LTP与PTSD发病机制的相关性及研究进展

1、- 4 -LTP与PTSD发病机制的相关性及研究进展LTP( 如杏仁核等 ) LTP 发生及维持的【摘要】创伤后应激障碍 (PTSD) 是指由于异常威胁性或灾难性心理创伤导致延迟出现和长 期持续的精神障碍。长时程增强(LTP)为高频刺激突触前神经元后，在突触后神经元上纪 录到的电位增大并维持相当长的时间。 LTP 是目前公认的理想代表学习记忆功能的电生理指 标，LTP受体主要分为NMDA型和非NMD/型，而且大量研究证实 LTP相关酶类及营养物质在 的形成及维持过程中起重要作用。在恐惧条件反射的形成过程中，其神经网络内 发生LTP,表明LTP是反应PTSD发生机制的重要指标。因此，通过研究影响

2、 因素，可能进而推测岀治疗 P TSD的方法。关键词】 创伤后应激障碍，长时程增强The relationship and research progress of the LPT with the Pathogenesis of PTSD【 Abstract 】 Post-traumatic stress disorder(PTSD)is an anxiety disorder that can develop after exposure to one or more traumatic events threatened or caused grave physical harm. Lo

3、ng term potentiation (LTP) is for the high-frequency stinulation of presynaptic neurons,the postsynaptic neurons in the record to the potential increase and maintain for a long time. LTP is widely recognized as the electrophysiological parameters which is represent learning and memory function. LTP

4、is divided into NMDA receptor type and non-NMDA-type, and numerous studies confirm that LTP-related enzymes and nutrients in the formation and maintenance of LTP may play an important role in the process. In fear conditioning in the formation of the neural network (such as the amygdala, etc.) occur

5、LTP, that LTP is the mechanism of reaction an important indicator of PTSD. Therefore, by studying the impact of the occurrence and maintenance of LTP of factors, may thus speculate ways to treat PTSD.key words 】PTSD LTP创伤后应激障碍 (post traumatic stress disorder,PTSD) 是对重大灾害、战争、恐怖事件、 交通意外、虐待等严重应激因素的一种异常

6、精神反应【9】，是应激精神疾病中最为典型的一种，随着重大灾害 (海啸、空难、地震、矿难、战争 )的增加以及社会的竞争压力等应激事件 经常发生， 应激导致恐惧增强， 记忆减退， 焦虑等经症状， 严重影响人们的生存质量， 现今， PTSD 以其发病率高、病程长、难以治愈等特点，严重影响人们身心健康而备受关注。 1、LTP 的形成机制及维持10 小时以上，将这种现40 年来，经过不断的长时程增强 ( long-term potentiation )是突触可塑性的一种表现形式， 被认为是学习和记 忆的细胞学基础，反映了突触水平上的信息贮存过程。 1973年 Bliss 等在麻醉的家兔上发现 【2】，当

7、以一个或几个频率为 1020Hz，串长为1015s或频率为100Hz串长为34s的电刺 激为条件刺激时， 继后的单个刺激， 在海马的齿状回会引起群峰电位和群体兴奋性突触后电 位的振幅增大，群体峰电位的潜伏期缩短，且这种易化现象可持续 象称 LTP。 LTP 现象一经发现，便引起了神经学学者的极大关注，近 实验研究，累积了大量且丰富的资料。1.1 LTP 相关受体LTP的形成和维持是突触前和突触后机制联合作用，并且以突触后机制为主。兴奋性氨基酸受体可分为NMDA型和非NMDA型。关于LTP形成的突触后机制与 N 甲基一D 门冬氨 酸（ NMDA ）受体的特征及该受体激活后的细胞内级联反应密切相关

8、。在近些年的研究中，随 着“寂静突触”概念的提岀，即脑内存在着只具有NMDAI体而不具有AMPAI体（a氨基羟甲基QA （使受体和代氨基 4A，催化恶唑丙酸，）的静寂突触【3】,使人们意识到AMPA受体在LTP表达的突触后机制中的重要作用。 AMPA受体与海人藻酸（kainic acid，KA ）合称非NMDA受体。近年来的研究又发现， 君子酸受体）实际激活了两型受体，即离子型的 a 氨基羟甲基异恶唑丙酸（ AMPA ） 谢型谷氨酸受体（mGluR ）。随后又发现一种位于突触前膜上的新型受体，即L 2磷酰基丁酸（L AP4）受体，它属于突触前自身受体，与G蛋白耦联，激活磷脂酶IP3）和甘油二酯

9、（DAG ）作为第二信使，再引起一系列生化反磷脂酰肌醇水解为肌醇三磷酸（ 应。1.2 LTP 相关酶类及细胞因子 实验证实与神经元信息相关的酶在空间学习中起着很重要的特异性作用。比如Ca2+/CaMKII（钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶ncalcium / calmodulin depen de nt p rotein kin ase 一n. CaMKn）参与形成早期记忆；而将短期记忆转换为长期记忆必需联合赖氨酸激酶和丝氨酸L/苏氨酸激酶（MAPK ）;蛋白激酶 A （PKA）和蛋白激酶 C （PKC）也与LTP密切相关【4】。CaMKII是突 触后致密物质（p ostsy nap tic den

10、 sity， PSD）的重要组成成分，在脑内分布的主要为o和哑单位，被Ca2+激活的CaMKII主要通过磷酸化突触前后的靶蛋白，例如AMPA、突触素l（s ynap sin I）和微管相关蛋白 （microtubule assoeiated protein2 ， MAP2） 来参与 LTP 的诱导和维持。关于神经营养因子在改善学习记忆方面的功效，Black5采用单通道一通道记录法证实，脑源性神经营养因子（ BDNF ）能增加 NMDA 通道的开放频率。同时他发现BDNF 能特异性增强突触后致密物上的NMDA受体亚单位NR1和NR2B的磷酸化。根据这些结果，Black提岀了 BDNF 的作用模型

11、：即行为依赖性经验激活特异性的 BDNF 基因启动子，导致转录增强， BDNF 表达增 加,突触后NMDA受体激活，进而产生LTP O Mu等人6向脑内注射BDNF抗体阻断了内源性 BDNF 的功能，导致大鼠的空间学习记忆能力下降，该实验也证实LTP时高表达的内源性 BDNF是成年鼠空间学习记忆的必需。2、LTP 与 PTSD 的相关性恐惧、学习记忆是通过突触效能的改变实现的，突触传递的长时程增强（long termpotentiation，LTP）是突触可塑性的实验模型。在恐惧性条件反射的形成过程中，其神经网络 内（如杏仁核，海马等）发生LTP，表明LTP是PTSD不可或缺的机制【7 8】，

12、从传入通路传入 杏仁核的刺激能增强杏仁核对刺激的反应性。换句话说即杏仁核表现出了长时程增强（LTP） O杏仁核是恐惧形成和表达的关键中枢。因此，通过实验检测PTSD前后LTP的变化来研究杏仁核神经突触可塑性及恐惧、学习记忆的变化，可进一步了解杏仁核以及LTP 在 PTSD形成过程中的机制。在袁辉等人 【1】建立的大鼠 PTSDSPS（single prolonged stress 无连续单一应激 ）试验中， 测定大鼠海马神经元 LTP的变化显示，SPS模型建立后的 6 h, HFS （high frequency stimulant 高频刺激）后的PS平均幅值与对照组相比有所下降，12 h进一

13、步降低，1 d组达到最低，7d开始上升，14 d时上升更为明显，但仍较正常组低。即模型建立后的6 h时抑制了 LTP，易化了 LTD ，学习记忆功能受损， 12 h 时 LTP 进一步受到抑制， 1 d 时 LTP 抑制到最低点， 7 d时LTP上升，14 d时LTP进一步上升，学习记忆功能恢复。揭示了LTP变化异常可能是PTSD的部分发病机制。3、LTP 影响因素由于 LTP 是导致 PTSD 发生的重要机制，因此研究 LTP 影响因素可对 PTSD 的治疗提 供可行性方案，下面就近年来所研究的 LTP 影响因素的研究热点，分几大方面对 LTP 的影 响因素进行综述。3.1 慢性铝暴露对海马

14、长时程增强的影响既往研究表明 【10-12】，铝作为较肯定的神经毒物， 可通过慢性蓄积引起神经系统的慢性退 行性病变，导致人类学习与记忆功能损害。海马长时程增强 （LTP） 是脑学习与记忆功能在突 触水平的研究模型和细胞基础。有研究结果表明，铝可干扰谷氨酸能神经传递，可扰乱与 NMDA 受体相关的信号转导途径 【13】；铝可降低小脑内 CaM 的含量 【14】。有实验表明， 断乳 后铝暴露可降低大鼠海马 ERK（ 细胞外信号调节蛋白激酶 ）蛋白及 mRNA 【15】PKC（ 蛋白激酶 C）、CaMKII （钙调蛋白激酶II）、Ng（神经颗粒素）表达【佃，MAPK（有丝分裂原活化蛋白激酶） 【1

15、7 a-CaMK n （ a-钙调蛋白激酶n ）【18】活性；母体期铝暴露可降低海马细胞内Ca2+浓度【19】；出生前后铝暴露可降低海马内 nNOS 表达和 NO 含量【20】。可见，铝损害了作为学习和记忆 的细胞基础的 LTP 诱导与维持的众多环节， 从而导致铝暴露组 LTP 发生率、 总 PS 平均幅值 增强率及各时点 PS 平均幅值增强率均下降，为铝导致学习与记忆能力降低提供了突触及蛋 白分子水平的理论支持。3.2细胞内Ca2+浓度和CaMK II对长时程增强作用的影响突触是记忆的贮存的部位。人类的神经系统中存在成千上万个突触可能存储大量信息。LTP的研究表明，突触前和突触后神经元内Ca

16、2+浓度的高低均与 LTP的诱导及维持有关。有些研究者设想是否可以通过蛋白质作用使每个突触局部的生理及生化过程都能促进长时程信息的存储， 从而构成记忆的分子基础。 Lisman 设想存在一种作为“分子开关”的激酶在学习过程中通过磷 酸化而被激活， 活化的激酶还能够催化本身磷酸化， 使其激酶分子在学习结束后仍能持久的保持 活化状态【21】。大量研究发现钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶n（calcium / calmoduli n depen de ntprotein kinase n. CaMK n ）具有这一特性，当 Ca2+内流时能够使 CaMK II磷酸化而被激活， 活化的CaMK II自身磷酸

17、化，而且当 Ca2+下降后CaMK II的活性仍能保持其状态，因此，人们 认为CaMK n可能是记忆的分子开关。3.3 运动对 NMDA 受体活性的影响及可能机制有研究表明， NMDA 受体的激活是运动增强突触可塑性和学习记忆能力的必要过程【22】。Dietrich 等【23】报道， 一个月的自主跑轮运动可显著性上调大鼠大脑皮层中NMDA 受体亚基NRl 和 NR2B 的磷酸化水平，活化 NMDA 受体，同时发现运动增加了 NMDA 受体通道的 开放率。 近年的研究表明， 脑源性神经营养因子 （BDNF） 可以对 NMDA 受体功能起到上调作 用，而运动能增加脑内 BDNF 的表达量 【24

18、25】，进而增加海马和大脑皮层 NMDA 受体 NRl 和 NR2B 亚基的磷酸化水平 【26】，并且增加受体离子通道的开放和信息传递【27】。综上所述，可知 LTP 既是 PTSD 重要的发生机制，又是学习和记忆的细胞学基础，并且受铝暴露、Ca2+浓度、运动等多方面因素的影响，因此研究影响LTP的因素可为解决 PTSD的治疗方案提供线索，为其深入研究提供证据。参考文献】1】3】袁辉，韩芳，石玉秀.PTSD样大鼠海马神经元凋亡及其ACP变化的研究【J】.中国组织化学与细胞化学杂志， 2008， 17(2)：100105.生理科学进展，李永新， 梅镇彤 . 1993. 长时程增强的形成机制及其与

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