化疗致骨髓抑制的分级和处理00209

1、化疗致骨髓抑制的分级和处理一、世义卄髓抑制是指骨髓中的血细胞前体的活性下降。血流里的红细胞和白细胞都源于卄骷中的细胞。血流里的血细胞寿命短，常常 需要不断补充。为了达到及时补充的目的，作为血细胞前体的丁细胞必须快速分裂。化学治疗(Chemotherapy)和放対治疗(radiation)、以及许多英它抗肿瘤治疗方法, 都是针对快速分裂的细胞因而常常导致正常丹髓细胞受抑。卄腌抑制是多数化疗药 的常见毒性反应。化疗是恶性肿瘤的主要治疗方法之一，卄髓抑制是英主要的副作用。廿 髓抑制不仅延缓化疗的进行而影响治疗效果，而且可能导致并发症而危及想者生命。一些恶 性肿瘤患考或许不会很快死于疾病本身，却可能由

2、于丹髓抑制致命。因此，及时发现tf髓抑 制并给予相应处理是化疗的重要环节.Q 二、诊断与鉴别诊断卄髓抑制通常发生在化疗后。因粒细胞平均生存时间最短，约为6-8小时，因此 ft髓抑制常最先表现为白细胞下降；血小板平均生存时间约为5-7天，其下降出现较 晚较轻；而红细胞平均生存时间为120天，受化疗影响较小，下降通常不明显。多数 化疗药物所致的骨髓抑制，通常见于化疗后1-3周，约持续2-4周逐渐恢复，并以白 细胞下降为主，可有伴血小板下降，少数药如健择、卡钳、丝裂霉素等则以血小板下 降为主。所以在化疗后可检测白细胞和血小板的数量来判断是否发生了卄髓抑制。三、卄糙抑制的分度目前化疗后卄騎抑制的分度采

3、用的是世界卫生组织抗癌药物急性及亚急性毒性反应分 度标准(表1) °以前对红系抑制的关注较少，原因在于贫血的处理柑对简单而且见效迅速.输血或输入浓缩红细胞均可。但实际上贫血不仅使虑者的组织乏氧导致一般状况差，而且还 町能降低放疗或化疗的效果。对粒系抑制而言.中性粒细胞绝对值比白细胞总数更为重要。注意两个关键节点：一是中性粒细胞绝对值低于1X 109/L,二是血小板i|数低于 50X109/L °它们分别是3度粒细胞减少和3度血小板减少的临界点，是容易出现并发症的信号，也是需要给予干预的指征。表1 化疗后卄腌抑制的分度01234血红蛋白（g/L）2110109-9594-80

4、79-65<65白细胞（109/L）N 4.03. 9-3. 02. 9-2. 0L 9-1.0<1.0粒细胞（109/L）N 2.0L9-L51. 4-1.00. 9-0. 5<0.5血小板（109/L）> 10099-7574-5049-25<25一般认为，粒细胞的减少通常开始于化疗停药后一周，至停药10-14 B达到最低点,在低水平维持2飞天后缓慢回升，至第2广28天恢复正常，呈U型。血小板降低比粒细胞降 低出现稍晚，也在两周左右下降到最低值，幷下降迅速，在谷底停留时间较短即迅速回升, 呈V型0红细胞下降出现的时间更晚。化疗后骨髓抑制的规律具有以下意义：1）

5、它限泄化疗疗程的间隔时间。理论上，化 疗应该在最短时间内施以最强剂量，以迅速抑制或杀火肿瘤细胞。但化疗后卄髓抑制的恢复 需要时间，故很多化疗是34周进行一次：（2）涉及对2度卄髓抑制的处理。对于3度和4度卄魅抑制必须给予干预已经成为共识，但对于2度骨髓抑制，何时必须干预，何时可以短暂观察则较为困感。利用上述规律有助于决策（后述：（3）有助于及早发现卄髓抑 制-根据化疗后件髓抑制的规律后，能及早发现这一问题并行相应处理。化疗后每两天检査 一次血常规即可达到这一目的。二、卄髓抑制作用突出的常用化疗药物、病理生理及一般处理原则化疗药物针对的是生长活跃的细胞。除恶性肿瘤细胞外，件髓造血干细胞、消化道粘

6、 膜、皮肤及其附属器、子宫内膜和卵巢等器官或组织的细胞更新亦较快，这是化疗药物导致 相应不良反应的组织学基础。可以认为，几乎所有化疗药物都具有骨髓抑制作用，差别仅在 于程度而已。在常用化疗药物中，烷化剂（环磷酰胺、氮芥等）和鬼臼毒素（VP16）的卄脇 抑制作用较强。在钳类药物中，卡钳的肾脏每性小于顺钳，但其抑制的作用强于后者。紫杉醇类药物的主要副作用是过敏反应和周帀神经炎，卄髓抑制作用尚不及烷化剂，但多烯 紫杉醇（泰索蒂）的骨髓抑制作用较强.拓泊替康的卄髓抑制作用很强，曾与卡钳联合用于 大剂量化疗加外周血造血干细胞移植时卄箭动员前的抑制药物。下列“顺口溜”或许有助记 忆：顺钳稍弱卡钳强，鬼臼毒

7、素不谦让，紫杉不若烷剂狠，托泊替康堪称王。三、化疗后贫血的处理关于输入浓缩红细胞4：输入浓缩红细胞的优点是能迅速提离贫血想者的携氧能力, 缺点是存在输血相关的风险。当血红蛋白达到70"80g/L时，绝大多数患者的携氧能力正常。对于化疗虑者，如果有明显乏力、气短、心动过速等，有输血指征。如果患者血红蛋白为70材L,毎单位浓缩红细胞町增加lOg/L的血红蛋白。关于重组人促红细胞生成素（促红素，EPO）的应用：EPO是由肝脏和肾脏合成的激素, 能调节红细胞的生成。很多化疗药物都不同程度地影响肾功能（尤英是钳类药物），从而引 起促红素分泌减少。因此，促红素尤幷适用肾功能有损害的患者，或对输血

8、相关风险顾虑过 多的想者。用法为促红素150u/kg皮下注射，每周三次。使用的同时应该补充铁剂和维生 素B12、叶酸等。当血红蛋白高于80g儿或红细胞压枳大于40%后应停药0副作用少见。四、化疗后感染的预防及粒细胞减少的处理关于抗生素的使用：（1）何时用？ 一般认为，对于粒细胞减少伴有发热的虑者，均使 用抗生素：对于4度卄騎抑制的患者，无论有无发热，均必须预防性便用抗生素-（2用 什么？理论上抗生素的使用应该以药敏为依据，但实际工作中很难实现,故多为经验性用药。通常用广谱抗生素，特别是需要涵盖革兰氏阴性菌和厌氧菌，如三代或四代头泡菌素。（3） 何时停？如果患者有发热.应在发热消退至少48小时后

9、停：如果虑者为4度粒细胞减少但 无发热待粒细胞上升至正常后可停用。关于重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的应用:G-CSF的人工合成被认为是恶性肿瘤 化疗的重要里程碑，如何使用好这一类药物对于保障化疗的进行非常重要0 （1）何时用？对于3和4度粒细胞减少，必须使用。对于I度粒细胞减少原则上不用；对于2度粒细胞 减少，是否应用基于两点：査历史，即检査患者是否有3度以上竹髓抑制的历史。如果有, 则需要便用：观现状，即明确虑者目前处于化疗后的时间0如果化疗后很快出现2度ti髓抑 制（两周以内）,尤英是虑者有3度以上粒细胞减少历史，最好使用。如果忠者是在化疗两 周以后出现2度粒细胞减少，而此前又没

10、有3度以上卄髓抑制的历史，则可以密切观察.暂 时不用。（2）如何用？扎 治疗性:57ug/kg/d.如果按体重平均50kg讣算，一般用300ug/d： 主要用于34度粒细胞减少：B.预防性：3-5ug/kg/d. 一般用150ug/d,主要用于此前有 过4度竹髓抑制历史的想者，或者为了保障短疗程高密度化疗（如周疗）的进行。通常自化 疗结束后48小时开始使用。C “对付性”：如前所述，对于I度粒细胞减少，原则上不用。但如果患者即将化疗而又顾虑很大，为了安慰想者和规避风险，有时也使用G-CSF loOug广2天-一般不提倡这种用法0 （3）何时停？对于治疗性使用，应在中性粒细胞绝对值连续两次大于1

11、0*109/L后停药0然而，临床上很多患者由于反复化疗两次中性粒细胞绝对值大 于上述标准比较困难，故当白细胞总数两次超过10X109/L亦可考虑停药。对于预防性使用 应在下次化疗前48小时停用。五、化疗后血小板减少的处理关于血小板减少患者的护理：对于血小板减少而言，护理与药物同等重要。应注意以 下问题：（1）减少活动，防止受伤，必要时绝对卧床：（2避免增加腹压的动作，注意通 便和镇咳；（3）减少粘膜损伤的机会：进软食，禁止掏鼻挖耳等行为，禁止刷牙，用口腔 护理代替。（4）鼻出血的处理：如果是前鼻腔，可采取压迫止血。如果是后鼻腔，则需要 请耳鼻喉科会诊进行填塞.（5）颅内出血的观察：注意想者神志

12、、感觉和运动的变化及 呼吸节律的改变。关于单采血小板的使用：输注单采血小板能迅速提升血小板数量.从而防止在血小板 最低阶段出血的发生。如果虑考有3度血小板减少而且有出血倾向，则应输注单采血小板: 如果想者为4度血小板减少，无论有无出血倾向均应使用0 般而肖，一单位单采血小板 可提高血小板计数1'2万左右。然而.外源性血小板的寿命通常仅能维持72小时左右，而 且反复输入后想者体内会产生抗体。因此，近年出现了一些新型药物，如重组人促血小板生 成素。关于重组人促血小板生成素（TPO）的应用：TPO为特异性的巨核细胞生长因子，作用 于血小板生成阶段的多个环节，能减少单采血小板的输入量和够缩短血

13、小板降低持续的时 间。用法为300 lu/kg/d. （15000u/d）皮下注射，7天为一疗程。当血小板计数超过50X109/L可停用。貝不足之处是起效较慢，通常需要连续使用5天以后才有效果，故在有4度血小板 减少历史的想者中预防性使用，英效果可能更好，有关的临床试验正在进行之中。最后用如下一段话作为计髓抑制处理的小结：一度观察二考量，三度四度措施上：纠正贫血抗感染，防止出血心不慌；提升粒系有讲究，抗菌药物谱要广：单采 救急一根草，创新药物接力棒。化疗药物对血液系统抑制主要有以下及各方面理论。1损伤肿瘤细胞DNA,影响 细胞分裂导致细胞凋亡。2抑制细胞RNA合成。3影响蛋口质合成的抗肿瘤。这

14、 三个方面。骨髓中各种细胞对化疗药的敬感性决定于它们半率期长短，0细胞半 衰期最短仅6小时，因此最容易引起白细胞减少；血小板的半衰期为5-7天， 较易引起减少；红细胞的半衰期氏达120天，ra此红细胞系干细胞数减少，不易 从外周红细胞汁数中反应出来。有一类化疗药如：亚硝腺类、线裂霉素类、放 线菌素D等对增殖及不增值的造血细胞均有影响，因此可以出现全血细胞减少， 骨騎抑制(PANCYTOPENIA)。还有少数药对骨筋无毒性作用，如：博来霉素、长 春新殓、强的松及L门冬酰胺酶等少数抗肿瘤药。故在用药时要考虑到化疗药 药物作用特点。U前治疗肺癌的药物主要有：1烷化剂类：环磷酰胺、异环磷酰胺：2长春殓

15、类: K春花殓酰胺、异长春花殓、氏春新殓。3.抗生素类：丝裂霉素。4鬼臼类： 鬼臼乙义貳、鬼臼晒分貳。5阿霉素类：阿霉素、表阿霉素。钳类：顺氯氨釦、 卡钳。下面分别对以上临床常用药进行分述：1烷化剂的细胞毒作用主要是DNA 受到烷化，影响细胞分裂，DNA结构受到破坏的结果。双功能基团烷化剂比单功 能基团烷化剂为强.烷化剂还可导致异常核殓基配对，导致细胞变异。还可脱票 林导致DAX分子断裂。以上作用机制大多可使细胞死亡，有些可修复形成耐药细 胞株。烷化剂属于周期非特异性药物，对G1、S、G2、M及GO期细胞均有作用， 以G1、G2、S为主。药理特点：O1抗肿瘤作用 为广谱抗肿瘤药物02免疫调节

16、作用在不同条件下对体液及细胞免疫反应可产生抑制或增强03药物相互作用 与P-450.强的松龙、氯霉素都有相互作用。2其作用机制是是肿瘤细胞的有 线分裂停止于中期，可引起核崩裂。代谢特点：患者使用本药后510天白细胞 可降低至最低值，12周后不能完全恢复正常，两次给药时间不得短于一周。3丝裂毒素中含有三个活性基团，他们是苯覘、氨屮醜基团、乙烯亚胺。可抑制 哺乳动物及肿瘤细胞的DM合成，高浓度时可使已形成的DXA朋解。作用特点： 此药毒副作用较大，骨AS抑制是常见的剂量一限制性毒性，一般于停药后24 周恢复。4与氏春殓类一样为植物来源，它不引起肿瘤细胞的分裂中期停止，而 是作用于细胞周期的较早阶段

17、，可使S及G2期延缓，阻止细胞周期于G2期。其 作用特点：对小细胞肺癌有明显作用常与顺钳合用治;胞后儿乎所有药物结合于 核蛋白部分。通过损伤DNA及抑制®要生化酶而导致细胞死亡。对S期的细胞有 最大杀伤作用。巴比妥可增加期药物毒性。治疗肺癌的化疗药物及其作用特点，现已明确。在实际临床工作中，化疗药对骨 髓的抑制作用口前尚无有效的预防或治疗方法，在化疗过程当中，每周至少检査 1次口细胞和血小板，若口细胞低于3X10/L,或血小板低于50X10/L,应暂时 停止治疗。若有发热等感染症状的患者，还应辅助给予抗感染药物治疗。结合以上理论，本人通过与实际工作相结合，提出了儿条关于肺癌化疗药物对骨 61的抑制防治的方法。1从给药途径减少药物毒副作用；通过介入局部化疗既可 以提高局部药物浓度，乂可减少肿瘤耐药儿率。特别是肺癌癌患者的介入化疗， 临床取得了良好的疗效。如小细胞肺癌患者采取口服鬼臼乙义貳，较静脉注射明 显提高患者生活质量，减少毒副作用。2设讣最合理的给药方案；间歇给药(除 少数如：6猛基瞟吟、连黑霉素)大多数釆取间歇给药。因肿瘤中有大量细胞 处于DM合成期，而正常骨髓中少