胃肠道类癌诊治及预后的临床研究

1、胃肠道类癌诊治及预后的临床研究?8?中国现代医药杂志2OO7年4月第9卷第4期MMJC,Apr2007,Vol9,No.4胃肠道类癌诊治及预后的临床研究唐韬宋新黄林平【摘要】目的探讨胃肠道类癌的诊断和治疗方法及影响预后的因素.方法回顾分析我院1990年1月至2005年1月收治的胃肠道类癌34例的临床资料.结果34例患者中,胃类癌8例,直肠类癌l0例,阑尾类癌6例,结肠类癌7例.回肠类癌3例.术前误诊率为70.6%,其中胃类癌,阑尾类癌和回肠类癌全部误诊,直肠类癌误诊率20%,结肠类癌误诊率71-4%.肿瘤直径在2cm以内,无肌层侵犯和淋巴结转移者1,3,5年累计生存率为100%,100%和92

2、.8%;肿瘤直径超过2cm,侵犯肌层或有淋巴结转移者累积1,3,5年累计生存率为52.9%,41.2%和35.3%.结论胃肠道类癌术前误诊率高.病理学诊断是胃肠类癌确诊的主要方法,预后主要取决于早期发现,早期确诊及早期治疗,同时肿瘤的大小,浸润度,转移性,所在消化道的部位也是预后的关键.【关键词】胃肠道类癌I临床研究TheclinicalstudyofthediagnosisandprognosistreatmentofgastrointestinalcarcinoidTangToo,SongXin,日眦Linping.DepartmentofGeneralSurgery,China-Japa

3、nFriendshipHospital,Being100029【Abstract】ObjectiveTostudytheclinicalcharacteristic,diagnose,prognosisandtreatmentofgastrointestinalcarol-noid.MethodsTheclinicaldataof34carcinoidtumorspatientswereana1ysizedretrospectively.ResultsAmong34casesofcarcinoidtumors,therewere8stomachcarcinoids,10rectumcarcin

4、oids.,6appendixcarcinoids,8coloncarcinoids.,2ileumcarcinoids.thepreoperativemisdiagnosisratewas70.6%inthesecarcinoidsallofthestomach,appendixandileumcarcinoidsweremisdiagnosed.Themisdiagnosisrateoftherectumandcoloncarcinoidswere20%.71-4%respectively.The1一year,3一year,5-yearaccumulateliverateofthosetu

5、morswhichwere<2cmtumordiameter,nonmuscularlayerinvasiveandnonlymphnodewas100%.100%and92.8%.The1-year,.3-year,5-yearaccumulateliverateofthosetumorswhichwere>2cmtumordiameter,muscularlayerinvasiveandlymphnodewas52.9%,41.2%and35-3%.ConclusionThemisdiagnosisrateofthegastrointestinalcarcinoidishigh

6、beforeoperation.Pathologicalexaminationisthemainwayofmakingadefinitediagnosisincarcinoidtumorspatients.Theprognosisismainlydecidedbythediscovery,diagnosisandtreatmentasearlyaspossible,atsametimethekeypointofprognosiswerethesize.,invasive,metastasis.,positionindigestivetractofthetumor.【KeywordsJGastr

7、ointestinalCarcinoidClinicalstudy胃肠道类癌(gastrointestinalcarcinoid)LI,”,.文献报道约占消化系统恶性肿瘤的0.4%1.8%.其生物学特性,恶性程度,病理学特征及预后差异很大,临床表现不典型,病理诊断标准也不统一,可影响临床治疗及预后判断【l1.由于无特异性临床表现,因此术前诊断较困难.传统认为肠类癌多有皮肤潮红,支气管哮喘及类癌性心脏病等类癌综合症表现,但本组34例胃肠类癌患者,仅1例发生.为提高对胃肠类癌的认识.争取早期诊断与早期治疗.本文就我院19902005年经手术和病理证实的34例胃肠类癌的临床资料进行分析,并结合复习有

8、关文献报道如下作者单位:100029北京,卫生部中日友好医院普外科1临床资料1.1一般资料本组胃肠类癌共34例,其中胃类癌8例(23.5%),回肠类癌3例(8.8%),结肠类癌7例lf2o.6%),直肠类癌10例(29.4%),阑尾类癌6例(17.6);男20例,女性14例,男女比例为1.4:1;年龄2180(52_+10)岁;病程6hl1个月.1.2临床表现本组病例临床表现与肿瘤发生部位相关.临床症状以腹痛为主.占24.5%;其次血便18.4%.消瘦14.3%.腹泻10.2%;其他还有转移性右下腹痛8.2%,腹胀,纳差肝转移者8.2%,乏力6.1%.6例阑尾类癌术前因误诊为急性阑尾炎或慢性阑

9、尾炎急性发作而行手术治疗外,余28例术前均行胃镜或肠镜检查,但只有2例直肠类癌(其中1中国现代医药杂志2007年4月第9卷第4期MMJC,Apr2007,Vol9,No.4?9?例伴直乙交界处腺癌)和2例结肠类癌确诊;其余均误诊为低分化腺癌(70.6%),其中胃类癌,阑尾类癌和回肠类癌100%,直肠类癌20%,结肠类癌71.4%.以上34例仅1例出现皮肤潮红,支气管哮喘及类癌性心脏病的心脏瓣膜狭窄等类癌综合征表现.1.3肿瘤大小及转移肿瘤直径小于lcm15例,12cm1例.大于2cm18例;8例胃类癌直径37cm,均大于2cm,其中2例位于胃窦,2例位于胃底近贲门处,4例位于胃小弯:3例侵及胃

10、壁深肌层,5例侵及浆膜层;5例均有淋巴结转移.1例回肠类癌4cmx6cmx7cm大小.侵及肠壁全层,肠系膜淋巴结转移并浸润腹膜及盆腔.结肠类癌2例为3cm大小,部分呈粘液腺癌:2例呈环状缩窄累及肠壁全层,并浸润腹膜及盆腔.6例直肠类癌12cm,大于2cm者4例,3例侵及浆膜层.伴淋巴转移.阑尾类癌患者肿瘤直径均在2cm以下.34例胃肠道类癌病例中伴有淋巴结转移l9例.单发或多发肝转移4例(结直肠类癌各2例,回肠类癌1例),腹膜转移2例.1.4治疗方法外科治疗:胃类癌:近端胃大部切除2例,远端胃大部切除或次全胃切除5例,全胃切除1例;直肠类癌:经肛门局部切除6例(其中1例经腹部辅助切口分离直肠并

11、下压肿块后经肛门局部切除),直肠类癌前切除术2例,直肠类癌经腹会阴联合切除术1例.肠镜电灼切除术1例;阑尾类癌:6例全部行阑尾切除术;结肠类癌:行右半结肠切除术4例.横结肠切除术1例,左半结肠切除术1例,肿瘤广泛外侵无法切除行横结肠造瘘术1例.回肠类癌3例行回肠部分切除术;肝脏转移4例.2例单发转移灶者行肝转移灶局部切除,2例双叶多发转移灶不能切除者中,有2例术后行经皮股动脉穿刺肝动脉化疗栓塞术(TACE)治疗.其它方法:术后患者均行阿霉素,5一FU,丝裂霉素等化学治疗,同时辅助应用生长抑素及其类似物治疗和干扰素交替治疗.2结果本组31例患者(91.1%)获得随访,随访时间10180个月.根据

12、KaplanMetier生存率计算,肿瘤直径在2cm以内,无肌层侵犯和淋巴结转移者1,3,5年累计生存率为100%,100%和92.8%;肿瘤直径超过2cm,侵犯肌层或有淋巴结转移者1,3,5年累计生存率为52.9%,41.2%和35.3%;两者比较,P<0.05.胃,结肠,直肠,回肠,阑尾类癌的5年累计生存率分别为42.8%,66.7%,90.0%,100%和83-3%,其中胃和结肠类癌,直肠和阑尾类癌的5年生存率比较,差异均有统计学意义(0.05),见表1.提示阑尾,直肠类癌预后好,胃和结肠类癌预后较差.表1不同病变部位及程度患者预后比较(例)3讨论早在1907年,Oberndofe

13、r描述类癌是一组生长缓慢,低度恶性的小肠肿瘤,因其与癌相似而称之为类癌.1914年Gosset发现类癌起源于具有嗜银特性的Lieberkuhn肠腺腺管基底部的嗜银细胞,又称Kcuhschitzsky细胞或嗜铬细胞,属于内分泌系统的颗粒细胞,在胚胎发育过程中起源于神经外胚层基板和神经嵴的细胞.1968年Pearse将这些具有摄取胺前体并能脱羧转化为活性肽功能的细胞统称为APUDfamineprecursoruptakeanddecartoxylation)细胞.由此产生的肿瘤称为APUD肿瘤.故类癌亦属于.10.中国现代医药杂志2007年4月第9卷第4期MMJC,A2007,Vol9,No.4A

14、PUD肿瘤范畴.广义的类癌包括许多部位的神经内分泌肿瘤,但确切的说,类癌应指传统部位如胃肠道和呼吸道的神经内分泌肿瘤lJ.3.1发病率类癌少见,按国外统计其发病率为13/10万,但实际发病率可能远超过统计资料,在全部恶性肿瘤中占0.05%0.2%,在胃肠道恶性肿瘤中占0.4%1.8%t”.约85%类癌发生在胃肠道,10%在支气管,其余则分布在喉,胸腺,肾,卵巢,前列腺及皮肤.有文献报道胃肠道类癌发病年龄以中老年人最多,国内统计平均年龄为37.246.8岁.一般随发生部位不同其年龄有差异.男女之比约为1.2:1.3.2临床特征与诊断3.2.1临床特征癌基因的激活和抑癌基因的失活是肿瘤发生发展的重

15、要分子事件.肿瘤细胞增殖活性的增高和凋亡的抑制也是衡量预后的重要指标.在胃肠道类癌中研究较多的是抑癌基因p53和增殖抗原Ki一67及凋亡抑制基因bcl一2蛋白的表达情况.p53基因的突变,蛋白的异常表达与多种肿瘤的发生发展有关.但在胃肠道类癌类癌中,却罕见p53蛋白表达异常.Ki一67在胃肠道类癌中有一定表达,且阳性表达与其恶性生物学行为有关i231.但是目前为止,类癌的确切病因还不明确.本组中既往有肿瘤病史者3例,有炎症及溃疡病史者4例,直系亲属有肿瘤者1例且其15岁发病并合并其它部位肿瘤.因此,类癌的发生与癌基因突变,遗传易感性可能有关.各部位类癌临床表现不同,胃类癌常表现为上腹痛,呕吐,

16、胃肠道出血等;十二指肠表现为梗阻性黄疸,胰腺炎及出血等;空回肠类癌表现为肠梗阻症状:阑尾类癌常无症状或表现为急性腹痛,与阑尾炎不易鉴别;结直肠类癌常有腹痛,体重下降,便血,排便困难,肛门疼痛,瘙痒等症状.因此胃肠类癌常无特异性临床表现,早期诊断困难.传统认为胃肠道类癌多表现有皮肤潮红,支气管哮喘及类癌性心脏病等类癌综合征表现,但本组34例胃肠类癌患者,仅1例发生.类癌按分化程度分为典型类癌,不典型类癌及未分化神经内分泌癌.肿瘤的分化程度各部位无显着差异14.典型的胃肠道类癌,瘤体常为细小的黄色或灰色粘膜下结节样肿块,有结节状,息肉样或环状等表现,单发或多发,粘膜表面多完整.少数瘤体表面可形成溃

17、疡,外观酷似腺癌,常侵入肌层和浆膜层.lllams和Sandier根据胚胎发生将类癌分为前肠类癌(胰,胃,十二指肠,上段空肠和由前肠分化的咽腔所衍生的呼吸道),中肠类癌(下段空肠,回肠,阑尾和盲肠),后肠类癌(结肠,直肠).胃肠道类癌最常见的发生部位是阑尾,其次为直肠和回肠.近年来国内报道直肠多见,其次为阑尾和胃.国外资料报道胃肠道类癌发病最多在阑尾,其次为小肠,直肠,胃,结肠等部位.国内报道以直肠多见,其次为阑尾,小肠,胃,结肠.有趣的是,尸检资料中各器官类癌的发生率和临床资料有不少出入,例如临床资料中阑尾类癌发生率约为尸检资料的10余倍,而尸检资料中小肠类癌的发生率则远远高于临床发病率.本

18、组资料发病部位顺序为直肠(29.4%),胃(23.5%),结肠(20.6v),阑尾(17.6%),小肠(8.8%).不同种族的人群,类癌的好发部位可能有差别.日本发生于胃,十二指肠和结肠的类癌较欧美病例为多,小肠类癌则较少,推测可能与日本与欧美人脏器中嗜铬细胞分布不同有关.本组资料与之日本相似.3.2.2诊断消化道各部位类癌,术前诊断率差异大.胃肠道类癌因患病率低和不典型的临床表现难以作出早期诊断.根据本组病例的临床特征,作者体会可从以下几方面提高GICT的早期诊断率.重视每一部位类癌的特点:阑尾类癌:由于阑尾腔窄小,较小肿瘤即可引起阻塞导致急慢性阑尾炎,本组6例阑尾类癌初诊均为急慢性阑尾炎,

19、因此在术中及术后病理诊断时应注意是否有类癌存在.胃及结直肠类癌:通常为粘膜下肿瘤.胃类癌早期在临床上无特异的症状和体征,且术前胃镜下活检阳性率很低,本组为43%,易与腺癌混淆,故术前诊断率低,大多经手术后病理证实.直肠类癌是消化道类癌中较易做出早期诊断的类癌,本组直肠癌100%发生于距齿状线8era以内,直肠指检大多能触及肿块,一般经内镜及内镜下活检率较高,但本组中仅2例检出,其余误诊为直肠癌,由术后病检确诊.本组内镜与X线检查多表现为粘膜结节或为无蒂息肉样隆起,基底较宽,质偏硬,部分表面可有溃烂及坏死灶形成,少数呈多发性息肉样隆起,这类病人应注意与消化道溃疡,息肉及其它良恶性肿瘤鉴别,特别是

20、大于2cm的粘膜下肿块应警惕本病的可能.小肠类癌:可表现为不全性肠梗阻或肠套叠,本组2例回肠末端类癌均表现为不全性肠梗阻;提高对类癌综合征的临床认识:本组出现类癌综合征的病例均为恶性病变,因此出现类似中国现代医药杂志2007年4月第9卷第4期MMJC,Apr2007,Vol9,No.4?11?临床症状的病人应怀疑类癌的存在,必要时可做内分泌学检查如24h尿5一HIAA测定,如5-HIAA高于30mg/d基本可明确诊断.血浆嗜铬蛋白A(CgA)测定对类癌的诊断有一定价值,可判断患者有无复发或转移,其敏感性为92%,特异性96%,优于5一HlAAt1.近年来报道采用生长抑素受体闪烁扫描及PET来诊

21、断类癌,因类癌组织中有生长抑素高亲和位点,用放射性同位素标记生长抑素类似物奥曲肽(Octreotide)可对80%90%类癌病灶做出定位诊断,还可显示肝脏及腹腔外转移灶.此外,超声内镜检查有助于确定类癌浸润深度及有无淋巴结转移,术前超声内镜检查有利于判断内镜下切除治疗的可行性.避免不必要的外科手术91.3.3治疗与预后3.3.1手术治疗手术是胃肠道类癌的首选治疗手段,手术原则应根据原发肿瘤的大小,部位,浸润程度,淋巴结受累及有无肝脏等远处转移而决定术式.一般认为,类癌直径在lcm以下行局部切除,12cm作局部扩大切除,超过2cm,且有肌层侵犯及淋巴结转移,局部或扩大切除术后复发者应做根治性切除

22、术51.本组资料显示,类癌伴淋巴结转移者预后差,应行彻底区域淋巴结清扫.在上述原则的基础上,对不同部位的胃肠道类癌应采取不同的术式:胃及结直肠类癌,直径小于lcm,可经胃镜或肠镜行肿瘤局部切除或局部黏膜切除,再根据病理决定下一步治疗61;直肠中下段类癌,直径小于或等于2cm,未侵及肌层,无淋巴结转移者,也可经肛门或经骶行直肠肿瘤局部切除,但由于受到局部解剖限制切除范围往往不够,应行术中冰冻病理切片检查以防癌残留;直肠上段类癌,结肠及胃类癌,直径超过lcm,以行根治术为宜,避免二次手术;小肠类癌,术前不易与其他恶性肿瘤区别,且20%45%的病例可发生淋巴转移,因此切除范围应包括相应的肠系膜,淋巴

23、结在内.胃肠道类癌可表现为多源发病灶及多源性肿瘤,因此术前,术中应全面检查以免遗漏其他病灶.3-3.2其它方法对于无法手术或切除不尽的类癌或类癌综合征患者,可应用生长抑素及其类似物治疗.生长抑素可与肿瘤细胞表面特异受体结合并具有抑制多种激素释放的功能,人工合成的生长抑素八肽类似物奥曲肽运用最广泛,50200lxg,皮下注射,每日3次应用奥曲肽治疗类癌综合征,数分钟皮肤潮红可消失,几小时内腹泻可停止,症状缓解率达70%90%.但长期应用有脂肪泻及胆石生成等副作用.此外,长期使用还有继发失效的问题.文献报道已有长效制剂如兰肽乐,OctreotideLAR等已在临床试验中,其安全性和有效性与奥曲肽相

24、近,但副作用少.而且兰肽乐17日才给药一次,容易被患者接受.长期疗效及副作用有待观察91.对广泛转移者常规化,放疗效果差,因此,我们建议对晚期胃肠道类癌可采用生长抑素及干扰素治疗.0o-1213.3.3预后胃肠道类癌的预后与肿瘤的大小,浸润度,转移性,肿癌所在消化道的部位有关51.Mcdermott对188例胃肠道类癌进行回顾性研究发现,肿瘤直径小于lcm的类癌患者5年生存率为100%.直径12cm为82%,直径大于2era者仅为39%口31.肿瘤直径小于lcm的类癌,即使组织学图像不典型.也罕见转移.采取局部肿瘤切除即可达到良好的治疗效果.而瘤径大于2cm的类癌,转移率较高,预后也较差.Ko

25、ura通过对44例直肠类癌的研究,指出直径大于2cm的类癌不管采取何种手术方式,都有很高的复发危险口41.直径1-2cm的类癌转移率各报道不一,一般为15%50%,直肠类癌及阑尾类癌肿瘤以<2cm为主,而胃及食管类癌以>2cm为主,本组中6例直肠类癌为<2cm,其它均为>2cm.胃肠道类癌管壁浸润程度分以下4种情况:T1期肿瘤浸润至粘膜下层,T2期浸润至肌层,T期浸润介于肌层和浆膜层之间,T4期肿瘤浸润穿过浆膜层或侵及临近脏器.T4期患者预后明显差于其他几种肿瘤灶局限于管壁的情况.Mcdermott等人的研究结果显示T4期和T,期的5年生存率分别为52%和82%,且肿瘤

26、的预后与浸润深度呈负相关:T1期5年生存率100%,T2期为81%,T3期为70%.本组瘤体大,直肠类癌局限于粘膜下层70%,而浸润至浆肌层占30%,高于文献报道的20%.胃及小肠类癌全部浸润至浆膜层,本组34例中有25例转移,转移率达73.2%,这一结果可能与本组早期诊断率不高,到病程中晚期瘤体较大才诊断有关.胃肠道类癌最常转移的部位是局部淋巴结和肝脏.当肝内的转移瘤长到足够大时,大量的5一羟色胺进入肝静脉而导致类癌综合征,包括腹泻,面部潮红及肺动脉瓣和三尖瓣狭窄等心脏病变.类癌发生转移是预后不良的一个重要指标.Mcdermott的研究表明就诊时未发现有淋巴结转移的胃肠道类癌的5年生存率为9

27、4%,而发生淋巴结转移的只有43%,与.12.中国现代医药杂志2007年4月第9卷第4期MMJC,Apr2007,Vol9,No.4Zeitels报道的83%和25%的结果相似.研究还显示发生肝脏转移和未发生肝脏转移的胃肠道类癌的5年生存率分别为88%和25%,与其他研究者的结果吻合.有些类癌即使发生了远处转移,预后仍较好,患者能存活很长时间【151.同一起源部位的不同器官发生的类癌预后差别很大.如阑尾类癌就很少发生转移,预后较好,而空肠和回肠发生的类癌预后就较差I61.Modlin等人对13715例类癌进行回顾研究发现,5年生存率最高的分别是直肠(88-3%1和阑尾(71.0%1,而小肠类癌

28、的预后最差It61,其中十二指肠类癌预后往往好于空肠,回肠类癌.Iowa和Orleens报道小肠类癌的5年生存率为30%35%,与Chejfec等人的研究结果一致.这种因发生部位不同而引起的预后的差异可能有两方面原因:胃肠道各器官所包括的神经内分泌细胞类型不同.有些类癌缺乏明显的临床症状和有效的检查方法.如阑尾类癌临床多以阑尾炎症状收入院,直肠,胃的类癌可以通过内窥镜早期发现,而空肠,回肠类癌早期症状不明显,发现时往往已是晚期.类癌的预后总体来说较好,自然生存期,转移后生存期均远比一般肿瘤为长.据文献统计,全部病例总的5年生存率为82%,无转移的局限性类癌5年生存率为94%,有局部淋巴结转移的

29、类癌5年生存率为64%,已有远处转移者5年生存率为18%.同时,消化系统类癌预后与类型相关,典型类癌预后最好,5年生存率可达70%;不典型类癌次之,未分化神经内分泌癌预后最差,平均生存期不足1年.本组由于随访时间不够,尚无具体数据.此外,类癌预后与肿瘤的部位,大小,浸润深度,是否有淋巴结转移以及类癌综合征等都有关,做到早期发现,早期确诊及早期治疗是预后的关键.参考文献l潘国宗,曹世植主编.现代胃肠病学.下册北京:科学出版社.1994,l194-12102KawaharaM,KammofiM,KanauchiH,eta1.1nununohistoche-mi-calprognosticindic

30、atorsofgastrointestinalcarcinoidtumours叨.EurJSurgOncol,2002,28(2】:140-1463OdownG,GosneyJR.Absenceofoverexpressionofp53proteinbyintestinalcarcinoidtumoursJ.Pathol,1995,175:403-4044宫惠琳,董炜疆,徐长福,等.21例消化系统神经内分泌癌临床病理回顾性分析.肿瘤防治研究,2004,3l(1):5l5李仲宏,梁健,黄开红,等.32例胃肠道类癌的临床病理治疗及预后.中山医科大学学报,2001,22(5):3956RoseBOdeffreyAN.Recentadvancincarcinoidpathogenesis,diag-nosisandmanagement.Surgicaloncology,2000,9:1737ShebaniKO,SoubaWW,FinkelsteinDM,eta1.