2型糖尿病治疗的新靶点(网络版)

1、2 2型糖尿病治疗的新靶点型糖尿病治疗的新靶点肠促胰岛素及类似物肠促胰岛素及类似物广州中山大学附属第三医院内分泌科广州中山大学附属第三医院内分泌科翁建平翁建平 教授教授静脉血浆葡萄糖静脉血浆葡萄糖 (mg/dL)时间时间 (min)C肽肽 (nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0时间时间 (min)0202肠促胰素效应肠促胰素效应口服葡萄糖口服葡萄糖 静脉注射葡萄糖静脉注射葡萄糖*Mean SE; N=6; *p .05; 01-02=glucose infusion time.Nauck MA, et al. J Clin Endo

2、crinol Metab. 1986;63:492-498. 肠促胰岛素效应肠促胰岛素效应口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖的效应比较口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖的效应比较肠促胰岛素的生理功能肠促胰岛素的生理功能u肠促胰岛素:l是肠道分泌的激素，可调节胰岛素对摄食的反应l进食后由小肠内分泌细胞分泌l帮助机体在进食碳水化合物后产生适当的餐后胰岛素反应u肠促胰岛素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的60左右Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-497; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2

3、929-2940. 肠促胰岛素：肠促胰岛素：GLP-1 及及 GIPGLP-1及GIP为体内两种主要的肠促胰素：l胰高糖素样肽1 (GLP-1) 主要由位于回肠和结肠的L细胞合成和分泌 作用于体内多个部位: 胰腺 细胞和 细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等 其作用是通过特异受体介导的l葡萄糖依赖的促胰岛素多肽 (GIP) 主要由位于十二指肠和空肠的K细胞合成和分泌的 作用部位：主要作用于胰腺 细胞; 也可作用于脂肪细胞、神经前体细胞及成骨细胞等 其作用是通过特异受体介导的Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940; Thorens B. Diabe

4、tes Metab. 1995;21:311-318; Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007;132:2131-2157; Nyberg J, et al. J Neurosci. 2005;25:1816-1825.多种因素调节多种因素调节GLP-1及及 GIP 水平水平u空腹时，体内GLP-1及GIP水平均较低，但进餐后迅速上升u进食引起的肠促胰素的释放通过多种因素介导l神经及神经内分泌因子，食物对小肠细胞直接的刺激作用u具有生物活性的GLP-1及GIP的半衰期均较短：l血浆半衰期约为2至7分钟l主要被二肽酰肽酶4（dipeptidyl

5、 peptidase-4，DPP-4）降解Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. 2型糖尿病中肠促胰岛素作用减弱型糖尿病中肠促胰岛素作用减弱020406080胰岛素胰岛素 (mU/L)0306090120 150 180时间时间 (min)*0204060800306090120 150 180时间时间 (min)*2型糖尿病患者型糖尿病患者正常人正常人静脉注射葡萄糖静脉注射葡萄糖口服葡萄糖口服葡萄糖*与口服后的相应值相比与口服后的相应值相比p.05Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. 5

6、002型糖尿病中葡萄糖负荷后型糖尿病中葡萄糖负荷后GIP水平正常水平正常2型糖尿病患者型糖尿病患者 GIP (pg/mL)时间时间 (min)050010001500200025006012018002时间时间 (min)0100015002000250060120180正常人正常人010201口服葡萄糖口服葡萄糖静脉注射葡萄糖静脉注射葡萄糖Mean SE; N=22; 01-02=葡萄糖输注时间。葡萄糖输注时间。Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. GIP (pg/mL)*2型糖尿病患者餐后型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降水平下降201

7、51050060120180240时间时间 (min)进餐进餐GLP-1 (pmol/L)正常糖耐量正常糖耐量糖耐量受损糖耐量受损2型糖尿病型糖尿病Mean SE; N=54; * T2DM和和NGT组的差别组的差别p.05。Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723. 2型糖尿病中型糖尿病中GLP-1较较GIP具有更强的促进胰岛素分泌的作用具有更强的促进胰岛素分泌的作用胰岛素胰岛素 (pmol/L)2型糖尿病患者型糖尿病患者030 60 90 120 150 180 2100250500750100012

8、50150017502000时间时间 (min)030 60 90 120 150 180 210025050075010001250150017502000时间时间 (min)正常人正常人低剂量低剂量 GIP 或或 GLP-1 (7-36酰胺酰胺)高剂量高剂量 GIP 或或 GLP-1 (7-36酰胺酰胺)GLP-1 (7-36酰胺酰胺)GIP高糖钳夹高糖钳夹Mean SE; N=18.Nauck MA, et al. J Clin Invest. 1993;91:301-307. 两种主要的肠促胰岛素的比较两种主要的肠促胰岛素的比较GLP-1GIP主要合成部位主要合成部位L 细胞细胞(回肠

9、和结肠)K 细胞细胞 (十二指肠和空肠)2型糖尿病患者中分泌减少型糖尿病患者中分泌减少是否抑制餐后胰高糖素分泌抑制餐后胰高糖素分泌是否减少食物摄入减少食物摄入是 否延缓胃排空延缓胃排空是 否促进促进 细胞增殖细胞增殖是是促进胰岛素生物合成促进胰岛素生物合成是是Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.在在2型糖尿病的治疗中，型糖尿病的治疗中，GLP-1较较GIP更有治疗价值更有治疗价值u肠促胰岛素的效应在2型糖尿病患者中减弱u在2型糖尿病患者中GIP水平正常甚至略微升高，但其作用很小lGIP的促胰岛素分泌作用的减弱可能是遗传因素和环境因素共同作用

10、引起的u相反，2型糖尿病患者中，GLP-1水平降低，但其作用未受损u因此开发提高GLP-1 水平的药物具有重要的临床意义Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. GLP-1的作用及其机制的作用及其机制GLP-1在人体中的效用在人体中的效用: 肠促胰岛素调节血糖的作用机制肠促胰岛素调节血糖的作用机制促进饱胀感促进饱胀感降低食欲降低食欲 细胞细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌肝脏肝脏: 胰高糖素水平下降胰高糖素水平下降减少肝糖输出减少肝糖输出细胞细胞:抑制餐后胰高糖素分泌抑制餐后胰高糖素分泌胃胃: 帮助调节胃排空帮助调节胃排

11、空Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.提高细胞反应减轻细胞工作量进食促进GLP-1分泌GLP-1降低高血糖的多重作用降低高血糖的多重作用uGLP-

12、1有多重作用可以降低高血糖，包括：l以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌l以葡萄糖依赖的方式抑制胰高糖素分泌l延缓胃排空l改善细胞功能l增加 细胞的量、功能，促进胰岛再生（动物研究）另外，用GLP-1后还可以减少进食量，降低体重Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. 持续输注持续输注GLP-1显著降低糖尿病患者血糖浓度显著降低糖尿病患者血糖浓度血糖血糖 (mmol/L)时间时间 (小时小时)早餐早餐午餐午餐点心点心02468101214162424681012142216生理盐水生理盐水 (糖尿病患者糖尿病患者)GLP-1 (糖尿病患者糖尿病患者

13、)对照对照 (正常人正常人)N=14; GLP-1 IV infusion (1.2 pmol/min/kg).Rachman J, et al. Diabetologia. 1997;40:205-211. 2型糖尿病患者中停止输注型糖尿病患者中停止输注GLP-1后血糖快速上升后血糖快速上升血糖血糖 (mmol/L)时间时间 (小时小时)02468101214162424681012142216早餐早餐午餐午餐点心点心输注输注GLP-1停止停止GLP-1 输注输注GLP-1生理盐水生理盐水N=14; Only data of patients with T2DM shown.Rachman

14、J, et al. Diabetologia. 1997;40:205-211. 2型糖尿病患者中持续型糖尿病患者中持续6周皮下输注周皮下输注GLP-1降低降低HbA1c平均血浆葡萄糖浓度平均血浆葡萄糖浓度 (mmol/L)时间时间 (hour)25201510500123456788小时血糖谱小时血糖谱Mean SE; N=20; 仅显示了用仅显示了用GLP-1治疗的患者的数据；治疗的患者的数据； *p=.003. Zander M, et al. Lancet. 2002;359:824-830. HbA1c平均平均 HbA1c (%)0246810129.2%7.9%*第第 0 周周第第

15、 6 周周第第0周周第第6周周-10134625300250200150100500012826104GLP-1可降低磺脲类药物继发性失效后的可降低磺脲类药物继发性失效后的2型糖尿病患者血糖型糖尿病患者血糖Mean SEM; N=10; *安慰剂与安慰剂与GLP-1组相比组相比p.0001; 注意胰岛素数据所用的单位刻度不同。注意胰岛素数据所用的单位刻度不同。Nauck MA, et al. Diabetes Care. 1998;21:1925-1931. -10123456* * *血糖血糖 ( mmol/L)胰岛素胰岛素 (pmol/L)IV GLP-1 或安慰剂或安慰剂IV GLP-1

16、或安慰剂或安慰剂GLP-1安慰剂安慰剂时间时间 (小时小时)时间时间 (小时小时)GLP-1对胰腺的影响GLP-1 在在2型糖尿病中的作用是型糖尿病中的作用是葡萄糖依赖的葡萄糖依赖的胰高糖素胰高糖素 (pmol/L)300 200 100 0 胰岛素胰岛素 (pmol/L)时间时间 (min)-30 060120180240*葡萄糖葡萄糖 (mg/dL)270180900-30 060120180240 * * * * * *时间时间 (min)-30 06012018024020100时间时间 (min)*安慰剂安慰剂GLP-1安慰剂安慰剂GLP-1安慰剂安慰剂GLP-1安慰剂安慰剂GLP-

17、1N=10; Mean SEM; *p.05.Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741-744. GLP-1受体受体胰岛素颗粒胰岛素颗粒葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制胰腺胰腺细胞细胞 ATP/ADP葡萄糖转运葡萄糖转运蛋白蛋白K/ATP通道通道电压依赖性电压依赖性Ca2+ 通道通道葡萄糖葡萄糖Ca2+胰岛素释胰岛素释放放Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S4

18、34-S442.葡萄糖转运葡萄糖转运蛋白蛋白K/ATP通道通道电压依赖性电压依赖性Ca2+通道通道GLP-1受受体体cAMPATPCa2+胰岛素颗粒胰岛素颗粒缺乏葡萄糖时激活缺乏葡萄糖时激活GLP-1受体受体仅引起少量胰岛素释放仅引起少量胰岛素释放胰腺胰腺细胞细胞胰岛素释放胰岛素释放葡萄糖葡萄糖Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.GLP-1受受体体胰岛素颗粒胰岛素颗粒GLP-1的促胰岛素分泌作用的促胰岛素

19、分泌作用是葡萄糖依赖的是葡萄糖依赖的胰腺胰腺细胞细胞 ATP/ADP葡萄糖转运葡萄糖转运蛋白蛋白K/ATP通道通道电压依赖性电压依赖性Ca2+ 通道通道cAMPATPCa2+葡萄糖葡萄糖Ca2+胰岛素释胰岛素释放放Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.*磺脲类和磺脲类和GLP-1对大鼠胰岛素分泌的作用比较对大鼠胰岛素分泌的作用比较(体外体外)1501005010007505002500*磺脲类磺脲类GLP-

20、1Mean SEM; 数据用与数据用与5 mmol/L葡萄糖的对照组平均值相比刺激作用的葡萄糖的对照组平均值相比刺激作用的%表示；表示； *药物与对照相比药物与对照相比p.05; GLP-1与磺脲类药物相比与磺脲类药物相比p.05 。Hargrove DM, et al. Metabolism. 1996;45:404-409.安慰剂安慰剂刺激刺激%刺激刺激%胰岛的胰岛素分泌反应胰岛的胰岛素分泌反应5 mmol/L 葡萄糖葡萄糖胰岛的胰岛素分泌反应胰岛的胰岛素分泌反应15 mmol/L葡萄糖葡萄糖0GLP-1增强增强2型糖尿病患者的第一时相胰岛素反应型糖尿病患者的第一时相胰岛素反应胰岛素胰岛素

21、pmol/L1800750时间时间 (min)时间时间 (min)1500120090060030006004503001500-1501530456075-1501530456075葡萄糖静脉推注葡萄糖静脉推注葡萄糖静脉推注葡萄糖静脉推注没有糖尿病的受试者没有糖尿病的受试者糖尿病患者糖尿病患者*盐水对照盐水对照GLP-1-短时间用药短时间用药GLP-1-长期间用药长期间用药Mean SE; N=18;长时间输注长时间输注p.05;短时间输注短时间输注p=.33; *注意胰岛素数据的单位刻度不同。注意胰岛素数据的单位刻度不同。Quddusi S, et al. Diabetes Care. 2

22、003;26:791-798. Reprinted with permission from The American Diabetes Association.6周连续输注周连续输注GLP-1可改善可改善 细胞功能细胞功能GLP-1组组生理盐水组生理盐水组C-肽肽 (pmol/L)0100200300400500600700GLP-1组中，胰岛组中，胰岛素敏感性升高素敏感性升高77% (p=.002)p=.0062型糖尿病患者型糖尿病患者第第0周周第第6周周Mean SE; N=19; 变化值的组间差别变化值的组间差别 p=.02.Zander M, et al. Lancet. 2002;

23、359:824-830.GLP-1可能影响可能影响 细胞功能和细胞量细胞功能和细胞量uGLP-1能够：l增加细胞产生胰岛素的量 (动物和人)l提高细胞对葡萄糖的反应性 (动物和人)l抑制细胞减少/增加细胞再生 (动物)Kjems LL, et al. Diabetes. 2003;52:380-386; Delmeire D, et al. Biochem Pharmacol. 2004;68:33-39; Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158; Tourrel C, et al. Diabetes. 2002;51:1443-

24、1452.大鼠糖尿病模型中大鼠糖尿病模型中GLP-1 激活激活 细胞新生细胞新生未经处理的糖尿病大鼠未经处理的糖尿病大鼠 用用GLP-1治疗的糖尿病大鼠治疗的糖尿病大鼠7天龄大鼠的胰岛素免疫组化天龄大鼠的胰岛素免疫组化Tourrel C, et al. Diabetes. 2002;51:1443-1452.GLP-1 有助于维护人胰岛的正常形态有助于维护人胰岛的正常形态u胰岛在无GLP-1的培养基中培养5天后组织结构消失u到第5天, 45% 的在对照培养基中培养的胰岛失去3维结构u而含GLP-1培养基中培养的胰岛在第5天仅15% 的胰岛失去3维结构 (与对照相比p.01)Farilla L,

25、 et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158. 对照对照 体外试验中体外试验中GLP-1 减少减少 细胞凋亡细胞凋亡细胞内细胞内 bcl-2 水平水平 和第一天测定的值相比的和第一天测定的值相比的与对照组相比，与对照组相比，培养的人胰岛细胞中加入培养的人胰岛细胞中加入 GLP-1后，抗凋亡分子后，抗凋亡分子bcl-2的表达明显上调的表达明显上调(*与对照组相比与对照组相比p.01)Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158.53时间时间 (天天)GLP-10501001502001*GLP-1细胞

26、内细胞内 Caspase-3 水平水平和第一天测定的值相比的和第一天测定的值相比的培养的人胰岛细胞中加入培养的人胰岛细胞中加入GLP-1后，促进凋亡的后，促进凋亡的 细胞凋亡蛋白酶细胞凋亡蛋白酶-3的表达明显下调的表达明显下调(*与对照组相比与对照组相比p.001)Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158.35时间时间 (天天)GLP-1050010001*体外试验中体外试验中GLP-1 减少减少 细胞凋亡细胞凋亡对照对照 葡萄糖依赖的胰岛素分泌葡萄糖依赖的胰岛素分泌GLP-1增强人胰岛细胞对高血糖的反应增强人胰岛细胞对高血糖的反应

27、第第1天天第第3天天第第5天天p0.05p0.01p0.05NSNSNS时间时间 (min)0102060010206001020600102060012345010206001234501020600123450123450123450123456 mM葡萄糖葡萄糖15 mM葡萄糖葡萄糖胰岛素胰岛素 U/mL/ g蛋白质蛋白质胰岛素胰岛素 U/mL/ g蛋白质蛋白质对照对照GLP-1Mean SD.Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158. Copyright 2003, The Endocrine Society . GLP-1

28、对胰腺外的作用2型糖尿病患者注射型糖尿病患者注射GLP-1延缓胃排空延缓胃排空时间时间 (min)进食流质进食流质皮下注射皮下注射 GLP-1胃容量胃容量 (mL)* *0100200300400500-300601201802403090150210安慰剂安慰剂GLP-1Mean SEM; N=7; *p.0001.Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553. 平均视觉模拟评分（平均视觉模拟评分（mm）对时间（小时）作）对时间（小时）作图的的平均曲线下面积图的的平均曲线下面积持续持续6周输注周输注 GLP-1增加饱胀感减少摄食增加饱胀感减

29、少摄食时间时间 (周周)0100200300400500016*饱胀感饱胀感饱饱胀胀感感饱感饱感摄食期望摄食期望饥饿感饥饿感Mean SE; N=10; 仅显示了用仅显示了用GLP-1治疗的患者的数据。治疗的患者的数据。*第第0周与第周与第6周相比周相比 p.05 ； 第第0周与第周与第1周相比周相比p.05。Zander M, et al. Lancet. 2002;359:824-830.在重度充血性心衰患者中在重度充血性心衰患者中GLP-1对心脏的作用对心脏的作用Mean SEM. 患者有纽约心脏协会患者有纽约心脏协会 III级或级或IV级充血性心衰。对照组级充血性心衰。对照组N=9 (

30、5例患者有糖尿病例患者有糖尿病); GLP-1组组 N=12 (8例有糖尿病例有糖尿病). LVEF = 左室射血分数。左室射血分数。Sokos GG, et al. J Card Fail. 2006;12:694-699. 米米LVEF (%)6分钟步行距离的平均变化分钟步行距离的平均变化050100150200250300基线基线第第5周周051015202530基线基线第第5周周左室射血分数的平均变化左室射血分数的平均变化(%) p.001p.001GLP-1对照对照GLP-1对急性心肌梗死和左心室功能障碍患者对急性心肌梗死和左心室功能障碍患者心脏的作用心脏的作用Mean SEM; 对

31、照组对照组 N=10; GLP-1组组 N=11 (急性心肌梗死患者急性心肌梗死患者(AMI)和和LVEF 40%的患者直接血管成形术成功后。的患者直接血管成形术成功后。LVEF = 左室射血分数。左室射血分数。IV用用GLP-1后后 = 72小时静脉输注小时静脉输注GLP-1后。后。 包括糖尿病和非糖尿病患者包括糖尿病和非糖尿病患者Nikolaidis LA, et al. Circulation. 2004;109:962-965.A.S.E 局部室壁运动评分局部室壁运动评分LVEF (%)局部室壁运动评分的平均变化局部室壁运动评分的平均变化0123基线基线IV用用GLP-1后后01020

32、304050基线基线IV用用GLP-1后后左室射血分数的平均变化左室射血分数的平均变化(%)p.01p.01GLP-1对照对照胰岛素抵抗胰岛素抵抗/2型糖尿病的肥胖男性患者中型糖尿病的肥胖男性患者中GLP-1增增加钠排泄、减少超滤加钠排泄、减少超滤肌酐清除率肌酐清除率钠排泄量钠排泄量 氯排泄量氯排泄量0501001502001208040001208040*mL/minmmol/180 minmmol/180 minMean SEM; N=16肥胖男性肥胖男性 (胰岛素抵抗胰岛素抵抗 n=12, 2型糖尿病型糖尿病 n=4); *安慰剂组和安慰剂组和GLP-1输注组相比输注组相比p.05 。G

33、utzwiller J-P, et al. J Clin Endrocrinol Metab. 2004;89:3005-3061. Copyright 2004, The Endocrine Society.GLP-1安慰剂安慰剂GLP-1在外周组织中的作用在外周组织中的作用Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007;132:2131-2157. Reprinted with permission from Elsevier 2007.脂肪组织脂肪组织脑脑 肝脏肝脏胰腺胰腺肌肉肌肉胃胃葡萄糖摄取和储存葡萄糖摄取和储存胰岛素胰岛素敏感性敏感性胰岛素分泌胰岛素分泌胰高糖素分泌胰高糖素分泌胰岛素生物合成胰岛素生物合成 细胞增殖细胞增殖 细胞凋亡细胞凋亡胃排空食欲神经保护心脏保护心脏功能葡萄糖