外泌体：细胞间信号交流的媒介,生物标志物,细胞治疗的载体

1、外泌体：细胞间信号交流的媒介，生物标志物，细胞治疗的载体The Annual Review of Physiology is online atThis article s doi:annurev-physiol-02Copyright c 2015 by Annual Reviews.All rights reserved13摘要间充质干细胞（MSCS的作用机制以旁分泌为主，被广泛用于各种人类疾病的治疗试验。还未证明存在能够充分介导MSCs作用的因子。然而，外泌体，即由包括MSCs内的许多细胞分泌的膜性囊泡，是 MSC财效的极佳候选载体。外泌体可运输和传递大量的蛋白质、脂质和核酸，还能修饰细

2、胞和器官功能。此外，外泌体的核心功能是作为胞内交流的媒介，它们越来越被认同为疾病的生物标志物和预示。且外泌体有可能作为基因载体和给药载体被用于临床。这篇文章回顾了外泌体的生 物学发生、其分子构成以及它们作为胞内交流信使发挥的作用，关注它们作为干细胞治疗治疗性载体的潜能。介绍MSC间充质干细胞间充质干细胞或基质细胞（MSCS是多能成体干细胞，它们能自我更新并分化成MVB:多囊泡体间充系，如肌肉、骨、脂肪和软骨，以及非间充系，如神经元和角质形成细胞。miRNA: microRNA然而，在体内可能除了形成骨和软骨之外，MSC扮化成其他细胞类型的情况都很少见。有几个研究证实，在临床前模型体内施用MSC

3、可减轻疾病，但这些细胞很快在48h内被清除。细胞分化和直接组织修复对MSCs的有益功能贡献最少，旁分泌和免疫调节通路才是MSCS勺主要体内作用机制。以干细胞为基础的治疗对于许多有炎症基础的复杂疾病是一种新颖而充满前景的治疗方法，因为它们具 有强大的抗炎作用并能够靶向作用于理想器官功能所需的几个细胞通路。随着人 们认识到干细胞在器官中的保留从不能超过几小时到不能超过几天，很多研究者 包括我们组使用适宜 MSC姓长的培养基证实了 MSCsB心脏、肺、肾或神经元损伤（1-5）模型中的细胞保护作用。人们早已发现MSC解放旁分泌因子，其中包括生长因子和细胞因子的分泌，如血管内皮生长因子、基质源性因子1

4、、成纤维细胞生长因子、转化生长因子3以及白介素1受体拮抗因子，它们可促进血管新生和保护细胞免受由局部缺血、缺氧和其他损伤（6-12 ）引起的组织炎症。意料之中的是，当将某一生长因子单独用于治疗时，没有任何生长因子被显示或是被预料能够有效治疗组织损伤和逆转通常由复杂多因素通路功能紊乱所致的人类疾病。将这些因子传递至正确的细胞类型和部位，同时保持其稳定和生物效力，是 关键限制因素。然而，在膜性囊泡内大量生长因子的运输和传递可免于降解，且 通过识别膜受有助于将生长因子传递给靶细胞。最近，外泌体越来越被人们关注，它是一种膜结构囊状物，包括MSCS&内的几乎所有类型的细胞都可产生，它被释放进入培

5、养基，并有可能是细胞间交流 的关键信使（见参考文献13）。外泌是几组分泌小泡中的一组，其他还包括核外颗粒和凋亡小，前者是大积膜性囊泡，直接从质膜中吐出，后者由临 死的细胞释放。外泌具有脂质双层结构，可根据其大小和组成进行区分。外泌体的直径为30-100nM,而核外颗粒体的直径为50-1,000nM ,凋亡小体为50-5,000nMo外泌体是细胞内源性小泡，被储存在多囊泡体（ MVBS之中，通过与 细胞膜融合被释放至环境中（14,15 ）。外泌内含有大量蛋白质和脂质，以及以DNA, mRNA, microRNA （miRNA）,和非编码性 RNA形式存在的核酸。就其本身 而论，外泌体可作为细胞处

6、理闲置或有害 RN用口蛋白质的主要排泄途径，更重要 的是，可作为传递重要信号给其他细胞的信使和载体，修饰正常生理状态和疾病 状态下的细胞功能。而且，外泌体可从培养细胞中分离出来，还可体内给药靶向 作用于疾病，因此，只要其特性和生物学得到更好阐明它们就有可能用于治疗。外泌体的生物发生19世纪80年代早期，外泌体被描述为在网织红细胞成熟期间形成的小囊泡，它们介导转铁蛋白从红细胞中选择性释放和移除（16-18）。图1（外泌体aa）外、溶酶体:多囊泡体体的内高尔基复合体，, 细胞核容1000nM粗面内质网图 1其生物发生位于晚期内体中。外泌体被包含在多囊泡体中，多囊泡体被攻击后外泌体在溶酶体内降解，多

7、囊泡体也可与质膜融合使外泌体外化。（b）使用负染色电镜技术观察间充质干细胞的外泌体，其直径为30-100nM,具有典型的杯状外观。随后，人们认识到许多类型的细胞，包括B和T淋巴细胞、树突状细胞、肥大细胞、肠上皮细胞、肿瘤细胞、神经元和MSC潴B释放外泌体（19-25）。外泌体还在生理性液体中被发现，如尿液、血浆、脑脊液、人乳液和渗出液。更好的认识外泌体的生物学发生可以使我们更好的认识其功能。在胞吞性内化过程中，外泌体由质膜向内芽生产生（ 图1a）。早期内体的成熟经历了一个过程，其中包括与高尔基复合体相互作用从而形成晚期复合体。晚期内体具有双层膜结构，从而产生管腔内囊泡，即外泌体，它们被包含在M

8、VBs内，其内含有从细胞膜的被膜凹陷中回收利用的蛋白质，还含有 mRNA, miRNA和DNA蛋白质的直接来源是高尔基复合体。MVBs可与质膜融合从而通过胞吐作用释放外泌体，或被移送至溶 酶体发生降解（33）。因此，外泌体与核外颗粒体和凋亡小体不同，后两者由细 胞释放，是质膜直接出芽的结果。透射电子显微镜下外泌体的结构似杯状，很可能是由于加工和固定导致这些环状分子分解从而呈现杯状外观（图1b）。快速冷冻外泌体，然后用低温电镜技术分析，可见外泌体呈完整的球形（34）。外泌体的直径通常为30-100nm,密度通常为-g/mL ,并可用蔗糖垫或密度梯度超速 离 心 以 100,000g 的 转 速

9、分 离 出 来 （35 ）。接收细胞供应细胞 细胞核 多囊泡体 外泌体 DNA ProteinsRNA图2外泌体由多囊泡体和质膜融合而被释放，具内携带的物质包括蛋白质、DN窗口 RNA 外泌体的胞内摄取途径后胞吞、膜融合，或受体介导的内化。外泌体由MVBW田胞膜融合而被分泌；这种融合取决于几种Rab GTPase蛋白（36）。由细胞释放的外泌体可以旁分泌甚至是内分泌的方式修饰邻近细胞或远处细胞的行为。信号通过外泌体和细胞膜之间的直接接触传递给细胞，可以是与 细胞表面受体接触，或是两种膜融合，或是胞吞作用（ 图2）。外泌体的特异性细 胞表面分子结合是细胞靶向作用和细胞粘附的关键。很多外泌体中含有

10、主要组织 相容性复合体（MHC I类和II类分子（37,38 ）,这两种分子与抗原结合和呈递 有关。此外，整合素、膜联蛋白这样的蛋白质以及四跨膜蛋白都在细胞粘附中发 挥重要作用，其中四跨膜蛋白可直接作用于特定细胞，如内皮细胞，促进血管新 生和血管生成（39）。外泌体能够长程靶向作用并被组织摄取，且在血液循环或 其他生物体液中具有稳定性，这两种特性使得外泌体作为生物标记物和疾病治疗 中的治疗性载体引起了人们的浓厚兴趣。MHC:主要组织相容性外泌体的分子构成复合体网格蛋白AliTSG101外泌体携带由蛋白质、脂质和RNAsfi成胞的内容物截然体，所以它们所硫氧还原蛋白过氧化物酶Gi2 a多配体聚糖

11、结合 蛋白14-3-3膜联蛋白I, II, IV, V, VIRabs 5, 7 Rab GDIRho GDIs RAP 1B的独特内容物，与其起源细不同。由于外泌体来自内含有对于运输和融合非常重要的蛋白质，如膜联蛋白和脂阀结构蛋白;含有参与细胞的靶向作用四跨膜蛋白；以及其他蛋MHC白质,如Alix和TSG101它们参与外泌体起自F容物。外泌体被脂质沙子亨包出不含蛋白质，如对运输具有重要意义的膜联蛋1的四跨膜蛋白，以刍乂丝集白质作 Alix和TSG101,它们参与起自内体的外泌体的生物 发生。相关缩写：ERMs-产in白，上皮包钙附素）/radixin（根蛋白）/moesin proteins

12、 （膜突蛋快W1所结构簿白.-夕）;HSP, heat shock protein（热休克蛋白）；MHC, majorhistocompatibility complex Of ）（主要组织相容性复合体）玄;Rab GDI, Rab GDP-dissociation（Rab GDP-分离寸取CTJ） ; RAP 1B, Ras-reiatedprotein 1B（Ras 相关蛋白 1）（分离）;TSG101, tumorinhibitor （Rab GDF-.susceptibility gene 101此外，1体进行高通量细胞:HSP70 HSP90亲环素A如胶网蛋方蛋白组学分析,肌动蛋白结

13、果显示，外泌体内存在胞外基质和整合素和半乳糖凝集x/WERMsFlot1I/R: 局部缺血/再灌注生长因子架构成，外加代外泌体的脂质构成还B和表皮生长因子受体（EGFR ;谢性酶和G四跨膜蛋白未被完全描绘出来，但明显与其起源细胞的脂质构成相对的是，外泌体富含胆固醇、神经酰胺、磷酸甘油酯和长链脂肪酰基，所有这些物质都可能使外泌体具有结构稳定性（见参考文献 43）。外泌体携带的并非可溶型前列腺素，相反，前列腺素与外泌体膜结合，使外泌体的生物作用潜在增强，以便传递给靶细胞（44）。由于外泌体曾经被报导携带功能性 MRNA手口 miRNAg二者可在细胞间传递，因而外泌体的RNA内容物备受关注，是人们取

14、得发现的活跃邻域（45）。至于外泌体 RNA内容物的其他部分，它们是细胞RNA的一部分，在某些情况下可能完全不同或具有组织特异性，然而其他 RNA由于在其生物发生期间能够特异性靶向作用于MVBs因而不管它们的细胞起源如何它们都普遍存在于所有外泌体中（46）。除了含有 RNA外，外泌体中还含有由肿瘤释放的微泡，其内含有单链DNA基因组 DNA cDNA和转位因子（47）。外泌体是细胞间交流的信使瘤易感基因101）RXACM: 条件培养基一旦从细胞中被分泌出来，外泌体便可将所载内容物传递给邻近或是远处细胞，并可修饰靶细胞的基因表达、信号和整体功能。它们被不同的细胞吞入，其中包括巨噬细胞、内皮细胞和

15、肿瘤细胞（48-50 ）。外泌体在免疫系统中发挥信号作用，树突状细胞借此信号通过外泌体将MHC多肽传递给其他树突状细胞，从而激活免疫应答（51）。选择性载入了特异性mRN解口 miRNA的外泌体可作为细胞间基因交换和交流的媒介（45）。特别是来自活化 T细胞的miRNA向抗原提呈细胞的水平传递在免疫突触的外泌体运输中发挥重要作用（52）。经由外泌体传递的RNA可在受体细胞内被转录成 cDNA或是被翻译。由体外培养的胶质母细胞瘤分泌的外泌体中含有几种血管新生多肽和 RNA它们可分别被传递给大脑微血管内皮细胞和在该细胞中被翻译，赋予这种细胞促血管新生性能并因此使恶性病损播散（50）。而且在胶质母细

16、胞瘤患者的血清外泌体中还携带着一种肿瘤特异性mRNA EGFRVI（ 50）。进一步的研究显示，肥大细胞分泌的外泌体同时含有mRNA miRNA并将 mRNA专递给受体细胞进而翻译成蛋白质（45）。这些重要发现指出，外泌体具有多方面的作用，它们可作为疾病（如恶性肿瘤）的生物标记物、可作为细胞间信号的媒介，经外泌体体传递的信号可改变细胞功能；由于外泌体易于分离、在体外易被调节以表达有用蛋白质/RNA、以及在体内容易管理，外泌体可作为潜在的给药载体（53）。外泌作为细胞间交流的载体和媒介的一大优势就在于，经外泌体传递的信息可被靶向作用于多种细胞和多个部位。miRNA的传递使得基因表达能够迅速改变，

17、并使关键步骤如生长、分化、细胞生存、血管新生和免疫调节受到控制。人们对外泌体在心肺疾病中的治疗潜能才刚刚开始探索，在各种临床前模型中取得的结果令人充满希望。人类的心肺细胞被报导产生外泌体样的囊泡，且在小鼠局部缺血损伤模型的边缘区心肺细胞的胞内空间中发现外泌体成杯状外观，直径大约为30-100nM（ 54）。除了调节炎症和氧化压力以保护细胞免受缺氧和局部缺血/再灌注（I/R ）带来的损伤外，要对抗组织局部缺血还需要附加步骤，如微血管新生。因此，在心脏的缺血性疾病中，血管新生和与之伴随的血管形成是实现治疗目标的重要途径。血管新生需要内皮细胞、基质细胞以及有可能始祖细胞/ 干细胞之间进行交流。由于细

18、胞间外泌体的传递可调控血管新生所需的生物信号，因而包括外泌体在内的信号部分可能在这一细胞间相互作用中起着关键作用。的确，内皮细胞源性外泌体在靶内皮细胞中经由miR-214 依赖性通路刺激内皮细胞的迁移和血管+新生（55）。而且，从CD34 干细胞的条件培养基中分离的外泌体在体内和体外都具有促血管新生作用（56）。与未经修饰的对照细胞情况相反，Mackie et al.（57） 报 导 到 ， 修 饰 过 的CD34+ 细 胞 过 度 表 达 具 有 血 管 新 生 性 能 的 音 猬 因 子（Shh）,在小鼠模型中该因子可防止心室扩张和心肌梗死后的心血管功能紊乱。这些研究者证实，CD34+ 细

19、胞选择性地将其分泌的Shh 蛋白质的25%装配至外泌体内，然后外泌体将这些Shh 运输和传递给其他细胞。有意思的是，重组Shh 蛋白质的心肌内注射并没有保护作用，这说明外泌体所提供的传递系统是疗效的关键。有人猜测，Shh蛋白质选择性打包进外泌体可保护Shh免受胞外蛋白酶的分解，从而延长其半衰期并增强其生物活性。外泌体统筹的另一细胞间信号交流实例与miRNA的传递有关。在 miRNA的传递中，由内皮细胞分泌的胞外囊泡面临剪应力，它们富含miR-143/ 145并调控共培养平滑肌细胞的靶基因表达，防止这些细胞去PH: 肺高血压症RVH: 右 心 室分化（58）。剪应力通过增强Krupel .样转录

20、因子 2 （ KLF2）和KLF2转导的内皮细肥大胞的活性诱导miR-143/145 表达。将来自过度表达KLF2 的内皮细胞的外泌体而非?/?来自模拟转染对照组者接种ApoE 小鼠，小鼠免于由高脂饮食诱发的动脉粥样硬化，证明miRNA如miR-143/145在外泌体的介导下传递不仅仅是一种体外现象，还发生在体内以减少动脉粥样硬化病损的形成（58）。根据细胞来源和疾病背景，外泌体可作为抗炎或促炎信号的媒介，并可促进疾病的消退或加剧。例如，从结节病患者的支气管肺泡灌洗液中分离的外泌体刺激上皮细胞产生 IL-8 （ 59）。当面对与哮喘支气管收缩期间产生的压力类似的压应力时，支气管上皮细胞会产生荷

21、有组织因子的外泌体（60）。外泌体所携带的组织因子可能因此从上皮细胞中释放，从而促进上皮下血管新生，上皮下血管新生与哮喘表型下潜在的肺功能降低有关。delta 样 Notch 配体 4 对血管新生至关重要，它们在内皮细胞外泌体或肿瘤外泌体中逐渐积累，以一定的距离调控Notch 信号从而增强血管新生（61）。被删节的 EGFR具有致癌性，它们在侵袭性多形性胶质母细胞瘤的细胞中高表达，可经由微泡传递给其他细胞，导致其靶基因的表达增强并使发生了致癌性转化的表型得到遗传（62）。在中枢神经系统中，蛋白质如淀粉样蛋白3的多肽经外泌体传递，并由此加剧和扩大神经元损伤（63,64 ）。这些事例说明外泌体作为

22、信号分子的媒介具有多样性功能，它们所携带的信号分子在正常生理状态和疾病中都可改变影响细胞功能的通路和过程。外泌体是干细胞治疗的载体干细胞疗法在各种疾病的治疗中展现出巨大潜力。成体干细胞的治疗作用还有待阐明。但外泌体中携带有打包过的信号，其中包括RNA miRNA或蛋白质，这些信号的作用是减轻炎症反应、改变细胞信号并进行组织修复，外泌体可能是它们发挥作 用的关键机制和载体。以MSC台疗为例，MSCT法正处于动物模型和多种临床试验中，目的是治疗包括急性肺损伤、心肌梗塞、糖尿病、败血症、移植物抗宿主 病以及肝衰竭和急性肾衰（65-72 ）。培养含有包括外泌体在内的信号部分的MSC从中提取出无细胞培养

23、基，MSC疗法的疗效在几个运用这种无细胞培养基的临床前模型中得到了概括。2005年，使用心肌梗塞模型，Gnecchi et al. （73） 首次提出，基因工程 MSCS勺作用于72h内发生，先于任何再生的发生，并证实体外培养 MSCs （MSC-CM）从中提取的CM与全细胞移植的 CM在防止心室重塑方面的效力相当。在高氧所致的肺损伤小鼠模型中，骨髓MSC-CM在预防肺高血压症（PH）发生血管改变方面比细胞更有效（2）。高氧处理过的新生小鼠在暴露于高氧环境中后立即注射一剂骨髓MSC-CM可终止肺部炎性浸润，抑制右心室肥大（RVH和肺部血管重塑。士 .士在同一个确定的支气管肺发育不良（BPD模型

24、中，通过施用 MSC-CM HansmannBPD:支气管肺发育不良et al. （74） 逆转了高氧诱导的实质纤维化和周围肺动脉（ PA）血运中断，部分逆PA:肺动脉 , 一一一 、，.，一， 、，一一转了肺泡损伤，并使肺功能正常化。此外，MSC-CMg全逆转了 RVH并减轻了图氧诱导的BPD的周围PA肌化。Lee et al 所做的研究进一步支持 MSC分泌物是抗 炎介质的观点（25）,他证实由 MSCs分泌的因子可预防低氧诱导的肺部炎症和 肺血管重塑。用骨髓MSC-CM预处理低氧暴露小鼠，可抑制炎性因子如单核细胞趋化蛋白1、阻止巨噬细胞聚集并预防随后发生的低氧性PH,预防了早期肺部炎症。

25、Liang et al. （75）使用一个体外系统证实了骨髓MSC-CM可抑制PA平滑肌细胞的增殖，这一作用在成纤维细胞的CM中并未观察到。这一结果说明，MSCs除了对肺部炎症具有免疫调节作用外，还释放具有抗增殖活性的因子作用于平滑肌细胞，直接抑制血管重塑。使用内毒素诱导肺损伤，一小时后用异体人MSCs或其CM处理，可减少血管外肺水、提高肺内皮屏障的透气性并恢复肺泡液体清 除（76）。因此，在临床前研究中一再出现的主题是，MSC移植的治疗作用由释放在MSC培养基中的、影响肺旁分泌的因子介导。已报导的研究结果与一项观点一致，该观点认为这些处理中观察到的治疗效果可能由CM 中的外泌体介导，尽管上述

26、研究没有特地去调查这种可能性。在MSO泌物的蛋白组分析中发现了很多与不同类型细胞来源的胞外小泡有普遍联系的免疫调节因子、基质成分以及蛋白质。这些蛋白质中有很多都富含于外泌体中，包括CD63, CD81, 膜突蛋白, Alix, TSG101, 和热休克蛋白70siRNA： RNA/卜干扰 RNA（HSP70）（ 图 3）。对外泌体在体外的作用的研究主要关注它们与免疫系统的相互作用，包括树突状细胞成熟、Treg 和 B 细胞应答（13, 77, 78） 。将从培养的心血管始祖细胞中分离出的外泌体注射进心肌内，外泌体可保护心肌免受I/R 损伤（ 79）。树突状细胞来源的外泌体调节免疫应答并抑制心脏

27、移植的排斥反应（80） 。 Lee et al. （25） 证明，在低氧诱导的 PH中，外泌体介导骨髓 MSCs的细胞保护作用。在这一模型中，施用MSC来源的外泌体，用被广泛接受的外泌体标志物显示并用电子显微镜观察，结果显示，低氧暴露3 周后外泌体防止右心室收缩压升高并阻止 RVH发生，而微?耗尽的 CM没有该作用。外泌体治疗还使早期的巨噬细胞聚集终止并下调低氧激活的炎性通路，因而介导MSCs的抗炎性能。研究人员已经从几乎所有来源的MSCs中分离出来外泌体并对其进行了描述，其中包括来自人类胚胎干细胞的外泌体，且外泌体已经被提出在很多疾病模型中都是MSCs的替代性治疗载体（81-84 ）。这些疾

28、病模型包括了心肌I/R 模型，在其中外泌体降低梗死面积并减轻再灌注损伤（24）；顺铂诱导的大鼠急性肾损伤模型，在其中脂肪组织 MSC的外泌体减缓氧化应激和细胞凋亡，从而促进体内和体外的细胞增殖（14,85）;以及急性肾损伤模型，在其中MSCs激活肾小管细胞的增殖程序（ 86）。由MSC奔放的外泌体有可能通过升高胞外ATP的水平、降低氧化应激和炎症来激活激酶通路，该通路在局部缺血的预处理中发挥重要作用（87-89 ）。在一个小鼠后肢局部缺血模型中，内皮始祖细胞来源的微泡通过传递miRNA或mRNA（91）提高了新生血管生成（90）,用RN酶处理或是耗尽 miR-126和miR-296后这种保护作

29、用丧失。同样的机制被认为用来保护肾脏免受I/R 损伤，具体为由内皮始祖细胞或MSCsi!放的微泡传递给肾常马细胞，使其发生miRNA依赖性重编程，从而使肾脏得到保护（92,93 ）。外泌体是生物标志物和给药载体外泌体正在被认同为健康和疾病的关键媒介，并有可能是特定条件下的生物标志 物。从哮喘患者的支气管肺泡灌洗液中分离出来的外泌体内含有不同于对照患者 的独特 miRNA种类（94）。癌细胞来源的外泌体含有包括miRNA在内的几种成分，截然不同于非恶性细胞的外泌体，且这种外泌体可作为疾病的前哨。多形性胶质母细胞瘤患者血清和对照组血清的外泌体RNA内容物不同（95）。外泌体来源的miRNA和蛋白质

30、组谱可能用于癌症的诊断指示，如前列腺、卵巢和肺癌（96-100）。尿液外泌体中的蛋白质反映了肾脏的损伤（101），而血浆中由前列腺腺泡细胞分泌的前列腺微泡可作为前列腺癌的生物标志物（102）。 外泌体的细胞间交流媒介功能已经得到了人们的认可，外泌体用于给药时这种媒介功能对治疗信号分子，如小干扰RNAs （siRNAs）,的传递作用也在被进一步探索，正如在大脑中所展示的那样（53）。以外泌体为基础的给药系统的发展有可能提高特定药物对疾病的靶向治疗作用。治疗药物的类型包括干扰性RNAs,如siRNAs和miRNAs （103）。在外泌体的介导下，miR-133b由MSCs传递至神经细胞，刺激神经突

31、生长（104） , MSC来源的表达miR-146b的外泌体还能抑制胶质 瘤生长（105）。由于 MSCs是外泌体的高效率、高产量生产者，它们可被设计过 度表达特异性 miRNAs后者被包含在外泌体载货内并在体内传递，用于疾病的特 异性靶向治疗（84）。除了干扰性 RNAs的治疗传递外，化学治疗药物如阿霉素也 已经被装载入外泌体并用于抑制乳腺和结肠癌的生长（106,107 ）。人们对外泌体给药系统的探索方兴未艾。结论和未来展望 外泌体的初代临床应用正在迅速爆发。越来越多的证据指出，外泌体在生理和病 理生理状态下由各种组织释放，并携带用于细胞间交流和调控器官功能的信号分 子。外周血中的外泌体很可

32、能反映了外泌体来源器官的状态，因而是疾病的生物 标志物、是治疗反应或疾病进展的预后指示。干细胞如MSCs来源的外泌体极有可能作为后天免疫调节信号的载体，用来治疗心血管、肺、肾和神经损伤。关于亲代细胞对外泌体的产生和修饰的控制，及被释放的外泌体的特性和功能，我们仍 有许多知识需要了解；我们还需要对释放的胞外囊泡的不同类型，及它们在传递 信号可能使疾病放大或受到限制的信号方面的作用进行详细描述。外泌体有可 能取代细胞疗法，并有可能缓解人们对于血源性、组织源性或骨髓源性干细胞移植发生肿瘤性转化的理论担忧。装载了治疗性内容物的外泌体可能最终被设计和改造用于疾病的高选择性和高效靶向治疗公开声明本综述内容

33、客观，作者与任何可能影响本综述客观性的机构、协会、基金或资金支持无关。鸣谢作者由衷感谢Alex Mitsialis 和 Konstantinos Sdrimas 博士对本文初稿的学术内容进行审阅并提出了很有帮助的意见，感谢Sdrimas 博士 为本文制作插图，感谢Ivy Dodge 小姐协助本文编辑，感谢Sarah Gately Austin 小姐专业的管理和文秘工作。LITERATURE CITED1. Timmers L, Lim SK, Arslan F, Armstrong JS, Hoefer IE, et al. 2007. Reduction of myocardial infa

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