2_甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱单体及其聚合物的合成与应用

1、22甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱单体及其3聚合物的合成与应用3 3马佳妮宫铭杨珊张世平宫永宽(西北大学化学系材料科学新技术研究所西安 710069)摘要近年来 ,生物医用高分子材料的生物相容性研究备受关注 。基于仿细胞膜外层结构设计合成的 22甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱 (MPC) 及其聚合物研究已成为一个新热点 。大量研究结果表明 ,用 MPC 聚合物修饰生物材料表面 ,可获得良好的血液相容性和组织相容性 。本文综述了 MPC 单体及其聚合物的合 成以及其在人造器官 、组织工程 、血液净化 、药物控释与基因治疗 、固定化酶 、生物传感器等方面的应用 ,探讨 了 MPC 聚合物研究应用的发展趋势

2、 。关键词生物材料生物相容性磷酰胆碱MPC 磷脂聚合物中图分类号 : O632 . 6 ; Q811 . 7 ; TB324文献标识码 : A文章编号 : 10052281X(2008) 07821151207Synthesis and Applications of 22MethacryloyloxyethylPhosphorylcholine Monomer and Its Polymers3 3Ma J ianiGong MingYang S hanZhang S hipingGong Yongkuan(Department of Chemistry and Institute of M

3、aterials Science & New Technology , Northwest University , Xian 710069 , China)AbstractThe research on 22methacryloyloxyethyl phosphorylcholine (MPC) and its polymers by mimicking thestructure of cell outer membrane has been a hot topic . Numerous studies have demonstrated that the surface of ma

4、terials modified with MPC polymers shows excellent hemocompatibility and tissue compatibility. In this article , the synthesis of MPC monomer and its polymers is reviewed. The applications of MPC polymers in biomedical fields , such as artificial organs , tissue engineering , blood purification , dr

5、ug delivery and gene therapy , are summarized briefly. Furthermore , the prospects of research and application of MPC polymers are also discussed.Key wordsbiomaterials ; biocompability ; phosphorylcholine ; MPC ; phospholipid polymer不良反应2 。提高材料的生物相容性是一个最终和总体的目 标 。通过表面改性提高生物相容性的方法和手段多 种多样 ,可分为两大类 : 生

6、物“活化”表面的方法和“钝化”表面的方法 。“活化”表面的方法是在阻止非 特异性相互作用的同时提供能让生物分子识别和特 殊作用的位点 。“钝化”表面的方法是通过表面改性 来形成生物惰性的表面 ,阻止蛋白质和生物分子等1 研究背景1 . 1生物相容性生物相容性是指植入动物体内的材料与肌体之 间的适应性 ,包括组织相容性和血液相容性1 。植入体内的生物医用材料及各种人工器官 、辅助装置等 ,必须无毒性 、无致敏性 、无刺激性 、无遗传毒性和 无致癌性 ,对生物体组织 、血液 、免疫等系统不产生收稿 : 2007 年 9 月 , 收修改稿 : 2007 年 10 月3 国家自然科学基金项目 (No

7、. 20673083) 和高分子物理与化学国家重点实验室 (北京) 开放基金 (200605) 资助3 3 通讯联系人 e2mail :gongyk nwu. edu. cn化学进展·1152 ·第 20 卷的非特异性作用 ,从而避免激活生物体中的一些不利反应 ,有效地抗感染和抗凝血3 。为了形成生物 的惰性 表 面 , 可 以 采 用 聚 合 物 如 聚 丙 烯 酸 羟 乙 酯( PHEMA) 、磷脂 、低聚糖和聚乙二醇等对材料进行 改性 。磷脂类化合物以其特殊的结构和性能成为近年来研究的热点 ,其中最有代表性的为 22甲基丙烯 酰氧基乙基磷酰胆碱 (MPC) 聚合物 。

8、1 . 2仿细胞膜结构的提出 细胞膜以两层脂质分子为骨架 ,其主要成分是磷脂类两亲性分子 (含疏水尾部和亲水头部) 。在水溶液中 ,热力学作用使两亲性分子的疏水尾部与水 的作用最小 ,亲水基团最大限度地暴露出来与水接 触 ,从而可以形成双层膜结构 。磷酰胆碱是组成细 胞膜的基本单元 ( 如卵磷脂等) 的亲水端基 ,是细胞 外层 膜 中 的 最 外 层 基 团 ( 图 1 ) 4 。Nakabayashi 和 Chapman 研究组分别较早提出了仿细胞膜结构的概 念 ,设计合成了 MPC ,并将其与憎水性丙烯酸酯类单 体共聚得到具有亲水亲油两亲性的共聚物 。研究表 明用 MPC 聚合物对生物材料

9、表面进行仿细胞膜外层 结构的修饰 ,可显著增加材料的生物相容性5 ,6 。能有利于 OPEMA 的纯化分离 。产物熔点与路线一基本一致 。图 2 MPC 的合成路线一7Fig. 2 The first synthetic route of MPC7图 3 MPC 合成路线二 8Fig. 3 The second synthetic route of MPC8图 1 细胞膜结构示意图 : (a) 细胞膜基本结构 ; ( b) 卵磷脂分子结构 4Fig. 1 The schematic structure of cell membrane . ( a ) the basic structure o

10、f cell membrane ; ( b) the molecular structure oflecithin4目前 ,世界范围内主要有 Biocompatibles 和日本油脂株式会社两家研究机构可提供 MPC 单体和一 些共聚物 。从 2006 年开始 ,国内也有相关研发机构 小批量提供研究用 MPC 试样 。大多数从事相关研究的实验室采用改进后的方法合成 MPC 单体 ,并通 过1 H NMR 、13 C NMR 、IR 和元素分析等方法确定其结 构及样品纯度5 ,6 。上述合成方法使用三甲胺作为开环剂 ,使得合 成需要低温 、耐压等相对苛刻的反应条件 ,过程较复2MPC 单体的合成

11、文献报道的 MPC 合成路线主要有两种 。1978年 Kadoma 等7 用图 2 所示路线成功合成了 MPC ,但此方法路线长 、产率低 ,水解反应后体系中残余的水 影响 MPC 的 结 晶4 , 故 未 被 广 泛 应 用 。1982 年 , Umeda 等8 用图 3 所示路线合成了 MPC ,但其熔点与之 前 报 道 的 相 差 较 大 。1990 年 , Ishihara 等5 对Umeda 等人的方法进行改进 ,将合成 22烷基222氧21 ,3 ,22二氧磷杂环戊烷 (OPEMA) 的溶剂乙醚 ( Et2 O) 换为四氢呋喃 ( THF) 。由于 OPEMA 不溶于乙醚 ,这可9

12、杂 。张世平等 在温和条件下 ,以三氯氧磷 、氯化胆碱和 甲 基 丙 烯 酸222羟 乙 基 酯 为 原 料 , 建 立 了 合 成 MPC 的新途径 。该方法目前在产物分离提纯方面还 存在困难 ,不易得到 MPC 纯品 ,需进一步研究改进 。3MPC 聚合物的合成MPC 可以均聚得到 PMPC ,但磷酰胆碱 ( PC) 基© 1994-2014 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. 第 78 期马佳妮等 22甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱单体及其聚合物的合成与应用·11

13、53 ·团极强的亲水性使其易溶于水 ,难以满足使用要求 。因而 ,进行应用研究时多采用 MPC 与其他疏水性可 聚合单体共聚 。本文提及的 MPC 聚合物一般是指 这类共聚物 。甲基丙烯酸酯类被广泛作为与 MPC 共聚的单体 。MPC 聚合物的合成方法主要有传统的自由基聚合 、光引发自由基聚合和原子转移自由 基聚合 (ATRP) 等 。1989 年 , Ishihara 等5 利用传统的自由基聚合方 法合成了 MPC 与甲基丙烯酸正丁酯 (BMA) 的聚合 物 PMB 。将 一 定 量 的 MPC 、BMA 和 偶 氮 二 异 丁 腈(AIBN) 溶解于甲醇和四氢呋喃混合溶液 ,然后

14、将溶 液装入聚合管 ,通 Ar 除氧后将管密封 ,60 摇振反 应 16 h 。根据聚合物中 MPC 含量的高低分别选用 正 己 烷 和 乙 醚 作 沉 淀 剂 , 分 离 后 真 空 干 燥 得 到 PMB 。材料与组织发生作用的第一步 。材料植入体内几秒钟就会被蛋白质所占据 ,随后会进一步发生一系列 反应 。一般认为 ,植入材料与生命体之间的有利反 应 (即生物相容性) 直接由植入材料表面的性质决定13 ,14。由于 MPC 聚合物具有良好的血液相容性 、组织相容性 、亲水性等特殊性能 ,可将 MPC 聚合物溶液涂敷在材料表面 ,或将 MPC 聚合物与基材反应 或者物理共混 ,在材料表面形

15、成仿细胞膜结构 ,从而 改善材料的生物相容性等使用性能 。下面分别介绍 MPC 聚合物近年来的主要应用领域 。4 . 1 人造器官通过长期的研究试验 ,生物材料学家筛选出一 批具有较好的组织和力学相容性的高分子材料 ,如 有机硅 、聚氨酯等 。但这些生物医用材料的血液相 容性并不十分令人满意 ,使用过程中血栓的形成是限制其临床应用的主要因素之一3 。嵌段聚氨酯 ( SPU) 具有良好的弹性和热塑性 , 由于其优异的机械性能而被广泛用于心血管导管 、 血泵膜 、埋藏式起搏器涂层材料 、医用导管等方面 。 然而 ,当其与血液接触时会活化血小板 ,从而引起血小板的黏附 、聚集和变形 ,进而形成血栓

16、,导致材料 的使用性能衰退15 。因此需要对其进行修饰以达 到良好的血液相容性 。Ogawa 等16 合成了 MPC 与 甲基丙烯酸222乙基己酯 ( EHMA) 共聚物 PMEH ,然后 与 SPU 溶液利用溶剂挥发技术制备了具有良好生物相容性的 SPUPMEH 膜 。该膜不仅具有 SPU 原有 的 良 好 性 能 , 并 且 可 以 阻 止 血 浆 蛋 白 质 的 吸 附 。 Uchiyama 等17 也 利 用 溶 剂 蒸 发 技 术 合 成 了 SPU MPC 聚合物合金膜 ,该膜在制造人工胰脏中发挥着 良好作用 。Morimoto 等18 将 MPC 、EHMA 和三乙二醇二甲基丙烯

17、酸酯溶解后分散在 SPU 膜中 ,通过光 引发技术制备半互穿网络膜 MS2IPN 。实验结果表 明 ,该膜既具有不凝血性 ,又具有良好的机械性能 , 在重复施压后仍能阻止血小板黏附 。Ye 等19 用 PMB 和 MPC 与甲基丙烯酸的聚合 物 PMA 修饰醋酸纤维素 ( CA) , 制备了具有良好的血液相容性 、细胞相容性 、抗污性及良好的水及溶液 渗透性的中空纤维膜 CAPMB2PMA 。在其内层上培 养的肝细胞功能表达良好 。这种中空纤维膜可用于 中 空 纤 维 肝 支 持 生 物 反 应 器 ( liver assist HFM bioreactor) 。利用高分子量的聚乙烯 ( PE

18、) 制得的人造关节 已经取得巨大的成功 ,但长期使用时其耐磨性仍然 存在问题 。MPC 聚合物由于磷脂极性基团的存在Miyamoto 等10利用光引发活性自由基聚合技术合成 了 末 端 带 有 羧 基 的 MPC 的 共 聚 物 PMPC2COOH ,具 体 过 程 为 :将42( N ,N2diethyldithiocarbamoyl2methyl) 2benzoic acid 溶 于 THF ,MPC 溶解于乙醇 ,两溶液分别用 Ar 除氧后 ,加入反 应管混合后密封 。在高压汞灯下进行光引发聚合 ,室温反应 3 h 后将混合物倒入大量的氯仿 ,沉淀分离 、减压干燥得到 PMPC2COOH

19、。Ma 等11 利用 ATRP 法合成了 ABA 型三嵌段共 聚物 ,A 为甲基丙烯酸二异丙基氨基乙酯 (DPA) ,B为 MPC 。以 Cu ( ) Br联二吡啶为催化剂 ,2 ,52二溴 己二酸二乙酯为引发剂 ,将纯度大于 99 %的 MPC 于20 在甲醇中聚合 ,反应 4 5 h 后 ,如果 MPC 转化 率大于 96 % ( 1 H NMR 检 测) , 向 其 中 加 入 DPA 单 体 。反应 24 48 h 后 ,将反应液通过硅胶柱除去剩余的催化剂 。蒸发溶剂后用过量的正己烷洗去残余 的 DPA ,真空干燥得到 DPA2MPC2DPA12 。虽然传统的自由基聚合可通过较简单的过

20、程获 得所需涂覆性能的 MPC 聚合物 ,但不能有效控制分 子量及分子量分布 , 也很难得到嵌段结构聚合物 。 相比之下 ,光引发活性自由基聚合得到的聚合物的分子量分布较窄 。ATRP 方法聚合条件比较温和 ,实 现了可控聚合 ,可以合成嵌段共聚物等特殊结构的 MPC 聚合物 ,聚合物分子量分布较窄 。然而聚合物 中夹杂的铜催化剂很难除去 ,可能严重影响 MPC 聚 合物的生物相容性 。4MPC 聚合物的应用在生物材料领域 ,蛋白质的吸附是植入体内的© 1994-2014 China Academic Journal Electronic Publishing House. All

21、rights reserved. 化学进展·1154 ·第 20 卷而具有较好的水溶性 ,能在生物医学设备和人工导管表面起到润滑作用 ,降低它们与软组织间的界面 摩擦 ,从而减少软组织损伤20 。Moro 等21 在紫外可 见光照下 ,用 MPC 聚合物对 PE 表面进行修饰 ,减小 了摩擦 ,并提高了材料的生物相容性 。Ishihara 等22制备了 MPCPE 聚合物合金 , 可作为聚氯乙烯材料 的替代品用作各种医用材料 。近年来 ,金属与合金的表面改性研究成为生物 医用材料的研究热点之一 。人造心脏系统的血泵叶 轮经 过 PMB 涂 覆 后 , 具 有 抗 凝 血 性

22、23 。Morimoto型分子间交联剂 ,不仅可以调节 MPC 聚合物凝胶的平衡含水量和交联密度 , 还可以提高其机械强度 。 有望用于制造新型软生物材料 ,特别是软接触镜片 。4 . 4血液净化 用血液净化技术治疗的疾病包括肾肝疾病 、神经学疾病 、免疫学疾病 、血液学疾病等 ,已成为挽救 生命的重要手段 。但由于血液净化材料与血液接触 时会通过旁路途径激活补体系统 ,而补体激活产物 的诸多生物学活性会使病人出现复杂的临床症状 。 因此 ,研发具有优良生物相容性的血液净化材料具有重要意义33 。血液渗析膜常使用纤维素膜 ,虽然其渗透性和 机械强度较好 ,但易引发凝血反应 。若在膜上固定 一层

23、 磷 脂 聚 合 物 , 可 极 大 的 改 善 抗 凝 血 性 , 此 外 MPC 聚合物膜具有良好的水和溶质的选择渗透性 ,可用于长期的血液净化治疗34 ,35 。Ishihara 等36 用 MPC 接枝得到水溶性纤维素 MGC , 用 MGC 修饰的 中空纤维微透析探头 ( microdialysis probe) 长期植入 体内不会引发明显的炎症反应 ,表现出良好的生物 相容性和稳定性 。Lewis 等37 合成的 MPC 与甲基丙烯酸十二烷基酯的聚合物具有良好的血液相容性 , 可以作为血液过滤体系的涂层 。Ye 等38 用相转移 法制 得 纤 维 素 与 PMB30 ( MPCBM

24、A = 3070 ( mol % mol %) 的共混膜 CAPMB30 , 可通过改变溶剂组分 、 溶剂挥发时间 、聚合物溶液温度等反应条件控制膜的机 械 性 能 和 溶 液 透 过 性 。位 于 PMB30 表 面 的 MPC 基减小了蛋白吸附和血小板黏附 ,且吸附蛋白 的数 量 随 着 MPC 基 团 含 量 的 增 大 而 减 小 。CA PMB30 表现出良好血液相容性 ,可以应用于血液净 化系统 。液体高渗透性聚砜中空纤维的应用对构建人工 肾脏起到了重要作用39 ,用 MPC 聚合物对其修饰可 以获得更好的应用性能 。Ishihara 等40 ,41 将 MPC 与 甲基丙烯酰羟乙

25、基氨基甲酸丁酯的聚合物 PMBU 和 PSF 分别溶于 12甲基222吡咯烷酮 ,混合均匀后制备 PMBUPSF 中空纤维膜 。研究结果显示 ,该中空纤维膜阻止蛋白吸附的效果良好 ,可用于制造高性能人 工肾脏 。4 . 5药物控释及基因治疗 两亲性高分子通过自组装可以获得纳米尺寸的药物传递系统 ,其亲水性外层的存在可起到延长体内循环时间的作用42 。目前生物相容两亲性大分 子的有序化的研究方向和重要内容为 : 研究两亲性 高分子用于包裹疏水性 、亲水性药物 ,提高药物的溶等24用 MPC 聚合物直接涂覆不锈钢表面 , 在 37 水中浸泡 14 天后涂层全部洗脱 ; 将聚 ( 42甲基丙烯酰氧基

26、乙基偏苯三酸酐2co2甲基丙烯酸甲酯) 预涂 覆在不锈钢表面后 ,其作为交联剂可获得 MPC 聚合 物涂层的长期稳定性 ,有效阻止了不锈钢表面蛋白吸附和血小板黏附 。4 . 2 组织工程细胞培养是组织工程的重要内容 ,而生物支架( scaffold) 材料的性能是组织 、器官重建的关键因素之一25。具有两亲结构的磷脂聚合物及其修饰改性材料具有优良的组织相容性 ,可为细胞生长提供良好条 件 。巨噬细胞 、纤维原细胞等在两亲性磷酰胆碱聚 合物涂覆修饰的培养支架上黏附和增殖良好26 28 。 Watanabe 等28 ,29 用 MPC 、BMA 及光学异构的聚 L2乳酸 ( PLLA) 或聚 D2

27、乳酸 ( PDLA) 合成了 PLA 接枝磷脂 的细胞相容性聚合物 , PLLA 和 PDLA 形成的组织工 程多孔膜可以增强细胞黏附 ,MPC 基团可以阻止炎 症细胞响应 。这种具有细胞相容性的多孔支架可以 构建三维器官 。4 . 3软体组织硅树脂隐形眼镜 (intraocular lens , IOL) 表面容易 被污染 ,经常需进行清洗 。Yao 等30 利用空气等离 子技术将 MPC 固 定 在 IOL 上 , 通 过 扫 描 电 镜 观 察 IOL 的形貌来优化等离子技术的处理过程 。水接触 角 、血小板黏附 、巨噬细胞培养 、眼上皮细胞吸附等对比实验表明 ,经过修饰的 IOL 的亲

28、水性得到了明 显及 持 久 的 提 高 , 生 物 相 容 性 得 到 改 善 。Shigeta等31用 PMB 涂覆 IOL ,可抑制细菌和纤维原细胞在表面的黏附作用 ,表明 MPC 聚合物涂层可以有效降低 IOL 植入时眼内炎症的发生几率 。Goda 等32 用一种基于 MPC 结构的 、分子中带 有类磷脂基团的化合物 (22(methacryloyloxy) ethyl2 N2 ( 22methacryl2oyloxy) ethyl phosphorylcholine ) 作 为 新© 1994-2014 China Academic Journal Electronic Pu

29、blishing House. All rights reserved. 第 78 期马佳妮等 22甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱单体及其聚合物的合成与应用·1155 ·解性和生物利用度 ,并帮助药物越过生物屏障 ,增加药物在 运 输 过 程 中 的 稳 定 性 , 以 实 现 药 物 的 靶 向4 . 6 固定化酶酶既有化学专一性 ,又有立体化学专一性 ,但性 能往往不稳定 ,从反应混合液中回收酶也十分困难 。 近年来发展的固定化酶技术可在很大程度上解决这 些难题 ,已被医院用于快速检测糖 、尿素和胆红素等各种指标 ,以及各种诊断酶的检测53 。Sakai2Kato 等54

30、用传统的自由基聚合方法合成 了侧链带有酯基的两亲性共聚物 polyMPC 2co2BMA2 co2 p2nitrophenyloxycarbonyl polyethyleneglycol methacry2 late (MEONP) , 该共聚物可将酶固定在聚甲基丙烯酸甲酯 ( PMMA) 塑料微芯片上 。在水 溶 液 中 ,BMA 形成胶束吸附在憎水的 PMMA 的表面 ,亲水的 MPC 基团朝向水溶液 ,MEONP 基团上的活性酯基与胰岛 素上的氨基反应 ,可将胰岛素固定在样品基上 。Miyamoto 等10 ,55 将 PMPC2COOH 与木瓜酶的氨基反应 ,以酰胺键将酶与 MPC 聚

31、合物结合 。对比实 验发现 :未结合的木瓜酶在一周内失去活性 ,用 PEO 键合的 木 瓜 蛋 白 酶 的 活 性 一 周 后 降 低 50 % , 而 用 PMPC2COOH 修饰的木瓜蛋白酶的活性 4 周后无降 低 。所以 , 可以通 过 控 制 PMPC2COOH 的 摩 尔 质 量和对酶的修饰程度来稳定酶的活性 。4 . 7 化妆品MPC 聚合物含有两性离子基团 ,具有良好的亲 水 、保水性 。同时 ,MPC 聚合物良好的生物相容性 使其在化妆品领域的应用更为安全 。日本油脂株式会社首次将 MPC 聚合物进行了 工业 化 。其 产 品 Lipidure2HM ( PMPC) 在 基 础

32、 化 妆 品 、Lipidure2PMB 在化妆 品 和 发 用 化 妆 品 中 都 有 使 用先例 。这些产品在涂抹后 ,即使经水洗也不会降 低其吸湿 、保湿性能 ,对干燥的皮肤及头发均有很好的保 护 效 果56 。土 田 卫 等57 研 究 了 Lipidure2PMB对皮肤的刺激性及其疏水链的作用 , 认为 Lipidure2PMB 本质上既具有磷脂质聚合物水合凝胶膜的成 膜作用 ,又具有由 BMA 的疏水基所产生的对刺激性 物质的捕捉作用 ,两者相互作用发挥出更理想的护 肤效果 。Mugikura 等58 研制了一种含 MPC 共聚物的化妆品 , 可以提高增白剂通过皮肤的吸收率58 。

33、 Nishida 等59 认为活性成分植入皮肤后可获得明显 作用 ,因而可以将甲基丙烯酸十八烷基酯与 MPC 共 聚制 得 的 脂 质 体 和 聚 合 物 胶 束 给 药 体 系 ( drug delivery system) 应用于化妆品 。Awai 等60 研究了该聚合物对皮肤和头发的生物性能 ,认为它不仅可以 作为化妆品的保湿剂 ,还具有修复受损头发的功效 。4 . 8 生物传感器输运43。生物相容性的细胞膜仿生聚合物胶束 ,能对疏水性药物进行有效的包埋与释放 。所制备的载药纳 米粒子能进入肿瘤细胞内部 ,实现细胞和亚细胞层次的给药和治疗 ,提高药效 、降低毒副作用44 ,45 。徐建平

34、等44 ,46用包含 MPC 亲水基团及胆固醇憎水基团的两亲性二元共聚物 CMPC 来设计药物传输体系 。荧光探针技术和透射电镜研究表明 ,该共 聚物 在 水 中 形 成 了 微 孔 胶 束 。抗 癌 药 物 阿 霉 素(ADR) 通过油水乳化法进入胶束 。药物释放研究显示 ,载药聚合物胶束可以对药物进行缓慢的释放 ,7 天之后释放量仅达 20 %左右 ; 通过改变初始 ADR的加入量 ,可以对 CMPC 聚合物胶束的 ADR 药物的 释放速率进行简便的控制 。这些实验结果表明由CMPC 二元共聚物得到的纳米颗粒可以作为新型药物释放体系 。Salvage 等47合 成 了 MPC 与 DPA

35、嵌 段 共 聚 物MPC2DPA 和 MPC 与 甲 基 丙 烯 酸 二 乙 基 氨 基 乙 酯(DEA) 的嵌段共聚物 MPC2DEA ,用光子相关光谱法 测定胶束在特定 p H 范围的尺寸和稳定性 。研究表 明 ,MPC2DEA 形成的胶束在生理 p H 条件不稳定 ,而 MPC2DPA 在生理 p H 条件可形成半径约为 30 nm 的 胶束 。体外实验表明该胶束的毒性可以忽略 ,具有较高的生物相容性 , 可用于设计 p H 调控的药物控 释体系 。基因治疗的载体分为病毒载体和非病毒载体 。 非病毒载体具有低毒 、低免疫反应 、外源基因整合几 率低 、无基因插入片段大小限制 ,以及使用简

36、单 、制备方便 、便于保存和检验等优势 ,得到科学家的广泛 关注 。然而目前研究的大多数非病毒载体转染效率较低48 ,49。MPC 聚合物以其优异 的 生 物 相 容 性 和细胞相容性 ,可望成为极具应用潜力的基因治疗载体 ,前景广阔 。Sakaki 等50 合成了 22氨基乙基甲基 丙烯酸与 MPC 的聚合物 , 与传统的阳离子 DNA 载体聚 L2赖氨酸相比 ,该聚合物与 DNA 形成的稳定的 复合物对细胞的转染率较高 。Lam 等51 研究 表 明 甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯 (DMA) 与 MPC 的嵌段 共聚物 DMA2MPC 可以作为基因治疗的载体 , 其中 的 DMA 链段可以有效

37、地聚集 DNA ,MPC 链段可以作为生物相容性的空间稳定剂51 。Licciardi 等52 用 叶酸修饰 MPC2DPA 或 MPC2DMA , 可以用于细胞靶 向作用的非病毒基因载体 。© 1994-2014 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. 化学进展·1156 ·第 20 卷生物传感器是由生物催化剂 ( 酶 、细胞或组织)和转换器组成的一个分析装置 。转换器可将生物或 生化信号转化成定量的电信号 。生物传感器的研究 切合 了 当 今 NB IC

38、( Nano2Bio2Info2Cogno , 即 纳 米 、生 物 、信息和认知) 会聚的主题61 ,62 。传统的生物传感器会因蛋白质 、细胞及微生物 吸附等引起表面污染 ,从而降低灵敏度和使用寿命 。 因此 减 小 或 阻 止 生 物 传 感 器 的 表 面 污 染 极 为 重分离得到的血小板基本无活性 。可以作为一种不用离心就可以分离血小板的新方法 。MPC 可以与不同的单体以不同比例形成结构 和性能千差万别的共聚物 ,获得任意设计性能的聚 合物膜表面 ,从而达到精确调控生物材料与生物组 织相互作用的目的 。预期在生物分子识别 、生物器 官的仿生制造 、基因治疗 、生物机器研制 、生物

39、药物 制备分离等方面将有较大突破 。2006 年及 2007 年 ,中国政府颁布的“863”计划 研究指南中 ,生物相容性材料的相关研究均为重要 课题 。MPC 聚合物以其优异的生物相容性及结构 可调控性日益得到科研工作者的重视 ,其研究应用 必将跨入新的阶段 。要63。由于 MPC 聚合物具有良好的生物相容性 ,可以将其应用于生物传感器的研制 。Takai 64 研究了微生物传感系统的构造及具有 生物相容性的材料 ,认为 PMB 修饰的传感器表面降 低了细胞黏附 。Kurosawa 等65 用 PMB 修饰石英晶 体微量天平 (QCM) 传感器表面后 ,在人体血清中无 非特异性血清蛋白吸附

40、。Bai 等66 将具有高灵敏度的电化学发光物质固 定在 MPC 聚合物材料上 。动物实验表明 ,这种发光 装置具有良好的抗生物污染性能 ,可以用于研制各 种与生物监测有关的传感器 。Chen 等67 合成了 PMB 、poly (BMA2co2AMPS) 和三乙酸纤维素 ( CTA) 的共混膜 ,将膜涂敷在针形葡 萄糖传感器的工作电极上 。研究表明 ,MPC 优异的 血液相容性使该传感器上黏附的血小板减少 ,AMPS 可以减少对抗坏血酸盐和尿酸盐的响应 ,CTA 使其 具有较宽的工作范围 。该传感器可用于检测血清中葡萄糖含量 , 与临床自动检测器得到的数据吻合 。 Kyu 等63 将含 MP

41、C 和甘氨酸甲基丙烯酸酯共聚物 的环氧基树脂作为氧传感器的涂敷材料 ,以防止微 生物的生物污染 。该聚合物具有良好的成膜特性和 附着性能 ,并在大于 300 nm 的波长时透明 。这类共聚物的涂敷不会影响光学氧传感器的性能 ,可以作 为抗污染的涂敷材料用于光学生物传感器膜 。参 考 文 献王国建 ( Wang GJ ) , 刘琳 (Liu L) . 特种与功能高分子材料( Special and Functional Polymeric Materials) . 北京 : 中国石化 出版社 (Beijing : China Petrochemical Press) , 2004. 229 23

42、5余耀庭 ( Yu Y T) . 生物医用材料 (Bio2medical Meterials) . 天 津 : 天 津 大 学 出 版 社 ( Tianjin : Tianjin University Press ) ,2000. 12 39陈红 ( Chen H) . 高 分 子 科 学 前 沿 与 进 展 ( 董 建 华 编 )( Frontiers and Progress of Polymer Science) . 北京 : 科学出版 社 (Beijing : Science Press) , 2006 . 659 664宫永宽 ( Gong Y K) . 高分子科学前沿与进展 ( 董

43、建华编)( Frontiers and Progress of Polymer Science ) . 北京 : 科学出 版社 (Beijing : Science Press) , 2007 ( 出版中)Ishihara K , Ueda T , Nakabayashi N. Polymer Journal , 1990 , 22 (5) : 355 360Ishihara K , Nomura H , Mihara T , et al . Biomed. Mater . Res. ,1998 , 39 (2) : 323 330Kadoma Y , Nakabayashi N , Masu

44、hara E , et al . KobunshiRonbunshu , 1978 , 35 (7) : 423 427Umeda T , Nakaya T , Imoto M. Makromol . Chem. , 1982 , 3 :457 459张世平 ( Zhang S P) , 杨珊 ( Yang S) , 李晶 (Li J ) 等. 西北 大学 学 报 ( 自 然 科 学 版 ) (J . Northwest University ( Natural Science Ed. ) ) , 2006 , 36 (6) : 915 919Miyamoto D , Watanabe J ,

45、 Ishihara K. Biomaterials , 2004 , 25 (1) : 71 76Ma Y H , Tang Y Q , Billingham N C , et al . Biomacromolecules ,2003 , 4 (4) : 864 868Ma I Y , Lobb E J , Billingham N C , et al . Macromolecules ,2003 , 35 (25) : 9306 9314张辉 ( Zhang H) , 钟博 ( Zhong B) , 邓玉福 (Deng Y F) . 生命 单元表面行为的物理表征 ( Physical Cha

46、racterization of Surface Reactions of the Life Units ) . 北 京 : 科 学 出 版 社 ( Beijing : Science Press) , 2006. 91 92张辉 ( Zhang H) , 钟博 ( Zhong B) , 邓玉福 (Deng Y F) . 生命 单元表面行为的物理表征 ( Physical Characterization of Surface Reactions of the Life Units ) . 北 京 : 科 学 出 版 社 ( Beijing : Science Press) , 2006. 1

47、 2Uchiyama T , Watanabe J , Ishihara K. Journal of MembraneScience , 2002 , 208 (12) : 39 4812345678910 5 前景展望11 近年来 ,随着 MPC 聚合物研究工作的深入 ,其优良性能逐渐被认可 ,相关研究和应用正处在快速 发展的初期阶段 。同时 ,其应用研究也交叉渗透到更多学科领域 ,朝着多样化的趋势发展 。如 Kiritoshi12 13 等68 ,69研究表明 PMPC 凝胶体积不仅依赖于混合溶剂中醇的含量 ,同时取决于醇的化学结构 ,可对醇分子进 行 识 别 , 为 分 子 识 别 提

48、供 了 新 的 途 径 。Wen14 等70通过在多孔硅颗粒表面接枝聚合 MPC ,合成了新型两性离子固定相 KS2PMPC ,可对小肽分子实现良好的分离效果 。Sumida 等71 研究表明利用 PMB15 © 1994-2014 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. 第 78 期马佳妮等 22甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱单体及其聚合物的合成与应用·1157 ·徐建平 ( Xu J P) . 浙江大学博士论文 (Doctorial Dissertation

49、ofZhejiang Universitry) , 2005沈家骢 ( Shen J C) . 中国医学科学院学报 (Acta Acad. Med. Sin. ) , 2006 , 28 (4) : 472 474Xu J P , Ji J , Chen W D , et al . Journal of Controlled Release ,2006 , 107 (3) : 502 512Salvagea J P , Rosea S F , Phillipsa G J , et al . Journal ofControlled Release , 2005 , 104 : 259 270柳

50、湘 (Liu X) , 田培坤 ( Tian P K) , 顾健人 ( Gu J R) . 国外 医学肿瘤学分册 ( Foreign Medical Sciences , Cancer Section) ,2001 , 28 (3) : 189 191李经忠 (Li J Z) , 王青青 ( Wang Q Q) ,余海 ( Yu H) . 国外医 学分 子 生 物 学 分 册 ( Foreign Medical Sciences , MolecularBiology Section) , 2002 , 24 (5) : 317 320Sakaki S , Tsuchida M , Iwasak

51、i Y , et al . Bull . Chem. Soc . Jpn. , 2004 , 77 : 2283 2288Lam J K W , Ma Y , Armes S P , et al . Journal of ControlledRelease , 2004 , 100 : 293 312Licciardi M , Tang Y , Billingham N C , et al . Biomacromolecules ,2005 , 6 : 1085 1096Wilson K , Walker J . 实用生物化学原理和 技 术 ( Principles and Technique

52、s of Practical Biochemistry) . 北京 : 中国医药科技 出 版 社 ( Beijing : China Pharmaceutical Science andTechnology Press) , 2006. 324Sakai2Kato K , Kato M , Ishihara K , et al . Lab Chip , 2004 , 4 :4 6Miyamoto D , Watanabe J , Ishihara K. Journal of Applied PolymerScience , 2004 , 91 : 827 832刘碧莲 (Liu B L ) .

53、 日用化学品科学 ( Detergent & Cosmet2ics) , 2002 , 24 (3) : 42 42土田卫 ( Tsuchida M) , 岛田邦男 , 猪又洁等. 日用化学品科 学 (Detergent & Cosmetics) , 2003 , 26 (6) : 17 20Mugikura S , Masuda M. J P 2 003 073 251 , 2003Nishida M , Shimada K. Fragrance Journal , 2005 , 33 (11) : 17 21Awai K , Fukui H , Shimada K. Shi

54、 Emu Shi Shuppan , 2005 , 22 (9) : 45 51Wilson K , Walker J . 实用生物化学原理和 技 术 ( Principlesand Techniques of Practical Biochemistry) . 北京 : 中国医药科 技 出 版 社 ( Beijing : China Pharmaceutical Science andTechnology Press) , 2006. 609樊春海 ( Fan C H) . 高 分 子 科 学 前 沿 与 进 展 ( 董 建 华 编)( Frontiers and Progress of P

55、olymer Science) . 北京 : 科学出版社(Beijing : Science Press) , 2006. 694 695Kyu H C , Young M J , Yu H K , et al . Sensors and Actuators B ,2007 , 124 : 153 160Takai M. Bio Industry , 2003 , 20 (12) : 44 51Kurosawa S , Nakamura Mi , Park J W , et al . Biosensors & Bioelectronics , 2004 , 20 : 1134 1139Bai C X , Zhong W , Song Y