侵袭性肺部真菌病的诊断和治疗（上海交通大学附属第一人民医院）

1、23曲霉菌曲霉菌念珠菌念珠菌 酵母菌酵母菌4567念珠菌病念珠菌病曲霉病曲霉病隐球菌隐球菌地方性地方性其他酵母菌其他酵母菌其他霉菌其他霉菌接合菌接合菌N=553例感染例感染160140120100806040200TRANSNET 数据数据8白色念珠菌910化疗化疗损伤损伤选择选择抗生素抗生素Patricia A, Respiratory infections, 2001;201-2161314151007550250EORTC 199616171819 圆形或卵圆形酵母菌，直径220m。呈多边芽殖，大部分菌株有宽厚的荚膜包裹，荚膜由粘多糖组成，厚约35m。一般为单芽，厚壁。在固体培养基中，大

2、部分菌种呈粘液状，无假菌丝或假菌丝发育不全。l定义：隐球菌病（cryptococcosis）是吸入隐球菌引起的急性、亚急性或慢性真菌病。它既能感染免疫功能正常的宿主，也能感染免疫功能受损的宿主。如果是播散性病变，极易侵犯中枢神经系统，如隐球菌脑膜炎，其次是肺和皮肤的感染，也可累及骨骼及其它内脏器官。l肺部：原发性肺部感染没有特异性症状，且通常是亚临床表现的。l主要致病原：Cryptococcus neoformans and gattii。我国肺隐球菌病发病情况职业情况职业情况病例数（例）病例数（例）构成比（构成比（%）农民农民工人工人国家干部国家干部退休或无业人员退休或无业人员商人商人职员职

3、员大学生大学生教师教师军人军人合计合计231398433216634.819.713.64.53.01.5100接触史接触史病例数（例）病例数（例）发生率（发生率（%）无接触史无接触史50686.4明确有接触史明确有接触史7412.8鸽子为主的鸟类接触鸽子为主的鸟类接触6912.0土壤接触土壤接触30.5发霉物品接触发霉物品接触20.30可疑有接触史可疑有接触史50.8鸟类接触史鸟类接触史50.8合计合计580100基础疾病基础疾病病例数（例）病例数（例）患者率（患者率（%）AIDS糖尿病糖尿病21183.63.1恶性肿瘤恶性肿瘤结核结核其他肺部慢性疾患其他肺部慢性疾患CO

4、PD1319292.8手术手术肝肾移植术肝肾移植术17132.92.2长期使用免疫抑制剂、糖皮长期使用免疫抑制剂、糖皮质激素、细胞毒药物、抗生质激素、细胞毒药物、抗生素的慢性疾患素的慢性疾患其他其他67611.60.9l隐球菌感染多数是经呼吸道吸入隐球菌孢子进入人体，肺是感染的首发部位。病变多局限于肺部，较少出现症状，可有自愈倾向。l有免疫受损的慢性病患者（如晚期恶性肿瘤、白血病、长期接受大剂量激素、广谱抗生素及抗癌药等治疗），吸入真菌后在肺内形成病灶，可经血行播散至全身，多侵入中枢神经系统。l肺隐球菌病的X线表现：多种多样，无特异性改变 。l类型：孤立性块影，多见于原发

5、性肺隐球菌病；单发或多发结节影；单发或多发斑片状影，约10%患者有空洞形成，常为继发性肺隐球菌病；弥漫性粟粒状阴影；急性间质肺炎型，此型少见。所有类型中钙化和干酪性坏死罕见。l活检组织病理组织学证据；l血液和无菌腔液（如脑脊液，胸液）隐球菌直接镜检或培养阳性。l痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检（墨汁染色）或培养新生隐球菌阳性；l血液、胸液标本隐球菌荚膜多醣体抗原阳性；l隐球菌的厚荚膜内含特异抗原性的多糖体，患者的血清或脑脊液中可检出这一抗原的相应抗体；但由于患者血清中可测到的抗体少，阳性率不高。Tissue section stained by haematoxylin and eosin (H

6、&E) showing numerous encapsulated yeast cells. C. neoformans was isolated. India ink preparation of cerebrospinal fluid from a patient with cryptococcal meningitis showing a budding yeast cell of C. neoformans surrounded by a characteristic wide gelatinous capsule.感染类型感染类型首选抗真菌药首选抗真菌药替代抗真菌药替代抗真菌

7、药隐球菌病隐球菌病非脑膜炎（非非脑膜炎（非AIDS）氟康唑，氟康唑，400mg，iv或口服，或口服，8周周6月月病情严重者：两性霉素病情严重者：两性霉素B，0.50.8mg /kg/d，iv，至病情好转后改为氟康唑口服，至病情好转后改为氟康唑口服，400mg/d，810周周伊曲康唑口服液，伊曲康唑口服液，200400mg/d，612月月，两性霉素，两性霉素B，0.3mg/kg/d，iv，+ 5-FC，37.5mg/kg，口，口服，服，4次次/d，6周周脑膜炎（非脑膜炎（非AIDS）两性霉素两性霉素B，0.50.8mg/kg/d，iv，+ 5-FC，37.5mg/kg，口服，每，口服，每6h 1

8、次，次，6周；周；改为氟康唑口服，改为氟康唑口服，200400mg/d，810周；有人建议用周；有人建议用2年以减少复发年以减少复发单用氟康唑有成功的单用氟康唑有成功的报道报道脑膜炎（脑膜炎（AIDS）两性霉素两性霉素B，0.7mg/kg/d，iv，+ 5-FC，25mg/kg，口服，每，口服，每6h 1次，次，2周周病情不重者，氟康唑病情不重者，氟康唑400800mg/d，口服，口服或或iv，46周周l手术疗法：局限性病灶如皮肤、胸部肉芽肿及脓疡，或肺部肉芽肿及空洞等，在未合并中枢神经系统隐球菌病的情况下，可以考虑手术切除。l肺部病灶可局部切除，治疗疗程短，但手术创伤大。l手术前后需要用药物

9、治疗，以控制隐球菌感染；单纯手术后出现隐球菌性脑膜炎的比例较高。 45烟曲霉黄曲霉46Immune dysfunctionFrequency of aspergillosisImmune hyperactivityFrequency of aspergillosisAcute IASubacute IATracheobronchitis AspergillomaChronic cavitaryChronic fibrosingABPAAllergic sinusitis. www.aspergillus.man.ac.ukNormal immune function49宿主因素宿主因素50确诊

10、确诊临床诊断临床诊断拟诊拟诊51级级 别别宿主因素宿主因素临床特征临床特征微生物学微生物学组织病理学组织病理学确确 诊诊（provenproven）临床诊断临床诊断（probableprobable）拟拟 诊诊（possiblepossible）+ + _ _注：有，注：有，无，肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除肺孢子菌外）无，肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除肺孢子菌外）53Halo signD 0-5Air-crescent signD 10 -20Air-space consolidationD 5-10Neutropenia54小血管浸润月晕月晕55Coagulation Coagul

11、ation NecrosisNecrosisAcute Acute HemorrhageHemorrhage575860核苷类似物 -(1,3)-D-(1,3)-D-葡聚糖麦角甾醇多烯多烯氮唑类氮唑类真菌细胞壁 -(1,6)-(1,6)-葡聚糖细胞核真菌细胞膜磷脂双分子层-(1,3)-D-葡聚糖合成酶葡聚糖合成抑制剂61626364Sanofi Pasture/BioRadJCM 1999;37:3225-8JCO 2002;20:1898-1906USA20.5BJH 2004;126:852-606567686970717273747576777879808183各类抗真菌药物作用机制及位

12、点 米卡芬净米卡芬净卡泊芬净卡泊芬净阻断细胞1,3-D-葡聚糖的合成两性霉素两性霉素B与细胞膜上的麦角醇结合，破坏细胞膜通透性 伏立康唑伏立康唑 伊曲康唑伊曲康唑 酮康唑酮康唑 氟康唑氟康唑阻断细胞色素P450的催化下生成14-去甲基羊毛醇阻断麦角醇的合成 5-FC阻止DNA和蛋白质的合成核酸合成DNA合成羊毛甾醇麦角醇RNA合成蛋白质合成细胞壁细胞膜84Candida albicansCandida tropicalis Candida parapsilosisCandida kruseiCandida glabrataCryptococcus neoformansHistoplasma c

13、apsulatum Blastomyces dermatitidisCoccidiodes immitisParacocci brasiliensisPneumocystis cariniiAspergillus sppMucor sppRhizopus sppFusarium sppComparative spectrum of activityFungus AMB FCZ ITZ VCZ PCZ RCZ CF MF AF8586 通常推荐侵袭性肺曲霉病的疗程最短为6-12周;免疫缺陷患者,应在免疫缺陷时期持续治疗直至病灶消散.在已治疗成功的侵袭性曲霉病患者,若预期将发生免疫抑制,重新应用抗

14、真菌治疗可预防感染复发.87 治疗组治疗组治疗方案治疗方案初治方案初治方案备选方案备选方案备述备述可疑念珠菌血症可疑念珠菌血症 经验性抗真菌治疗经验性抗真菌治疗粒细胞正粒细胞正常成人患常成人患者者 同上念珠菌血症治疗。同上念珠菌血症治疗。推荐使用棘白霉素或氟推荐使用棘白霉素或氟康唑（康唑（B-III）。）。脂质体脂质体AmB 3-5mg/kg/d或或AmB-d 0.5-1mg/kg/d（B-III）。）。中、重度患者或近期使用过三唑类的中、重度患者或近期使用过三唑类的患者推荐使用棘白菌素治疗。通过临患者推荐使用棘白菌素治疗。通过临床危险因素，血清学检测和培养等参床危险因素，血清学检测和培养等参

15、数评估选择合适的患者。如治疗疗效数评估选择合适的患者。如治疗疗效不能有效评估时，培养和不能有效评估时，培养和/或血清学或血清学检测显示阴性的时应停止治疗。检测显示阴性的时应停止治疗。粒细胞缺粒细胞缺乏成人患乏成人患者者脂质体脂质体AmB 3-5mg/kg/d；卡泊芬净；卡泊芬净 70mg负荷剂量，负荷剂量，50mg/d维持；或维持；或伏立康唑伏立康唑 400mg bid（6mg/kg）两次剂量）两次剂量后，后，200mg bid（3mg/kg）（）（B-I）.氟康唑氟康唑 负荷剂量负荷剂量800mg（12mg/kg），），400mg维持剂量（维持剂量（6mg/kg）；）；伊曲康唑伊曲康唑 20

16、0mg bid（3mg/kg）（）（B-I）。）。大多数粒细胞缺乏患者在连续大多数粒细胞缺乏患者在连续4天抗天抗细菌治疗后仍高热不退，可开始经验细菌治疗后仍高热不退，可开始经验性抗真菌治疗。血清学诊断性检测和性抗真菌治疗。血清学诊断性检测和CT检查可能有帮助。如希望覆盖霉检查可能有帮助。如希望覆盖霉菌，应选择伏立康唑。菌，应选择伏立康唑。表表. .免疫健全患者隐球菌病的治疗免疫健全患者隐球菌病的治疗疾病表现疾病表现治疗推荐治疗推荐备注备注定植定植无需抗真菌治疗无需抗真菌治疗轻度，局限于肺部轻度，局限于肺部氟康唑氟康唑(400mg/d(400mg/d）* *6 6月或伊曲康唑月或伊曲康唑(400

17、mg/d(400mg/d* *6 6月）月）若疗效不理若疗效不理想，则需延想，则需延长疗程长疗程CNSCNS或播散性或播散性两性霉素两性霉素B B（0.7-1.0mg/kg/d0.7-1.0mg/kg/d）氟胞嘧啶氟胞嘧啶(100mg/kg/d(100mg/kg/d）* *2 2周，之后氟康唑或伊曲康唑周，之后氟康唑或伊曲康唑(400mg/d(400mg/d* *1010周）；或周）；或 两性霉素两性霉素B B（0.7-0.7-1.0mg/kg/d1.0mg/kg/d）氟胞嘧啶（氟胞嘧啶（100mg/kg/d100mg/kg/d）* *6-106-10周周若疗效不理若疗效不理想，则需延想，则需

18、延长疗程长疗程表表. .免疫缺陷患者隐球菌病的治疗免疫缺陷患者隐球菌病的治疗疾病表现疾病表现治疗推荐治疗推荐备注备注培养阳性的肺部培养阳性的肺部隐球菌病，无症隐球菌病，无症状或轻度状或轻度氟康唑（氟康唑（400mg/d)400mg/d)或伊曲康唑或伊曲康唑(400mg/d)(400mg/d)* *6-126-12月，月，之后二级预防之后二级预防若开始若开始HAARTHAART治疗后达到无状治疗后达到无状态且态且CD4CD4计数计数200/200/ulul，则可以，则可以停用氟康唑二级预防停用氟康唑二级预防CNSCNS或播散性病或播散性病两性霉素两性霉素B B（0.7-1.0mg/kg/d0.7-1.0mg/kg/d）+