湿法制粒工序参数的应用进展_王弘

1、Chinese Journal ofNew D ugs 2007, Vo. l 16N o 5中国新药杂志 2007年第16卷第5期湿法制粒工序参数的应用进展王弘，郭代红，刘皈阳(中国人民解放军总医院药品保障中心，北京100853)摘要介绍国外最新的湿法制粒工艺和制药设备 ，包括湿法制粒机的种类、湿法制粒的原则，分析各湿法制 粒工序参数对颗粒形成的影响 。当今应用高速搅拌制粒机进行湿法制粒最多 ，应用工艺分析技术和制粒的统计工 具是未来的发展趋势。关键词湿法制粒；工序参数；高速搅拌；流化床；工艺分析技术中图分类号R943 4;TQ460 6文献标识码A文章编号1003 - 3734( 2007

2、) 05 - 0361 - 05D evelopm ent of process param eters of wet-granu lationWANG Hong, GUO Dai-hong, LIU Gui-yang(D e)artm ei t ofPhar macy, Ch in a PLA GeieralHos pital, Beijing 100853, Ch ina)Abstract Th is paper summarizes the status and trendsof advaneed processesand equipments of wet-gra nu latio n

3、, ncludi ng he type of wet-gra nu lat in g equpme nts the basic eleme ntsofwe-gra nu lati on and process param eters m pactng lhe quality of wet-granulation A high-shearm ixer is mostly used for he wet-granulation App lied ProcessAna yticalTechno logy ( PAT) and statistical tools of granulation are

4、deminating the kingdom ofw et-granulationKey words wet-gra nu lation; process param eters; high-shear; fluid - bed m ixer; process a nayti- cal tech no logyChinese Journal ofNew D ugs 2007, Vo. l 16N o 5中国新药杂志 2007年第16卷第5期湿法制粒是将粉体与液体黏合制粒，使之成为具备制剂要求的成品或为下一步应用做准备的半成 品。其目的是增加密度、使粉体易于控制，增加流动 性1、可压性、稳定性2

5、,无结块、无泡沫，增加可湿 性易于分散2等。工序参数指黏合剂用量、浓缩时间、外围末端速 度、黏合剂温度、灌注 喷雾的比例、不同干燥 研磨 方法、搅拌桨应用情况、批间残留热和物质、载药量等制粒过程中涉及的影响指标。目前，采用计算机技术控制流化床工艺,如模糊逻辑、神经网络软 件35均可在实验设计基础上建立模型。此外，模拟颗粒粒径数量平衡的工程技术也方兴未艾，该技术既可用于流化床也可用于高速制粒机6。现对 国外最新的湿法制粒工艺和制药设备作一概述 ，供 国内同行参考。湿法制粒机的种类过去人们用混合机进行制粒，而后广泛采用低 速搅拌制粒机、高速搅拌制粒机以及流化床制粒机<近期仪器采用转动制粒机（

6、转子处理器）、离心制粒 机（旋转盘处理器）和泡沫制粒机（处理）,转动制粒 机因生产颗粒粒径均匀，受到工业界欢迎。5个国家3种制粒方法统计显示,咼速搅拌湿法制粒的应 用最广，其次为流化床，挤压法则使用最少。选择工 艺的方式一般根据公司文化差别，基于科研人员的背景不同而选择不同。口服固体药物湿法制粒，剂量选择应考虑以下 方面：活性的组分性质、流动性、密度、粒径大小、旋 转工艺设计限制（填充时间短、保留时间短、填充深 度限制等）、栓、冲模、冲床限制（润滑剂、灰尘积累、 加热）等。选择仪器应 从颗 粒的性 质（密度、空隙率、形 状、成形性、流动性）、稳定性、生产成本和时间及其 他特殊要求几方面考虑。制

7、粒机的设计原则基本相 似,因设计不同而优缺点不同。表1对3种制粒机进行比较，显示如制剂组分对颗粒密度要求高，则高 速搅拌制粒机是最优选择e ,其制粒时间短，一般需45m in,配合流化床约1. 5 h即可干燥，为最广泛 应用的制粒机。但因在高速搅拌制粒机中控制因素 较窄，则应考虑选择流化床或旋转盘制粒机。时间可作为选择仪器的一个重要参考，不同仪器和时间与制粒百分率的关系如下：高速搅拌制粒机运行 9. 5 min,制粒百分率为26%;流化床制粒机运行18m i n,制粒百分率为26%;流化床制粒机运行 60 m in,制粒百分率为44%;流化床制粒机运行56m in,制粒百分率为 56%表13种

8、制粒机的性质比较性质高速搅拌机流化床旋转盘制粒机密度+形状+粒径分配稳定性-成本和时间（流化床）湿法制粒的原则湿法制粒主要靠液体与离子以不同形式相互作用，填充于离子缝隙间形成整体8。主要包括4个阶段，按顺序分别为钟摆式、索带式、毛细管式和泥 浆式。不同制粒方式，终点时粒子以各状态分布的 百分比不同。应根据制剂组分的要求，选择合适的 制粒机。加黏合剂的过程应与干燥过程相协调，避免制粒效果降低和成本浪费。颗粒成长机制包括成核、合并、压实和磨损4个 阶段，此外，温度对不同阶段亦有不同的影响。湿法制粒的原则：考虑仪器的注意事项，例如高速搅拌制粒机将颗 粒推向侧壁，使本在平面运动的颗 粒积累一定高度。又

9、如流化床颗粒机,其旋转运 动显著增强黏合作用，形成颗粒粒径大，因此使用 流化床时应选择粒径不因旋转作用而明显增大的组分。要避免成条的现象 。水分的蒸发，颗 粒的湿度降低，导致颗粒表面局部黏合强度降低,细粉过多。液滴粒 径和喷枪 床的距离变化的 影响。湿法制粒的基本流程图1列举了流化床和高速搅拌制粒机的主要制 粒流程。丘好内均-'1.搅捋力的沖r J I；图1流化床和高速搅拌制粒机的主要制粒流程以高速搅拌制粒过程为例，预混合阶段可在低 速和没有搅拌桨的情况下进行 ，也可在高速和有搅 拌桨下进行。一般需310 mi n。各阶段常见问题 如下：预混合阶段要注意保护喷枪 ，适时可移动喷枪位置。

10、适当的调整填充和密封的情况，不需要特殊净化操作。若剂量 低,可回收 盖子及侧边的粉 体。 加热器、流化有多余的粉尘为常见问题。灌注阶段应先低速、后高速地搅拌，应考虑顶部和底部的驱 动、搅拌桨的位置、制粒床高度和形状的变化以及温 度的降低等，依规模需515min。喷雾阶段注意喷 雾距离和区域改变对制粒的影响，先灌注后搅拌。 喷雾量、喷雾速率或末端速度与载药量之间存在相 关性，载药量占总容量的50%75% 灌注阶段常见问题有 液滴的完整性、粘着于外壁（下部和底 部）。第2次灌注是在 高速搅拌下，有或没 有搅拌 桨的切割，依规模需310min,是粒径主要的增长 阶段，大约50%80%的颗粒在这段时间

11、到达目标 范围内。可见靠近侧壁的颗粒向中心运动，这一过程预示接近终点。预混合温度几乎不改变，第1次灌注由于液体的加入，温度甚至下降，而在第2次灌 注过程中温度则会出现增长。同样这一阶段的颗粒密度也会增长，接近预期目标而且会发生声学的改 变。常见问题有大小不均、出现大的分 支、优良的颗粒在流化床干 燥过程中被破坏。浓缩过程的 高速切割和高速 搅拌消耗 时间很短，超过90%的颗 粒粒径会到达目标范 围，温度显著增加，可在盖子 内侧形成水蒸汽薄膜，水份可滑落成线。具体过 程见表2。表2高速搅拌制粒机 Zanchetta 900一 L生产过程预混合灌输1灌输2浓缩5min10min5m in1 3 m

12、in低速切割低速切割高速切割高速切割无搅拌桨无搅拌桨高速搅拌桨高速搅拌桨以每喷枪1 kg mil- 1以每喷枪1 kg min - 1终点安培数（X3）速度喷雾（X3）速度喷雾24 26 amp制剂组分：速释口服片剂，溶媒剂量,低溶解度的活性的制剂组分（批剂量150 kg）合理的湿法制粒工艺，颗粒一般不黏附仪器。 评价颗粒有2种非规定的方法：第1种方法是握之 成团，轻压即散”是近三四十年一直应用的较经典 的实验方法，但是不能提供准确的信息。制粒工艺的特殊性在于最后性质差异由最后1 %2%的粉体成粒决定。优良的颗粒数量与药物的溶解和释放 速率有密切的关系。因此用第2种方法可以提供更 多信息，即将

13、颗粒放于手上，轻抖，从滑落的颗粒中 寻找优良的颗粒。抖落全部颗粒，放开手，观察粘在 手套上的优良 的颗粒所占的比 例。若黏附 的颗粒 多,之后在流化床中干燥的过程会很困难。影响高速搅拌制粒的工序参数高速搅拌制粒工艺的工序参数影响情况如下：362 4 Cli -iic Journal Electronic Publishing Hous黏合剂的用量影响结块大小 ，延长浓缩时间使能量Chinese Journal ofNew D ugs 2007, Vo. l 16N o 5中国新药杂志 2007年第16卷第5期需求增加，外围末端速度与能量成正比，黏合剂温度 影响水合速度，灌注 喷雾的比例影响颗粒

14、均一性及 颗粒水合作用，仪器设计影响颗粒机械性，不同干燥 研磨方法使颗粒磨损情况不同,搅拌桨应用及批间残留热和 物质影 响能量 需求，载药量亦影响 颗粒的机械性能。延长浓缩时间，总体趋势为随 时间延长颗 粒粒径增大。因提供能量增加,故颗 粒增大。-1高速搅拌制粒机通常是指末端速度812m s的搅 拌制粒机。以高速搅拌制粒 机(N iro-F ielder PP 1)制粒为例，使用黏合剂 26%,不同制剂组分 制粒时间分别为4, 5. 5和7 m in。此外，以高 速搅拌制粒机(VeclorGMX 600)制粒,亲水聚合物系 统为30%,黏合剂用 量24%,制粒时间则分别为3, 7,9和11 m

15、in。制剂组分、仪器类型、床动态变 化是影响末端速度的几个因素。例如在3种不同亲水修饰释放片剂 A,B,C处方条件下，制粒时间 则分别为 6, 4 8, 4min,末端速度分别为 400, 500,-1600 r m in 。4 1黏合剂的选择和用量黏合剂的选择和用量常对制粒结果有决定 性的影响9。国外应用流化 床旋转制粒机在相同条件下对23个工业设计的处方进行湿法制粒。结果显示颗粒大小对黏合剂的剂 量有依赖性。通常加入黏合剂越多，颗粒越重。但 在最优密度时，不符合这一规律。若出现颗粒黏附 刀片导致刀刃 形状改变,刀片则失去了制粒的能力。此时加入的黏合剂的量即使增加颗粒也不会及粉体性质之间的关

16、系,可用分离床搅拌测量仪变大，甚至减小。颗粒成型机 制和黏合剂的用量 测定10。4 2高度搅拌混合机可进行大规模湿法制粒以羟丙基纤维素为黏合剂，乳糖、玉米淀粉和微晶纤维 素为主要成分组成粉体，混合后以纯水制粒。开发 新内压测量系统，制粒过程中颗粒受到的压力主要 来自切线方向，搅拌刃末端速度是颗粒增长的主要 影响因素。改变操纵条件得到不同的颗粒 ，可评估 其物理性质如强度、粒径分布和可压性，表明这些物 理性质与末端速度有线性关系11。4 3黏合剂温度与制粒呈正相关性黏合剂温度越高，生成颗粒越大越快。考虑温度因素要注意2种情况：同种制剂组分，在不同气温的地区进 行制粒，要注意保持黏合剂温度一致。例

17、如，美国室温制粒的制剂组分，转移到德国后气温较低，则需对黏合剂加 热到与之前相同的温度,否则制粒 可能失败。同天生产的多批制剂，黏合剂温度 要一致。4. 4调整灌注喷雾的比例 应从比率浓缩速 度 时间、喷嘴与床距 离的变化、喷雾和泵注倾倒的剂量几方 面考虑。以900 - L高速搅拌制粒 机 (Zanchetta)为例，总量相同的前提下以3 kg比2 kg的灌注比率制粒。结果供能越多，制得颗粒越大。 选择仪器易出现的问题包括搅拌桨比床高、搅拌桨不在最佳位置即无法发挥作用、侧面和垂直剂量的关系、制剂组分容量的变化、增加密度时颗粒减少 等。当主要制剂组分溶于黏合剂时，灌注和喷雾方 法制得颗粒的百分率

18、有显著差异。反之，若制剂组分不溶于黏合剂，则两者差别不明显。此2种方法 液滴的大小对制粒的均一性亦有影响。灌注易出现结块的雪球效应。避免组分对灌注方法的潜在敏感 性,主张采用流化床、专动体、旋转盘制粒机，或使用 多个喷嘴，且保持喷嘴到床距离恒定。4. 5仪器设计区别体现在内部几何形状、搅拌桨的位置、喷流运动和刀片叶轮的设计。以普通高速搅拌制粒机为例，刀片的位置决定了仪器的固有功 能，而搅拌桨的位置对功能影响较少。一般而言，制 得相同粒径的颗粒，刀片位于仪器底部需要水或能 量较少，而侧边搅拌桨比垂直搅拌桨效率更高。此外,研究表明管壁材料也可影响粒径分布12。例 如，美国Gral与VeclorGM

19、X型制造设备的 搅拌刃 片为顶 驱动式，搅拌桨为垂直的位置；TK Fie lder (GEA)、Pow rex( G latl)及Lodige型制造设备的搅拌 刃片为底部 驱动式，搅拌桨为 侧边位置；Zanchetta 型制造设备的搅拌刃片为底部-驱动式，搅拌桨为垂 直位置13。4. 6不同干燥方法干燥方法对颗粒的粒径有影响，一般以流化床干燥的颗粒，其粒径小于以托盘干 燥的颗粒，且相差50 g左右。例如，在托盘干燥法 与流化床干燥法不同条件下，高速搅拌粒径大小分 别为430 4与381. 7 口 ,而流化床粒径大小分别为 227. 4与 164 7 m。4. 7搅拌桨是否存在是否存在搅拌桨可决

20、定最后制粒的优劣。通过比较采用搅拌桨与不采用搅拌 桨2种情况的粒径大小，显示有搅拌桨的切割，制得 的颗粒粒径较小。若搅拌桨不在最优位置或缺乏最 佳设计将导致低效率。以G ral设备比较搅拌桨的应用对粒径的影响，提示在同样第1次灌注5份,第 2次灌注7份,浓缩3份条件下，制得的颗粒粒径分 别为 51Q 8 与 541. 3 口。994-2014 China Academic Journal Ekctronic Publishing Hoibu. A1 rights reservedChinese Journal ofNew D ugs 2007, Vo. l 16N o 5中国新药杂志 2007

21、年第16卷第5期一 364 ?19942014 China Ac&acxmc Journal Llcetronic PubhshinjC House； All rights4 8如果同一天内多批制粒，批间残留热和物质将 影响下一批制粒例如制剂组分包括2个修饰释放制剂和1个速释制剂，用Vector GMX高速搅拌制粒 机制粒，批间间隔1 h。特殊速释聚合物若对残留热 和物质敏感，那么将影响整个制粒。例如制剂组分 为速释制剂，以Zanchetta高速搅拌制粒机制粒，研 究发现保留物质产生的摩擦力使安培数升高，使制粒终点提前。制粒终点的测定制粒终点为不再有颗粒增长的制粒阶段。表3列举了测定制

22、粒终点的主要方法及其优缺点。其中扭矩14、安培数常用于控制制粒终点。应考虑标度可靠性和仪器老化、附加产品信息和原材料性质轻微的 超重颗粒、选择范围不宽等 干扰。Jorgensen 等15报道认为近红外分光光度法(neap infrared spectioscopy N IR)较扭矩法更适合监控制粒工艺。热流动是一种新技术，对不同温度的对象间进行热 气流的测量。例如金属比木头有更高的热流动”1 /2主要原理是流动能=(K pcp)，其中K为热的传导_1_ 1_3(W m K )、P为密度(kgm )、o为热容_1 -(J kg K )。大部分的制 剂处方在 100500。 选择控制测定终点法时，

23、除非特殊要求，否则很少考 虑用溶媒或者溶媒溶媒比重法测定终点。应监控 活性的制剂组分和未加工的物质在干燥、研磨、混合等过程的变化，终点颗粒的粒径分布应与片剂、胶囊 剂的尺寸相一致。表3测定制粒终点的主要方法及其优缺点方法优点缺点浓缩时间低成本偶尔失败黏合剂的量低成本经常失败潮湿成分相对低成本局限性扭矩技术成熟对条件敏感数字成像佝直接测量不成熟近红外分光光度法17选择面宽不直接声学的声音低成本不直接流动能间接选择少6 工艺 分析 技术(P rocess a nalytical tech no logy， PAT ) 18与故障测定统计软件的应用以往制粒工 艺应用现代科技较少，目前现代 科技的应用

24、是制粒质量的决定因素，将来更是不 可或缺，PAT的应用和解决问题常用统计工具见 图2。制粒中很多工艺已延用百年 ，技术老化。未 来的制剂工艺可能向低成本、高收入、高速、持 续22、步骤简单、自动清洁仪器发展 。质量全程监 控(CRIT ICAL -TO-QUALI TY，CTQ)和 PAT 参与 全 程关键步骤23，如连续包衣锅、电子统计包衣的应 用等。生产规模勿需扩大，无瓶颈，无随机性制 剂。使用与剂 型无关通用平台，可实现个性化的 剂型以及即时监测 。图2 PAT的应用和解决问题常用统计工具结语制粒工序是片剂、硬胶囊剂和颗粒剂等生产 的第一步，也是影响整个产品质量非常关键的一 步，它直接影

25、响产品的重量(装量)差异、崩解时 限、硬度和脆碎度等，是口服固体制剂中工艺控 制 水平要求最高的 一个工序。对该 工序的全面分 析 研究显得非常迫切，国内的一些研究文章大多是 针对传统的工艺设备，较少涉及发达国家采用的 最新制粒工艺设备。伴随21世纪药品生产与质 量管理规范(GMP)要求，对抗流感药、延长生命的 药品、新型缓、控释制 剂包括医学微创技术中应用的制剂、仿生制剂等必须采取科学的全程监控。 新的给药系统 技术将开拓新的市场，促进未来 制 剂的人性化与自动控制制剂等新一代生产技术与综合控制并举的发展局面。作者简介王弘(1968 -)，女，博士后，副研究员，主要从 事生物药剂学与药物动力

26、学研究。联系电话:(010) 66937817, E_mail: wf_08163 com参考文献1ALSARRA A，EL_ BAGORY I，BAYOM IM A. Ch itDsan and so dium su liate as excipien ts in he p reparaton of p o longed release theophylline tablets J . Drug D e/ hd Pham，2005，31 ( 4): 385- 3952BADAWY S V ICKERY R，SHAH K，etal Effectof processing and fom ula

27、tion variab les on the s ability of a salt of a weakly bas ic drug candidate J Pharm D e Techno，2004, 9( 3) : 239 - 245.3BOUWMAN AM，HENSTRA M J WESTERM AN D，etal The effect of the amount of binder liquid on the granulation mechsa nismsand struck re ofm icrocrystallin ecell u losegranules p repared b

28、y high snear granulation J . Int J Pharm，2005, 290( 1 /2): 129- 1364RADTKE G, KNOP K, LIPPOLD BC. M anufactj re of sbw_ re leasem atrix granules by wet granulation w ith an aqueous d isper sion of quaternary po ly( m eh) acry lates in the flu id ized bed Drug Dev Ind Pharm, 2002 28( 10): 1295 - 1302

29、http:/Av w iv .cnkijictChinese Journal ofNew D ugs 2007, Vo. l 16N o 5中国新药杂志 2007年第16卷第5期5 BETZ G, BURG N PJ LEUENBERGER H. Power consumption measuren ent and ten peraU re recording du ring granulation J. ht J Pharm, 2004, 272( 1 /2): 137 - 1496 FAURE A, YORK P, ROWE RC. P rocesscontrol and scale up

30、 of pharn aceuticalw et granulation processes a revisv J. Eur J Pha m B iopham , 2001, 52( 3): 269 - 2777 GAI NOTT I A, BETTIN I R, GAZZAN IGA A , et al D rug-bets-cyclodextrin containing pe llets prepared w ith a high- shearm ixer J . Drug De/ nd Phaim, 2004, 30( 10): 1061 - 1068.8 VAN - DEN-DRIES

31、K, VROMANS H. Qualitati ve proof of liquid dispersion and penetration- involved granule fomation n a high $hearm xer J . Eur J Pharm B iophaim, 2004, 58( 3): 551 - 559.9 CAO QR, CHOI YW, CUI JH , eta l Effect of solvents on physical properties and release characteristics ofm onolithic hydroxypro pyl

32、m ethylcellulose matrix granules and tab lets J. Arch Pharm Res 2005, 28( 4): 493- 501.10 FODCZECK F, WOOD AV. The reationdnip beween granule growth mecharisn, amount of liquid b nder added and properties of the wet powderm assdetemined using a split bd $hear teser J. Int J Pharm, 2003257 1 Q : 57-6

33、7.11 WATANO S, OKAMOTO T, SATO Y, et al Scale-up of high$hear granulation based on the in ernal stressmeasuren ent J .Chem Pharm Bull (Tokyo), 2005, 53( 4): 351 - 35412 BOUWMAN AM , VISSER MR, EISSENSAC, et a l The effect of vessel material on granules p roduced in a h igh- $hear m ixer J. Eur J Pha

34、rm Sci, 2004, 23( 2): 169 - 17913 FAURE A, GRIM SEY IM, ROWE RC, etal A pplicab ility of a scale-up methodology lor wet granulation processes in ColletteG ral high snearm ixer-granulators J. Eur J Pham Sci, 1999, 8(2): 85 - 9314 BOUWMAN AM , HENSTRA MJ HEGGE JJ et al. The red tion between granule si

35、ze granule stickness, and torque in the high$hear granulation process J. P harm Res 2005, 22( 2):270- 27515 JORGENSEN AC, LUUKKONEN P, RANTANEN J, etal Comparison of torque measurements and neaF infrared spectroscopy n characterization of a wet granulation process J . J Pharm Sci, 2004 93( 9): 2232

36、-2243.16 HE INICKE G, SCHWARTZ J. Particl e size d istributions of ir- ert spheres and pelletized pham aceutical products by mage analysis J . P harm Dev Technol, 2004, 9( 4): 359 - 36717 KORCZYNSKIM S The integration of process analytical technoogies concurrentvalidation, and parametric releaseprog

37、rams n aseptic processing Parenteral D rug Association J . Pharm Sci Tednol, 2004, 58( 4): 181 - 191.18 JORGENSEN A, RANTANEN J KARJALAI NEN M , etal Hydrate formation during wet granulation studied by spectroscopic m ehods and multi variate analysis J. Pharm Res 2002, 19(9) : 1285 -1291.19 RANTANEN

38、 J W KSTROM H, TURNER R, etal U se of inline neain frared spectroscopy in cmb ination w ith chen om etrics for m proved understanding ofpharmaceuticalp rocessefsj . Anal Chem, 2005, 77( 2): 556 - 563.20 W IKSTRCM H, M ARSAC PJ, TAYLOR L m inem onitoring of hydrae fomation during wetg ranulation using Raman spectrosco py J . Pharm Sci, 2005, 94( 1): 209 - 219.21 SODHIM S, SODHI NS. Sx sgma pricing J. Harv Bus Re/, 2005, 83( 5): 135 - 14