病态窦房结综合征的遗传学研究进展(全文)

1、病态窦房结综合征的遗传学研究进展(全文)、八 、前言病态窦房结综合征 (sick sinus syndrome, SSS) 又称窦房结功能障碍， 是由窦房结或其周围组织病变而引起的窦房结冲动形成障碍，或窦房结至 心房冲动传导障碍所致的多种心律失常和其他症状的综合征。 SSS 可导致 严重心血管事件、血管栓塞、心脏变时功能不全，即对运动或压力应答时 心率反应性不足。通常 SSS 的临床表现包括许多非特异性症状，如心悸、 头晕、运动耐力下降、乏力、晕厥先兆和晕厥等 7 。更多时候本病也可以 是无症状的，而仅存在心电图异常。本病通常发生于老年人，在 65 岁以上心脏病患者中其患病率约为1/600，而

2、在正常人群中发病率约为0.8/1000人/年。遗传性SSS可见于有或无心脏结构异常的胎儿、婴幼儿或儿童，发病有明显的家族性倾向， 但目前缺乏具体的流行病学资料。病态窦房结综合征的遗传学基础遗传性 SSS 呈常染色体显性和常染色体隐性两种遗传模式。目前已报道有 10 余个致病基因与遗传性 SSS 有关，大多数致病突变的报道来源于 国际研究。国人共报道具有遗传性SSS 疾病表型的家系大约有 20 余个，多数为病例报道，其中 2 例家系均筛查到 PRKAG2 基因突变。1. 钠通道及其调控基因变异SCN5A 基因编码心脏钠通道蛋白 Nav1.5 ，是遗传性 SSS 的首个致病 基因。迄今为止， 已报

3、道 24 个 SCN5A 基因突变与 SSS 相关。 SCN5A 基 因杂合突变引起显性家族遗传性 SSS 的分子机制主要为 SCN5A 基因“功 能缺失型”突变所导致的窦房结电活动传导异常。值得注意的是，部分 SCN5A 基因突变所致的遗传性 SSS 患者还存在其他心律失常表型，包括 Brugada 综合征、长 QT 综合征和进行性心脏传导疾病( progressive cardiac conduction defect，PCCD )等。 SCN5A 基因 p.R121W 突变患者具有严重表型，合并存在 SSS、PCCD 、心房扑动和室性心动过速。 此外，学者们还在一个患有严重心房静止的患儿

4、中发现了 SCN5A 基因功 能获得型突变 p.L212P ，这与人们所熟知的 SCN5A 基因功能缺失型突变 导致遗传性 SSS 的认识相反。此外， SCN5A 基因单核苷酸多态性( single nucleotidepolymorphism , SNP)也在遗传性SSS的致病过程中发挥一定的作用。 有报道称缝隙连接蛋白 40(connexin 40,Cx40) 的基因多态性可能与SCN5A 基因突变 (p.D1275N 和 p.L212P) 产生协同作用。研究还表明，SCN5A 基因 SNP p.H558R 改善了 p.D1275N 突变引起的钠通道功能缺 失，但加重了 p.E161K 、

5、p.P1298L 和 p.R1632H 突变所导致的功能缺失。MOG1 (RAN 鸟嘌呤核苷酸释放因子) 是心脏钠离子通道蛋白 Nav1.5 的 一个调控因子， 可以修复 Nav1.5 蛋白中 D1275N 导致的转运缺陷和钠电 流缺失，这是一种与 SSS相关的突变。因此，M0G1的相关研究或可为 遗传性SSS的个性化治疗提供方向。2. 钾和钙通道相关基因HCN4 基因编码超极化激活环核苷酸门控钾离子通道，是窦房结组织 中产生电活动的关键离子通道蛋白。 HCN4 基因功能缺失型突变可引起常 染色体显性遗传性SSSo迄今为止，大约有10个HCN4突变被报道与遗 传性 SSS 致病相关。其主要发病

6、机制是 HCN4 基因突变导致窦房结细胞 动作电位自发紊乱。锚蛋白( Ankyrin2 )是一种由 ANK2 基因编码的结构连接蛋白，其功能是帮助离子通道蛋白与大型结构蛋白固定连接，维持细胞内离子通道的正常分布。ANK2引起的遗传性SSS通常呈常染色体显性遗传模式。在两 个独立家系中发现，ANK2基因的两个已知致病突变与遗传性 SSS有关。电压门控钾通道 Q 亚家族成员 1(KCNQ1 )基因编码心脏钾离子通道 蛋白 Kv7.1 。截止目前，只有一个突变与先天性心动过缓有关。在一个表 型为家族性心房颤动、 QT 间期缩短和心动过缓的女婴中发现了 KCNQ1 基因 p.V141M 的功能获得型突

7、变。CACNA1D 基因编码成孔的心脏钙离子通道 Cav1.2的al亚基，功能缺失型突变可引起耳聋和窦房结功能障碍。3. 其它基因变异人肌球蛋白重链 6 (MYH6) 是非离子通道基因导致常染色体显性遗 传性SSS。目前只有3个MYH6突变被报道与遗传性 SSS相关。核纤层 蛋白 A/C (Lamin A/C )位于核膜附近，由 LMNA 基因编码，参与核稳 定性、染色质结构和基因表达。 LMNA 基因突变可导致多种临床表型，除 了遗传性 SSS 之外，还可引起包括常染色体显性遗传的扩张型心肌病合并 PCCD。 Holt Oram 综合征(HOS)是一种常染色体显性遗传的先天性心 手综合征，其

8、特征是上肢骨骼异常和心血管畸形。除典型的室间隔缺损等 心脏畸形外，还常见房间隔阻滞、窦性心动过缓、房颤等心脏传导系统功 能障碍HOS是遗传性SSS的拟表型，其致病基因主要为转录因子TBX5基因。最近，在一个 HOS 大家系中，发现了一个新的 TBX5 基因 48 kb的大片段重复。其中一名家系成员表现为SSS，但没有任何结构性心脏异常。而另一项研究发现，转录因子TBX18和TBX3分别先后参与了窦房结的形成和下游基因的调控。因此，这类心脏表达的转录因子在窦房结的 发育和调控过程中起关键作用， 与遗传性SSS的致病过程存在潜在的关联 性。除上述致病基因外，最近，一种介导纤维化的新基因被报道与SSS有关，然而两者之间的基因型与表型关系尚不清楚。因此，这些基因在遗传 性SSS的致病 作用有待于进一步研究，今后仍然需要更多的遗传学研究 证实它们的致病性。基因检测的应用前景目前已知遗传性SSS与10余个致病基因有关。随着高通量测序在临 床上的应用，分