卡培他滨合成路线图解

1、卡培他滨合成路线图解中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2021,40(7)?,药物合成路线图解ft?r卡培他滨合成路线图解GraphicalSyntheticRoutesofCapecitabine何学军,肖亚东,王德才(南京工业大学制药与生命科学学院,江苏南京210009)HEXue-jun,XIAOYa-dong,WANGDe-cai(CollegeofLi-(戊氧基)羰基胞嘧啶核苷,是罗氏公司研制的5一氟尿嘧啶(5-FU)前体药物.1998年9月获美国FDA批准,临床用于治疗对紫杉醇(paclitaxe1)和多柔比星(adriamycin)等药

2、物无效的晚期原发性或转移性乳腺癌,2003年4月以相同适应症在日本上市.2001年FDA批准本品用于治疗转移性结肠直肠癌.本文以不同原料分类,对1的合成方法总结如下(图1).1以.核糖(2)为原料1.12经1一位羟基甲醚化,丙酮保护2,3一位二羟基,得到2,30一异亚丙基一D.呋喃型甲基糖苷(3).3用对甲苯磺酰氯处理,得到2,3一D一异亚丙基一5.D一对甲苯磺酰基一D.呋喃型甲基糖苷(4).4经碘化钠碘代得2,3.0一异亚丙基.5.碘.D.呋喃型甲基糖苷(5).5经Pd/C催化氢化复原得2,3.D一异亚丙基一5.脱氧一D一呋喃型甲基糖苷(6).6经酸化脱保护基,乙酸酐酰化,得到1,2,3一三

3、.0一乙酰基.5一脱氧一D.呋喃核糖(7).7和5.氟胞嘧啶在无水四氯化锡作用下缩合,得2,3.二.D.乙酰.5.脱氧一5.氟胞苷(8).8和氯甲酸正戊酯反响得2,3一二一D-乙酰.5一脱氧.5一氟一.(戊氧基)羰基胞嘧啶核苷(9).9最后与氢氧化钠反响得到1L2,3.3可经三苯基亚磷酸酯甲基碘化物碘代得收稿日期:2021.12.08;修回日期:202104-16作者简介:何学军(1969一),男,副教授,从事药物化学研究.11:025.83239711Email: 5.4也可经硼氢化钠复原直接得到6.7也可与一(戊氧基)羰基.5.氟胞嘧啶反响生成9L4j.8也可以和对硝

4、基苯甲酸戊酯反响得9,进而同上法制得1.1.22经酰化得1.乙酰.2,3,5.三.D.苯甲酰核糖(1O),10和2,4一二(三甲基硅基).5一氟胞嘧啶在无水四氯化锡作用下缩合,得2,3,5.三一D.苯甲酰一5.氟胞苷(11).11经甲醇钠甲醇溶液脱保护基得5.氟胞苷(12).12经异丙亚甲基化得到2,3.D.异亚丙基.5.氟胞苷(13),l3经三苯基亚磷酸酯甲基碘化物碘代,得5一碘代.2,3.0一异亚丙基一5一氟胞苷(14).14在10%Pd/C催化下液相加氢,得5.脱氧一2,3一D一异亚丙基.5.氟胞苷(15).l5经三氟乙酸脱糖基局部的丙亚甲基保护基,得5一脱氧一5一氟胞苷(16).l6再

5、经下法制得l.1.2.116在微波加热下,无需羟基保护,用氯甲酸正戊酯直接进行.位烷氧羰酰化反响制得16可先经酰化得8,8再按I.I法合成l6先经丙酮保护2,3一位羟基,得到2,3.D一异亚丙基一5一脱氧.5一氟胞苷(17).17在碱性溶液中与氯甲酸正戊酯反响,得2,3.D一异亚丙基一5.脱氧一5.氟一(戊氧基)羰基胞嘧啶核苷(18).18最后酸解得16与三光气反响得5.脱氧.2,3.D一羰基一5.氟胞苷(19).19与氯甲酸正戊酯反响得2,3一p一羰基一5.脱氧一5.氟.一(戊氧基)羰基胞嘧啶核苷(20).20经氢氧化钠水解得1.?550?1.2.5

6、16直接与氯甲酸正戊酯反响得2,3一二一D一正戊氧羰基一5一脱氧.5.氟.一(正戊氧基)羰基胞嘧啶核苷(21).21经氢氧化钠水解得1¨.2以肌苷(22)为原料22经三苯基亚磷酸酯甲基碘化物碘代,得5一碘代一5.脱氧肌苷(23).23以RaneyNi为催化剂,液相加氢制得5一脱氧肌苷(24).24与乙酸酐反响制得2,3.二一D乙酰基.5.脱氧肌苷(25).25在乙酸酐和乙酸混合溶剂中,在强酸性阳离子树脂作用下断键脱糖苷得到7_1.7再按1.1法制得1.3以5一脱氧-5.氟尿苷(26)为原料3.126经酰化得2,3一二苯甲酰基一5.脱氧一5一氟尿苷(27).27与三氯氧磷和氨水反响得2

7、,3.二苯甲酰基.5一脱氧.5.氟胞苷(28).28再与三光气和戊醇反响得2,3.二.0.苯甲酰基一5.脱氧一5一氟一.4一酰基一5一脱氧一5氟胞苷衍生物的方法:中国,1896089P.20070117.(CA2007,146:184680)BrinkmanHR,KalaritisP,MorrisseyJF.Processforproducing一acyI一5-deoxy一5一fluorocytidinederivatives:US.5476932P3.19951219.(CA1995,124:233o26)王成举,汤东林1,2,3,一三一0一乙酰基一5.脱氧一JD.核糖合成方法:中国,101

8、012252P.20070808.(CA2007,147:301387)陈越磊,岑均达.卡培他滨类似物的合成及体内抗肿瘤活性J.中国药物化学杂志,2004,14(5):277279.余建鑫,张万年,李科,等.5.脱氧.5一氟胞苷类衍生物,它的制备方法及其用途:中国,193l869P.2007.0321.(CA2007,146:402244)婚婚婚婚梅特勒一托利多第四代光学界面AgX光纤探头DS系列全新上市梅特勒一托利多推出第四代光学界面全新设计的AgX光纤探头DS系列.该系列性能优异,使用方便,能灵活与ReactlRxM和MonARCTM系统连接,在化学反响体系中进行原位测量,提供有价值的信息帮助化学家进行定量和定性分析.DS系列卤化银(AgX)光纤探头有以下优点无需光路调准,即插即用.可选钻石和硅,氧化锆或者硫化锌ATR传感器.配合用户需求,提供多种尺寸.适用于多种化学反响条件,低温,高压,气相等.整合RTD监测器进行原位实时温度测量.更多信息,请登入 mt.corn/autochem“息“肖,;,