仅有56%56%的缓解率。的缓解率。 随机对照试验显示随机对照试验显示

32、CsA CsA 在在SRNS-MCNSSRNS-MCNS的作用的作用，其完全缓解率约其完全缓解率约 50% 50%， 然而然而，由于例数较少由于例数较少，未有统计学意义。早在未有统计学意义。早在19741974年即明确口服年即明确口服CTXCTX较较单用泼尼松效果好，但缓解率分别报道在单用泼尼松效果好，但缓解率分别报道在18.7%-18.7%-70%70%，可能与疗程，可能与疗程8 8周或周或1212周有关。此外，静脉周有关。此外，静脉CTXCTX冲击治疗较口服冲击治疗较口服CTXCTX效果更优。效果更优。2021/5/733 循证推荐循证推荐SRNS-MCNSSRNS-MCNS的治疗方案，的

33、治疗方案，根据病根据病例分析和有限的随机对照试验，尚无特优方例分析和有限的随机对照试验，尚无特优方案，口服案，口服CTX 12CTX 12周的方案为周的方案为4 4级，级， CsA CsA 方案方案也为也为4 4级。达级。达2 2级的治疗方案推荐为静脉级的治疗方案推荐为静脉CTXCTX冲冲击治疗，每月一次，共击治疗，每月一次，共6 6次。次。2021/5/734 治疗治疗证据水平证据水平 等级等级 推荐推荐口服口服CTXCTX（1212周）周）4 4D D可能有效，可能有效，RCTRCT的的例数较少例数较少CsACsA4 4D D可能有效，可能有效，RCTRCT未未显示有效显示有效静脉静脉CT

34、XCTX（每每月月1 1次共次共6 6个个月）月）2 2B B比口服好比口服好静 脉 甲 强 龙静 脉 甲 强 龙（3-63-6个月）个月）5 5D D可能有效可能有效循证推荐循证推荐SRNS-MCNS的治疗方案的治疗方案 2021/5/735SRNS-FSGS FSGS是导致儿童慢性肾功能衰竭的最主要是导致儿童慢性肾功能衰竭的最主要的获得性肾脏疾病。约的获得性肾脏疾病。约 25%-30% 的的FSGS儿童儿童在起病在起病5年后发展到慢性肾衰，而最初是否对免年后发展到慢性肾衰，而最初是否对免疫抑制剂有效对其预后影响很大，疫抑制剂有效对其预后影响很大，YAP等报道：等报道：在在SRNS-FSGS

35、中，对免疫抑制剂有效者，中，对免疫抑制剂有效者，5年年生存率达生存率达80%，而无效者仅，而无效者仅35%。因而，理想。因而，理想的免疫抑制剂选择甚为重要。的免疫抑制剂选择甚为重要。 2021/5/736 病例分析病例分析获得获得资料的治疗疗程差别较大资料的治疗疗程差别较大，口服口服CTX的效果较差，仅的效果较差，仅36%有好转，有好转，其中其中12.5% 完全缓解。完全缓解。据报道，据报道，CsA 对至少对至少 57% 的病人有改善的病人有改善，其中其中36%完全缓解。在那些起完全缓解。在那些起初用过烷化剂如初用过烷化剂如CTX冲击或苯丁酸氮芥的病例冲击或苯丁酸氮芥的病例中，总体的效果较好，

36、约中，总体的效果较好，约46%可达完全缓解。可达完全缓解。 Ingulli 等报道发现，等报道发现，CTX冲击无效者应用冲击无效者应用CsA 后与对照组相比，后与对照组相比，SRNS的预后有明显改善，的预后有明显改善，在长达在长达5年的随访后，仅年的随访后，仅30%发展到慢性肾功发展到慢性肾功能不全，与以往能不全，与以往80%发展慢性肾功能不全的资发展慢性肾功能不全的资料相比，有显著意义。料相比，有显著意义。 2021/5/737 Mendoza Mendoza提出大剂量提出大剂量甲基强的松龙冲击继甲基强的松龙冲击继用强的松和烷化剂的方案，此后，相继有类似用强的松和烷化剂的方案，此后，相继有类

37、似方案的探讨，方案的探讨，其中最大样本的报道为其中最大样本的报道为HariHari，6565例例SRNSSRNS应用应用甲基强的松龙冲击继用强的松和烷甲基强的松龙冲击继用强的松和烷化剂，化剂，1 1年的治疗后，至少年的治疗后，至少60%60%有明显改善有明显改善，43% 43% 获完全缓解。获完全缓解。2021/5/738 新型药物中，如新型药物中，如MMF的治疗报道，的治疗报道，11例例SRNS-FSGS病人中，病人中，46%获完全缓获完全缓解，其余达部分缓解，对解，其余达部分缓解，对MMF，FK506等作用还需进一步观察，等作用还需进一步观察，多中心的随机多中心的随机对照试验来评估其在对照

38、试验来评估其在SRNS的潜在作用十的潜在作用十分必要。分必要。2021/5/739 治疗治疗证据水平证据水平 等级等级 推荐推荐口服口服CTXCTX（1212周）周）1 1A A无效无效CsACsA（至少至少6 6个月）个月）1 1A A有效有效静脉甲强龙加烷化剂静脉甲强龙加烷化剂（6 6个月个月-1-1年）年）4 4D D可能有效可能有效静脉静脉CTXCTX（每月每月1 1次共次共6 6个月）个月）4 4D D可能有效可能有效MMFMMF6 6D D病例报道病例报道FK506FK5066 6D D病例报道病例报道血浆置换血浆置换6 6D D个别报道个别报道大剂量大剂量ACEIACEI3 3C

39、 C降低蛋白降低蛋白尿有作用尿有作用循证推荐循证推荐SRNS-FSGS的治疗方案的治疗方案 2021/5/740抗凝及纤溶药物治疗抗凝及纤溶药物治疗1.1.肝素钠肝素钠 1 1mg/kgd,mg/kgd,静脉点滴静脉点滴, ,Qd,2-4Qd,2-4周周1 1疗程疗程2.2.肝素钠皮下注射肝素钠皮下注射125125U/kg,12h/U/kg,12h/次次, ,疗程半年疗程半年3.3.低分子肝素钙低分子肝素钙( (LMWH)LMWH)4.4.尿激酶促纤溶疗法尿激酶促纤溶疗法 3-6 3-6万万U/d,1-2U/d,1-2周为一疗程周为一疗程5.5.川芎嗪川芎嗪 4 4mg/kg,Qd,1mg/k

40、g,Qd,1个月一疗程个月一疗程6.6.口服抗凝药口服抗凝药 2021/5/741顽固性水肿的治疗 限盐、速尿联合噻嗪类或保限盐、速尿联合噻嗪类或保钾利尿剂以及白蛋白的应用钾利尿剂以及白蛋白的应用等。等。超滤或净化技术超滤或净化技术综合性的综合性的治疗措施治疗措施无效无效2021/5/742肾病综合征水肿的治疗证据 纳入标准纳入标准1.1.研究类型：有关肾病水肿的临床治疗研究的随研究类型：有关肾病水肿的临床治疗研究的随机对照试验机对照试验(RCTs)(RCTs)，无论是否隐藏或采用盲法；，无论是否隐藏或采用盲法；2.2.诊断标准：成人原发性诊断标准：成人原发性NSNS标准按照肾脏病诊标准按照肾

41、脏病诊断与治疗及疗效标准专题讨论会制定的关于原断与治疗及疗效标准专题讨论会制定的关于原发性肾病综合征的诊断标准。发性肾病综合征的诊断标准。 儿童原发性儿童原发性NSNS诊断标准：符合诊断标准：符合20002000全国儿科全国儿科肾病学组小儿原发性肾病综合征诊断标准。肾病学组小儿原发性肾病综合征诊断标准。 1.叶任高,陈裕盛,方敬爱.肾脏病诊断与治疗及疗效标准专题讨论纪要.中国中西医结合肾病杂志.2003,4(6):355-357.2.杨霁云,陈述枚,姚勇,等.小儿肾小球疾病分类、诊断及治疗.中华儿科杂志.2001,39(12):746-748. 2021/5/743肾病综合征水肿的治疗证据 排

42、除标准：研究对象伴有其它脏器疾病排除标准：研究对象伴有其它脏器疾病者；非临床研究的；者；非临床研究的；RCTsRCTs随访载止时随访载止时资料不明确，即体重减轻、尿量及水肿消资料不明确，即体重减轻、尿量及水肿消退等数据未阐明者。退等数据未阐明者。 2021/5/744肾病综合征水肿的治疗证据肾病综合征水肿的治疗证据 结果结果 初检出有关文献初检出有关文献113113篇，其中中文篇，其中中文6060篇，英文篇，英文5353篇。病例回顾性分析所占比例篇。病例回顾性分析所占比例较大，仅较大，仅1212篇为篇为RCTsRCTs。国内。国内1010篇篇RCTsRCTs均为均为低质量研究，国外低质量研究，

43、国外2 2篇篇RCTsRCTs病例数少，且观病例数少，且观察指标不统一察指标不统一 。2021/5/745肾病综合征水肿的治疗证据 表表1 国内外关于肾病水肿治疗文献分析国内外关于肾病水肿治疗文献分析 文献数文献数 病例回顾性分析病例回顾性分析 自身对照研究自身对照研究 RCT 其它其它中文中文 60 38 1 10 11外文外文 53 29 4 2 182021/5/746肾病综合征水肿的治疗证据 白蛋白联合利尿剂治疗肾病水肿：认为白蛋白蛋白联合利尿剂治疗肾病水肿：认为白蛋白联合利尿剂治疗肾病水肿有效的文献共白联合利尿剂治疗肾病水肿有效的文献共3 3 篇，篇，其中其中RCT1RCT1篇；不主

44、张使用白蛋白者也有篇；不主张使用白蛋白者也有3 3 篇，其篇，其中中RCT2RCT2篇；而认为白蛋白联合利尿剂与右旋糖酐篇；而认为白蛋白联合利尿剂与右旋糖酐联合利尿剂效果等同者联合利尿剂效果等同者1 1篇。篇。2021/5/747肾病综合征水肿的治疗证据 联合应用利尿剂：共有联合应用利尿剂：共有8 8篇报道，有甘露醇篇报道，有甘露醇联合速尿、丁尿酸联合速尿、噻嗪类联合袢利尿联合速尿、丁尿酸联合速尿、噻嗪类联合袢利尿剂等多种组合形式，均认为联合应用利尿剂可促剂等多种组合形式，均认为联合应用利尿剂可促进水肿的消退、体重的减轻，而且对于袢利尿剂进水肿的消退、体重的减轻，而且对于袢利尿剂抵抗者有效。抵

45、抗者有效。 2021/5/748肾病综合征水肿的治疗证据 低分子右旋糖酐联合速尿治疗肾病水肿，低分子右旋糖酐联合速尿治疗肾病水肿， 应用低右联合速尿治疗肾病水肿共应用低右联合速尿治疗肾病水肿共6 6 篇，其中篇，其中符合纳入标准的符合纳入标准的RCTsRCTs仅仅3 3篇，且均为中文文献，篇，且均为中文文献，其其MetaMeta分析结果如图。分析结果如图。 张曦,等. 200例肾病综合征并严重水肿患者的治疗探讨. 大理医学院学报,1999,8(2):17-18.杨岳. 低右治疗难治性肾病综合征顽固性水肿的观察. 川北医学院学报, 2000,15(2):64.陈秋牛,等.低分子右旋糖酐加小剂量肝

46、素治疗肾病综合征低蛋白水肿115例疗效观察. 中国现代医学杂志.2003,13(2):84-85.2021/5/749肾病综合征水肿的治疗证据 低分子右旋糖酐治疗肾病水肿的低分子右旋糖酐治疗肾病水肿的MetaMeta分析分析 2021/5/750利尿剂的应用 原原则则 根据心率、血压、根据心率、血压、BUNBUN和尿浓和尿浓缩及尿钠排泄分数（缩及尿钠排泄分数（FENaFENa）（中心静脉压、渗透压）（中心静脉压、渗透压） 估计血容量高低估计血容量高低2021/5/751利尿剂的应用 原原则则 伴低血容量时，表现心动过速、血压伴低血容量时，表现心动过速、血压偏低、偏低、BUNBUN升高，升高，F

47、ENaFENa下降（常下降（常0.2%1%FENa1%）才能安全应用利尿）才能安全应用利尿剂。剂。2021/5/752利尿剂的应用 并并发发症症 有血容量减少、氮质血症、低钠、有血容量减少、氮质血症、低钠、低钾和代谢性碱中毒；低钾和代谢性碱中毒；长期应用噻嗪类利尿剂可高尿酸长期应用噻嗪类利尿剂可高尿酸血症和低镁血症；血症和低镁血症；在应用利尿剂时应排除腹泻或持在应用利尿剂时应排除腹泻或持续呕吐。续呕吐。 2021/5/753利尿剂的应用 儿科儿科应用应用 不同年龄不同疾病利尿剂的药代动力学不不同年龄不同疾病利尿剂的药代动力学不同。肾脏的成熟程度和功能均影响其转运进而同。肾脏的成熟程度和功能均影

48、响其转运进而影响其药效影响其药效 。儿童所推荐的剂量基本上是建立在成人儿童所推荐的剂量基本上是建立在成人的药代的药代/ /药效学研究基础上药效学研究基础上, ,故可能会导故可能会导致剂量不足或过量，因此带来一些不必致剂量不足或过量，因此带来一些不必要的副作用。要的副作用。 2021/5/754白蛋白的应用 大部分的大部分的NSNS经常规治疗如限盐、利经常规治疗如限盐、利尿剂有效，只有一部分严重的低血容量、尿剂有效，只有一部分严重的低血容量、全身性水肿且对常规治疗无效时，可试全身性水肿且对常规治疗无效时，可试用白蛋白联合袢利尿剂。用白蛋白联合袢利尿剂。2021/5/755白蛋白的应用 少数少数N

49、SNS合并低血容量或继发于急性合并低血容量或继发于急性胃肠炎或长期应用利尿剂，纠正低血容胃肠炎或长期应用利尿剂，纠正低血容量较利尿更重要，开始的治疗可采用生量较利尿更重要，开始的治疗可采用生理盐水或理盐水或5%5%的白蛋白的白蛋白101020ml/kg20ml/kg，30306060分钟内滴入。分钟内滴入。 严重的水肿和低白蛋白血症时建议严重的水肿和低白蛋白血症时建议使用使用20%20%高渗白蛋白。高渗白蛋白。 2021/5/756白蛋白的应用 是单独起作用还是联合速尿起效，目前是单独起作用还是联合速尿起效，目前尚未被证实。尚未被证实。 Mees, AkcicekMees, Akcicek等人

50、证实联合应用白蛋等人证实联合应用白蛋白和利尿剂可增加后者分泌至肾小管。白和利尿剂可增加后者分泌至肾小管。 建议白蛋白应重复应用，多于隔日用建议白蛋白应重复应用，多于隔日用。 Akcicek F, et al. BMJ.1995,310: 162-164. Mees Dorhout EJ. Nephrol Dial Transplant .1996,11: 1224-1226. 2021/5/757低分子右旋糖酐 短时间内提高血浆胶体渗透压，扩短时间内提高血浆胶体渗透压，扩充血容量；充血容量； 解除高凝状态，改善肾脏微循环，解除高凝状态，改善肾脏微循环，增加肾脏供血及增加肾小球滤过率；增加肾脏供血及增加肾小球滤过率； 本