2004年度研究生《循证医学WORKSHOP》论文

1、2004 年度研究生循证医学WORKSHOP论文从循证医学的角度看银屑病外用药物治疗摘要 银屑病是一种慢性炎症性，增生性皮肤疾病。其中多数患者皮损面积少于体表面积的百分之五，局部治疗通常十分有效。随着循证医学的发展，一大批多中心，大规模，双盲，对照，随机，设计严密的临床研究为银屑病外用治疗药物提供了令人信服的有力证据。本文综述了一些常用的外用药物及临床试验证据。关键字循症医学银屑病外用药物银屑病是一种常见的慢性炎症性，增生性皮肤疾病，临床症状反复发作。目前认为银屑病是以皮损部位T 淋巴细胞异常增殖，角质形成细胞分化异常，血管增殖为其病理特点的一种疾病。 具统计， 银屑病患者绝大多数皮损面积平均

2、不到体表面积的百分之五，故外用药物治疗效果显著。 近年来， 随着我国医学逐渐向国际接轨，循证医学概念的引入，使得该病的治疗进入了一个新的阶段，一些多中心、大规模、双盲、对照、随机、设计严密的临床研究提供了令人信服的有力证据，给予银屑病外用药物治疗以新的局面。银屑病的外用药物主要有以下几种：一 维生素 D3 类似物钙泊三醇（ Calcipotriol/Calcipotriene）, 是维生素D3 活性代谢产物的类似物。 1987 年由丹麦利昂（ Leo）制药公司合成，具有抑制角质形成细胞增殖及诱导其分化的作用。 1988 年 K.ragballe等首次应用钙泊三醇霜剂对27 例寻常型银屑病患者进

3、行自身双盲对照。 患者一侧外用赋形剂作比较，另一测分别用0.001 ， 0.0033的钙泊三醇霜剂，一日两次外涂皮损处。经6 周治疗，治疗侧呈现与剂量相关的满意疗效。继之，1989 年，K.ragballe等又用不同浓度的钙泊三醇软膏对50 例慢性斑块型银屑病患者进行类似的疗效观察，再次表明，治疗侧比安慰剂侧疗效显著。最近，美国在10 个医疗中心对277 例患者进行临床评定。患者随机分为两组，分别应用 0.005 钙泊三醇软膏及赋形剂。每周 120g 软膏，一日两次。 8 周治疗后， 治疗组 70患者获得 75的皮疹消退； 而对照组仅19有效。 国内涂平等用0.005 钙泊三醇软膏对76 例斑

4、块型寻常型银屑病患者进行为期6 周的治疗，也取得了良好的疗效， 显效率为 54.1 。有效率为 93.3 。常见副作用除皮损及皮损周围轻度刺激症状外，无明显实验室差异。钙泊三醇软膏的长期应用也进行了评估。167 例慢性斑块型银屑病经长达一年的膏外用， 平均 PASI( 银屑病皮损面积及严重指数) 记分从疗前 8.10 下降到 2.71 。平均血钙量无改变。 26的患者皮疹完全消退。上述结果显示： 钙泊三醇软膏短期和长期应用均有显著疗效。K.ragballe等分别对 345 例及 409 例慢性银屑病患者进行0.005 钙泊三醇软膏及0.1 米松戊酸酯软膏的疗效比较。6 周治疗结果显示，两者均有

5、明显疗效，但钙泊三醇略胜于 米松戊酸酯。 Berth-Jones等将钙泊三醇与蒽林进行比较，一组外用0.005 钙泊三醇软膏，一日两次；另一组使用能耐受的最高浓度的蒽林霜（从0.1 2.0 ），每日一次，每次30 分钟，治疗 8 周。钙泊三醇组PASI 记分从 9.4 下降到3.4 ，蒽林组从9.0 下降到 4.7 ，两组有显著性差异，而且钙泊三醇的可接受性明显优于蒽林。综上所述，钙泊三醇软膏治疗轻中度银屑病具有良好的疗效，安全性及难受性。二维 A 酸类维 A 酸是维生素 A 的衍生物，近年来维 A 酸 (RA) 受体研究的进展对其药理作用的分子机制做了深入阐述， 同时也为开发新药指出了方向。

6、 第三代多芳香维甲酸他扎罗汀是受体选择性维 A 酸。他扎罗汀（tazarotene， AGN190168）是第一个由受体选择研制的新一代RA 药，他扎罗汀的药物动力学确保了它系统性副作用很小，第一，透皮肤吸收受到限制，只有不足6的药物可被吸收进入血液；第二，他扎罗汀迅速代谢为他扎罗汀酸和其它代谢物，这些代谢物都是非亲脂性的； 第三，他扎罗汀和它的代谢物可以在血中被迅速的灭活而由尿液和粪便排除体外。 这三个药代动力学特点确保了他扎罗汀治疗后其代谢物血浆水平类似于血浆内源性维 A 酸的水平， 从而将它的致畸率降到最低。有限范围的应用也确保了其副作用只是局部而非系统的。他扎罗汀不具有接触致敏性，光毒

7、性，光敏变态反应性，诱突变性和致癌性。有关的临床观察研究明确了局部涂用此药治疗银屑病的安全性和效应。Marks 总结了多份临床观察结果。I 期研究用来建立作用机理和一般临床疗效及毒理概况，包括刺激作用，接触敏感作用，光毒性，光变应性和皮肤吸收等。观察方法包括双盲，安慰剂对照，随机和开放等。药物浓度为0.01 ， 0.05 和 0.1 凝胶，每日涂12 次共4， 6，8 周。结果显示：他扎罗汀用来治疗银屑病尤其是对轻度到中度斑块型损害是一重大进展。 它对银屑病发病的三个致病因素都有作用，可迅速缓解症状和体症，促进损害的消退和愈合。Weinstein 等对 324 例轻到中度斑块型银屑病进行随机，

8、双盲治疗观察。 每日涂用0.05 或 0.1 凝胶并用安慰剂作对照，涂药 12 周，随访 12 周。 318 例有效，绝大多数在用药第一周即见效，第 12 周时皆显峰效，包括肘，膝等严重顽固性损害均有改善。Sefton 等用 0.05 ， 0.1 凝胶每日外涂一次治疗348 例银屑病并与0.05 肤轻松霜每日涂两次对照，共观察12 周后评价。治疗期损害发生明显进步（P 0.05 ），在治疗第一周即起效。他扎罗汀在停药后维持疗效较好，尤其对肘，膝部的顽固性损害。北京医科大学韩钢文等人采用多中心，随机开放，有效药物对照， 平行试验方法， 0.05 他扎罗汀凝胶局部外用每日一次，.005 钙泊三醇软

9、膏每日两次外用，疗程例共 208 例，其中他扎罗汀组105 例，临床疗效评价98 例，安全性评价103 例。入选钙泊三醇软膏组103 例，临床疗效评价101 例，安全性评价 101 例。结果： 他扎罗汀凝胶组总有效率为 76.5 ，钙泊三醇软膏组总有效率为77.2 ，他扎罗汀凝胶治疗斑块型银屑病总的疗效于钙泊三醇软膏相似组（P 大于 0.05 ），结论：他扎罗汀凝胶治疗寻常型斑块型银屑病安全有效。他扎罗汀最大的副作用是局部刺激，约30使用他扎罗汀的患者会出现此反应，其中尤以使用 0.1 凝胶制剂者为多，霜剂刺激性略小。他扎罗汀与皮质类固醇联合治疗可以减轻刺激， 同时皮质类固醇起效迅速，而他扎罗

10、汀又能减轻皮质类固醇引起的皮肤萎缩，到更为满意的疗效。三 免疫生物学制剂（一）甲氨碟呤（MTX）1951 年用甲氨碟呤（ aminopterin ）治疗关节炎时，发现其患者的银屑病损害得到明显的改善。此后MTX 代替了氨碟呤，治疗银屑病获良效。1971 年美国 FDA 批准 MTX 可治疗严重的银屑病。现已经证明，MTX 明显抑制增殖的淋巴样细胞，特别是激活的T 淋巴细胞，而对表皮细胞作用微弱。低剂量的MTX 在表皮内尚能减少 OKT6 阳性的树突状细胞，多形核白细胞的趋化性以及C5a 诱导的皮肤炎症作用。甲氨碟呤外用治疗银屑病即可达到治疗目的，又可减少口服带来的肝损伤。1 MTX 凝胶每日一

11、次治疗寻常型银屑病，治疗8 周后， 27的患者症状明显改善，只在应用局部有轻至中度不良反应，无临床血液学和临床试验参数的改变， 296 例观察对象中仅2 例血浆中可测到MTX,MTX 的透皮吸收足以达到治疗量，但又不引起系统毒性。Weinstein 等采用含氮酮的MTX(0.1,0.5至 1%)对 42 例斑块型银屑病进行双盲对照观察，每日两次外用6 周， 0.1 MTX 组有 64， 0.5 MTX 组有 59， 1MTX 组有 56患者取得 50或以上的改善。对照组仅有25改善，推测此剂是局部作用而非系统作用。尽管目前治疗银屑病的药物已有不少新近展，MTX 对严重的银屑病仍有重要的应用价值

12、。过去夸大了他的不良反应。如能谨慎用药，MTX 还是安全的。（二）抗体治疗银屑病有明显的免疫学异常，包括免疫细胞活化，异常免疫表形表达，细胞因子释放和免疫球蛋白异常等。针对这些免疫学异常，利用特异性抗体进行中和，封闭或免疫调节已成为一条有希望得治疗策略。特别是近年随着基因工程抗体技术得飞速发展，抗体治疗从试验研究逐渐向临床应用过渡，在银屑病的治疗中展示出良好的前景。根据银屑病免疫学异常的不同环节可以制定出各种各样有针对性的抗体治疗策略，有很多分子或结构被用来作为抗体治疗的靶抗原， 如：抗 CD4 抗体 ,抗 CD25 抗体 , 抗 TNF- 抗体 ,抗体 ,IL-12 抗体 , 抗 CD6 抗

13、体等等。在银屑病的发病机制中IL-8既能趋化中性粒细胞和T 细胞向表皮游走移行，又具有刺激角质形成细胞活化增殖的作用。中国协和医大林麟等采用加拿大公司研制的抗人白介素8 单克隆抗体乳膏（简称IL-8 单抗乳膏）外用治疗银屑病，采用随机，双盲， 对照平行试验以及开放试验。治疗药使用 IL-8单抗乳膏，对照药使用IL-8 单抗乳膏基质。给药方法：患处外涂试验药物或对照药物每日两次，轻揉数分钟，连用6 周。治疗 412 例寻常型银屑病患者。结果：用药一周后，靶皮损直径，红斑，浸润肥厚，鳞屑与瘙痒的积分下降。 治疗组有三项指标积分下降，明显优于对照组。从治疗后第一周治疗药物就发挥出疗效。从用药三周始到

14、六周，5 项指标均明显优于对照组，治疗组的积分下降明显大于对照组。治疗组外用 IL-8 单抗乳膏治疗银屑病 6 周后，其痊愈率为 15.3 ，而对照组为 2.7 ，治疗组有效率为 49.0 ，而对照组为 14.9 。开放组的基本痊愈率为 12.9 ，有效率为 53.8 。证明 IL-8 单抗乳膏的疗效明显高于其基质对照组。因此 IL-8 单抗乳膏治疗银屑病的疗效是肯定的。自 1992 年以来，循证医学的理论体系逐渐形成和完善。循证医学的原则已经广泛应用于临床多个学科，其中随机对照临床试验（RCT）是获得可靠证据的金标准。随着我国循证医学的发展，将会有更多正规的 RCT 来为临床用药提供有力的证

15、据。参考文献1涂平，张建中，杨海珍，等。钙泊三醇软膏治疗寻常性银屑病。中华皮肤科杂志。1995，28： 346 6472林麟，陈祥生，曾凡钦，等。抗人白介素8 单克隆抗体乳膏治疗寻常性银屑病多中心临床试验。中华皮肤科杂志。2001 ， 34： 405 407韩钢文，愈宝田，等。他扎罗汀凝胶与钙泊三醇软膏随即对照治疗寻常性斑块型银屑病多中心临床试验。 Chin J Clin Pharmacol. Nov, 2001,Vol.17 No.6 (Serial No.74)4方红，邵长庚，银屑病的新型外用药物钙泊三醇。中华皮肤科杂志。1996，29：1411435Sutton L, S wine ha

16、rtJM, Cato A, et al.A clinicalstudy todetermine theefficacyand safety of 1% methotrexate/ Azone(MAZ) gel applied topically once daily inpatients with psoriasis vulgarism. Int J dermatol, 201, 40(7): 464-467.6TanghettiEA. An observationstudy evaluatingthetreatmentofplaquepsoriasiswith tazarotenegels,aloneand withan emollientand/orcorticosteroi