2021年亚太肝病学会：慢性乙型肝炎患者停用核苷(酸)类似物指导意见(全文)

1、2021 年亚太肝病学会：慢性乙型肝炎患者停用核苷（酸 ）类似物指导意见（全文）HBV 感染目前无法完全根治，强效、安全的核苷 （酸 ）类似物（ NUC ）长期 治疗可通过显著抑制病毒复制， 减少肝硬化及相关并发症和肝细胞癌 （HCC） 的发生，但长期治疗有利有弊。由于 NUC 抑制病毒作用强、口服方便、 耐受性好、不良反应少且轻微等优点，临床应用普遍。但 NUC 不能完全 清除肝细胞内共价闭合环状 DNA（cccDNA） ，难以获得 HBsAg 清除， HBsAg 年转阴率仅为 0.15%0.33% 。停用 NUC 导致病毒学复发和转氨 酶升高，继而增加了肝功能失代偿、 纤维化进展、 HCC

2、 或肝病相关死亡的 发生风险。 亚太肝病学会 （APASL）NUC 停药指导意见提出了慢性乙型肝炎 （CHB） 患者的 NUC 停药标准和后续随访策略，以使停药后获得更好的预 后。1CHB 患者停用 NUC 的临床标准表1比较APASL、欧洲肝病学会（EASL）和美国肝病学会（AASLD）三大指南 建议的 NUC 治疗时间。对于无肝硬化的患者， 三篇指南均表明， 当 HBeAg 阳性的 CHB 患者实现 HBeAg 血清转化和 HBV DNA 完全检测不到后至 少 12 个月时，可以停止 NUC 巩固治疗。这些指南之间的主要差异在于 HBeAg阴性的CHB患者停用NUC的时间：APASL指南要

3、求在间隔6个月、连续3次检测不到血清 HBV DNA的情况下，治疗2年后可停用NUC ;EASL指南建议血清 HBV DNA 检测不到3年可考虑停药；AASLD指南则无明确的停药时间建议，以 HBsAg清除为治疗终点。对肝硬化患 者而言，仅 APASL指南提出了代偿期肝硬化这一特定人群的停药标准， 建议通过密切的随访可以考虑停药，而其他指南均提出了无限期治疗。产 生上述分歧的原因是不同疾病状态和患者特征导致疾病复杂性不同，进而 导致各大指南无法统一。在临床实践中应当结合患者自身情况进行个体化 处理。表1 三大指南对于CHB患者接受NUC治疗的停药标准指南HBeAg 阳性HBeAg 阴性间隔6个

4、月连续3次血在非肝硬化患者中，HBeAg清HBV DNA检测不血清稳定转换且血清HBV到+治疗2年；HBsAAPASL(2015)DNA检测不到12个月，最g消失+12个月巩固好是3年；代偿期肝硬化患治疗；代偿期肝硬化者可考虑更详细的监测方案患者可考虑更详细的监测方案；HBsAg 消失；在非肝硬化在非肝硬化患者中，达EASL(2017)患者中，HBeAg 血清转换稳到长期（3年）病毒抑定且血清HBV DNA检测不制指南HBeAg 阳性HBeAg 阴性到12个月；肝硬化患者无限期抗病毒治疗AASLD(2018)在非肝硬化患者中，HBeAg 血清转换稳定，血清HBVDNA检测不到12个月； 肝硬化

5、患者无限期抗病毒治 疗，除非有强有力的停药理 由HBsAg 消失；在非肝硬化患者中，持续病毒抑制和治疗2年2NUC治疗有限疗程的优势2.1 耐药性及长期治疗的安全性目前各个指南均推荐强效低耐药的NUC，包括恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦二吡咲酯（TDF）和富马酸丙酚替诺福韦（TAF），作为一线抗病毒治疗 药物，以此减少耐药的发生，但是以下耐药株的出现可能会增加肝癌发生 风险：rtA181T/sW172* 和 rtM204l/sW196*。NUC的肾毒性罕见，但可能发生在合并高血压、慢性肾脏病或糖尿病的 高危患者中。TDF还可能引起骨密度降低和低磷血症，EASL指南建议在 高风险人群中将ET

6、V及TAF作为首选。但NUC治疗超过10年的安全性 仍未知。2.2 依从性、长期治疗意愿、经济成本患者的依从性、 长期治疗意愿、 经济成本与长期治疗期间的不良结局相关。 多项临床研究提示，随着治疗时间的延长，患者的依从性显著下降。长期 治疗意愿低或对药物经济成本承担能力低的患者，在长期治疗期间可能发 生自行停药或失访。2.3 NUC 停药后的持久性与安全性依据APASL指南，病毒学复发(VR)定义为HBV DNA从低于检测下限到>2000 IU/mL ;而临床复发(CR)定义为伴随着 VR的出现，ALT高于2 倍正常值上限 (upper limit of normal ， ULN) 。在

7、此基础上，一项最新的 系统回顾纳入 25 项研究，总计 1716 例患者停止 NUC 治疗后随访 1 年， 结果显示病毒学应答率仅为 51.4% ，而持久的生化学累积应答率仅为 65.4% 。值得注意的是， 从安全性角度而言， 停止 NUC 的主要问题是 HCC 或肝功能失代偿的风险。我国台湾的独立队列研究显示， NUC 停药组和 长期治疗组的肝硬化患者 HCC 累积发生率相当，即使根据治疗前特征进 行倾向性评分匹配后亦是如此。2.4 停用 NUC 后增加 HBsAg 转阴率 对于HBsAg水平相对较低（尤其是v 100 U/mL）的HBeAg阴性患者，停 用 NUC 可能是诱导停止治疗后 H

8、BsAg 消失的无限期治疗的替代方案。 研 究显示，在 NUC 停药后持续应答的患者中， HBsAg 降低/转阴最多，在 复发但未再治疗的患者中 HBsAg 降低/转阴较少， 在复发并再治疗的患者 中 HBsAg 降低 /转阴最少。 这种现象可能是由于抗病毒治疗长期抑制病毒 使 T 淋巴细胞功能恢复，可能导致有效的 HBV 特异性 T 淋巴细胞和自然 杀伤细胞应答，以应对病毒抗原血症再发。因此，研究对复发患者再治疗 的最佳时机 /策略非常重要， 这样才能既不影响病毒的免疫清除， 又能确保 患者的安全性。3NUC 长期治疗的推荐意见3.1 NUC 长期治疗的优势病毒复制是肝损伤和疾病进展的主要驱

9、动因素，当获得对 HBV 复制的长 期抑制时，疾病进展和肝功能失代偿的风险就会降低。长期 NUC 治疗可 以改善肝脏组织学 （坏死和纤维化 ），甚至可能逆转已存在的肝纤维化或肝 硬化，预防或延缓疾病进展，提高HBV相关肝病患者（包括肝硬化、失代偿期肝病以及慢加急性肝衰竭 ）的生存率。研究显示，长期 NUC 治疗可通 过持续抑制 HBV DNA 恢复 HBV 特异性 T 淋巴细胞功能，使得 cccDNA 以及 HBsAg 显著下降。因此在长期 NUC 治疗的基础上序贯 /联合聚乙二醇干扰素a （PEG-IFN a可持续抑制HBV DNA，恢复患者细胞免疫功能从而获得 HBsAg 清除。3.2 停

10、止 NUC 治疗的风险许多研究试图探索 HBeAg 阳性/阴性 CHB 患者停止 NUC 治疗的最佳时 机及安全性。一项单中心队列研究纳入 132 例接受 NUC 治疗的 HBeAg 阳性 CHB 患者， 42 例受试者中，有 9例(21%)在 HBeAg 血清转换后至 少6个月的巩固治疗后停止了 NUC 治疗，只有 2例患者在停药后有持久 的病毒学及血清学应答， 这表明在大多数 CHB 患者中， NUC 诱导 HBeAg 血清学转化是暂时的，无论是否发生 HBeAg 血清学转化，长期 NUC 巩 固治疗似乎是必要的。比利时的一项队列研究显示， 62 例 HBeAg 阳性 CHB 患者在 NU

11、C 治疗获得 HBeAg 血清学转化后，巩固 6 个月以上停止 NUC 治疗，其中有 30 例出现复发，停止 NUC 治疗导致 2例患者因肝脏 相关疾病死亡。一项我国香港的研究显示 184例患者接受ETV治疗3年, 停药 1 年的病毒学复发率为 91.4%，其中 71.8%发生在第 24 周，治疗前 HBeAg 阳性的患者获得 HBeAg 转换后停药复发率显著低于治疗前 HBeAg 阴性患者的病毒学复发率。一项对 342 例我国台湾患者的研究表 明，停用 TDF 的患者比停用 ETV 的患者病毒学和临床复发率显著升高， 并且 TDF 治疗组临床复发往往更为严重。一项研究计算出 TDF 治疗与巩

12、 固治疗的最佳持续时间分别为 144 周和 108 周。3.3 联合干扰素的治疗策略有助于 NUC 安全停药 一项对 252 例 ETV 治疗患者的回顾性研究表明，在 HBeAg 阳性患者中， HBV 复发的风险随着年龄 40 岁和治疗结束 (EOT)HBsAg 水平1000 IU/mL的增加而增加。在 HBeAg阴性患者中，同时满足年龄v 55岁和 EOT时HBsAg水平v 150 IU/mL，其VR显著下降，这可能是指导 HBeAg 阴性患者停止 NUC 治疗的替代指标。荟萃分析表明，当 EOT 的 HBsAg v100 IU/mL 时，无论初始 HBeAg 状态如何，停药 12 个月的

13、VR 在 9.1%19.6% ，而且 HBeAg 阴性患者停药后 39 个月的 HBsAg 清除率为 21.1%58.8% 。因此， APASL NUC 停药指导意见提出了选择合适的患者 实施从NUC转换为或在 NUC基础上加用 PEG-IFN a治疗来持续降低 HBsAg 滴度的策略， 逐步达到 HBsAg 消失的“功能性治愈”，以实现 NUC 安全停药。对于 HBsAg v 3000 IU/mL 的 NUC 治疗患者，加用 PEG-IFN a治疗可提高HBsAg转阴率，并允许更多患者停止 NUC治疗。对于HBsAg 水平相对较低(尤其是v 100 IU/mL)的HBeAg阴性患者，停用NU

14、C可能 是诱导停止治疗后 HBsAg 消失的无限期治疗的替代方案。对于 HBsAg 3000 IU/mL 的患者，继续 NUC 治疗可能是更好的选择。对于符合 NUC 停药标准的患者， NUC 停药后仍有较高的概率出现 VR 或临床复发。4 预测病毒学和生化学复发临床指标 复发预测指标是对停药标准的重要补充，可避免虽符合 NUC 停药标准但 仍有较高复发风险的患者停药。较长的持续治疗时间，尤其是较长的巩固期将降低复发风险。 最佳巩固治疗时间仍不确定， 不同指南为 13 年。此外，TDF停药后的复发时间显著早于 ETV停药后患者。基线血清HBV DNAv 2 X105 IU/mL可预测NUC停药

15、后的持续应答。从幵始治疗到血清 HBV DNA 检测不到的持续时间短于 12 周，预示着 HBsAg 血清清除。 NUC 停 药后1个月，血清HBV DNA 载量的快速出现可作为未来 VR或CR的快 速预测因子。APASL NUC 停药指导意见还列举了其他的预测标志物。 有新的数据表明， 在停止治疗时较低的乙型肝炎核心相关抗原 (HBcrAg) 、HBV RNA 水平与 疾病复发显著减少相关，而抗 -HBcv100 U/mL 有较高的复发风险。4.1 HBcrAg有研究探索了 EOT 时 HBcrAg 是否与不同临床结局相关。有研究表明， 较高的 HBcrAg 水平与临床复发风险增加相关，每增

16、加 1 log U/mL 时风险比(HR)增加 1.48(95%CI : 1.201.83)(P v 0.000 1)。然而，来自中国 香港的数据显示，在 114例EOT时HBsAg水平v 200 IU/mL 的ETV治 疗患者中，EOT时HBcrAg水平与病毒学复发无关。总之， HBcrAg能否 作为确定 NUC 停药的良好指标仍不确定， 尤其是它如何补充 HBsAg 来预 测临床或病毒复发的，需要进一步研究。4.2 HBV RNA血清 HBV RNA 是 HBV 复制的另一种潜在标志物， 即使在 NUC 治疗后也可检测到。有学者收集了 33 例接受不同 NUC 方案的 CHB 患者，发现在

17、 EOT时可检测到HBV RNA的21例(63.6%)患者的病毒学复发风险更高。 另有研究显示，治疗 5 年后，纳入的 23 例患者中仅 17%可检测到 HBV RNA o EOT时可检测到HBV RNA的所有患者均发生重度肝炎复发。最近的一项研究显示， HBV RNA 水平与病毒学复发呈正相关，在 EOT 时 HBsAg V200 IU/mL 的114例ETV治疗患者中，与 HBV RNA 低水平的 患者相比，HBV RNA再4.6 U/mL与病毒学复发风险增加相关，HR为2.96(95%CI ：1.784.93) o4.3 抗-HBc较低的抗-HBc水平(V 100 U/mL)与较高的临床

18、复发风险可能相关。有研究入组了 82例接受ETV治疗的患者，3例患者的抗-HBc V 100 U/mL ,3 例患者在停用NUC后均迅速出现临床复发。有研究入组了100例接受不同NUC治疗方案的患者，在13例抗-HBc V 100 U/mL的患者中，随访4 年后临床复发达到85% o然而，一项前瞻性队列研究入组了100例接受ETV或TDF治疗的患者，其数据不支持这种相关性。由于结果相互矛盾， 需要更多的数据来证实抗-HBc在指导NUC停药中的临床作用。5CHB 患者停用 NUC 后应密切随访停药后规范随访对于减少疾病复发时肝衰竭的发生非常重要。随访是否有效取决于检测 HBV DNA 和肝功能的频率。 APASL NUC 停药指导意见建议：对于已停药的 HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性患者，至少在