抗寄生虫药物.

1、抗寄生虫药物抗寄生虫药物报告人：俞昭旸目录一、抗寄生虫药物概述二、抗寄生虫常用药物及作用机理三、抗寄生虫药物新型制剂 一、抗寄生虫药物概述（1 1）概念）概念 抗寄生虫药是用于驱除和杀灭体内、外寄生虫的药物。抗寄生虫药是用于驱除和杀灭体内、外寄生虫的药物。（2 2）抗寄生虫药的分类）抗寄生虫药的分类 根据药物抗虫作用和寄生虫分类，可将抗寄生虫药分为根据药物抗虫作用和寄生虫分类，可将抗寄生虫药分为: : 抗蠕虫药抗蠕虫药又称驱虫药。根据蠕虫的种类，又可将此类药又称驱虫药。根据蠕虫的种类，又可将此类药物分为：物分为： 驱线虫药、驱线虫药、 驱绦虫药、驱绦虫药、 驱吸虫药。驱吸虫药。 抗原虫药抗原虫

2、药 根据原虫的种类，分为：根据原虫的种类，分为： 抗球虫药、抗球虫药、 抗锥虫药、抗锥虫药、 抗焦虫药抗焦虫药 ( (抗梨形虫药抗梨形虫药) )、 抗滴虫药。抗滴虫药。 杀虫药杀虫药 又称杀昆虫、杀蜱螨药。又称杀昆虫、杀蜱螨药。 （3 3）理想抗寄生虫药物的条件）理想抗寄生虫药物的条件 安全安全 对虫体毒性大，对宿主毒性小或无毒性的抗寄生虫药是安全的。 高效、广谱高效、广谱 高效：用量小、驱杀寄生虫效果好，对各阶段虫体均能杀灭。 广谱：驱虫范围广。 具有适于群体给药的理化特性具有适于群体给药的理化特性 无味、适口、可混饲给药、易溶于水等 价格低廉价格低廉 可在畜牧生产上大规模应用 无残留无残留

3、（4）作用机理）作用机理 （1 1）抑制虫体内的某些酶）抑制虫体内的某些酶 不少抗寄生虫药通过抑制虫体内酶的活性，而使虫体的代不少抗寄生虫药通过抑制虫体内酶的活性，而使虫体的代谢过程发生障碍。例如：谢过程发生障碍。例如： 左旋咪唑、硫双二氯酚、硝硫氰胺、硝氯酚左旋咪唑、硫双二氯酚、硝硫氰胺、硝氯酚 能抑制虫体内的能抑制虫体内的琥珀酸脱氢酶琥珀酸脱氢酶 的活性，阻碍延胡索酸还的活性，阻碍延胡索酸还原为琥珀酸，阻断了原为琥珀酸，阻断了ATP的产生的产生; 有机磷酸脂类有机磷酸脂类能与能与胆碱脂酶胆碱脂酶结合，使酶丧失水解乙酰胆结合，使酶丧失水解乙酰胆碱的能力，引起虫体兴奋、痉挛，最后麻痹死亡。碱的

4、能力，引起虫体兴奋、痉挛，最后麻痹死亡。 （2 2）干扰虫体的代谢）干扰虫体的代谢 某些抗寄生虫药能直接干扰虫体的物质代谢过程，例如某些抗寄生虫药能直接干扰虫体的物质代谢过程，例如: : 苯并咪唑苯并咪唑类类能抑制虫体微管能抑制虫体微管蛋白蛋白的合成，影响的合成，影响酶的分泌酶的分泌，抑制虫体对抑制虫体对葡萄糖葡萄糖的利用；的利用； 三氮脒三氮脒能抑制机体能抑制机体DNA的合成，而抑制原虫的生长繁殖的合成，而抑制原虫的生长繁殖; （3 3）作用于虫体的神经肌肉系统）作用于虫体的神经肌肉系统 有些可直接作用于虫体的神经肌肉系统，影响其运动功能有些可直接作用于虫体的神经肌肉系统，影响其运动功能或导

5、致虫体麻痹死亡。例如：或导致虫体麻痹死亡。例如： 哌嗪哌嗪使虫体肌细胞膜超极化，引起弛缓性麻痹；使虫体肌细胞膜超极化，引起弛缓性麻痹； 阿维菌素阿维菌素能促进能促进氨基丁酸的释放，使神经肌肉传递氨基丁酸的释放，使神经肌肉传递受阻，导致虫体产生弛缓性麻痹；受阻，导致虫体产生弛缓性麻痹； 噻嘧啶噻嘧啶能与虫体的能与虫体的胆碱胆碱受体结合，产生与受体结合，产生与乙酰胆碱乙酰胆碱相相似的作用，引起虫体肌肉强烈收缩，导致痉挛性麻痹。似的作用，引起虫体肌肉强烈收缩，导致痉挛性麻痹。 二、抗寄生虫常用药物及作用机理二、抗寄生虫常用药物及作用机理 1 1、苯并咪唑类、苯并咪唑类 苯并咪唑类药物是一组广谱抗蠕虫

6、抗蠕虫药物，包括噻苯哒唑、甲苯哒唑、阿苯哒唑、尼妥必敏等。 作用机理作用机理： 这类药物主要通过影响蠕虫微管蛋白的结构和功能而发挥作用。微管是真核细胞内重要的细胞器，与有丝分裂、运动及转运相关。在正常情况下，微管蛋白的组装与去组装存在一个平衡，在药物作用下，这个平衡遭到破坏而导致微管蛋白总量的减少及游离微管蛋白的增多。药物诱导的微管破坏最终导致虫体死亡。 2 2、烟碱激动剂、烟碱激动剂 此类药物主要是抗线虫抗线虫作用，主要通过作用于寄生虫的神经系统来发挥作用。它们多是乙酰胆碱激动剂，如左旋咪唑、四氢蝶啶类(噻咪啶、甲噻咪啶等)和其他一些结构相似的药物。 作用机理： 近年来，利用电生理技术证实了

7、线虫体壁细胞的表面有烟酰乙酰胆碱受体，能与烟碱类药物结合。药物与兴奋性受体结合导致线虫肌细胞的去极化和强直性麻痹，从而排出线虫。 3 3、大环内酯类抗寄生虫药物、大环内酯类抗寄生虫药物 主要包括埃维菌素(avemectins)和米尔巴霉素(milbemycins)两大类，是一类由土壤真菌发酵而来或人工半合成的具有相似结构的衍生物，它们具有广谱的抗寄生虫活性，在极低浓度下能驱杀成熟及未成熟线虫和节肢动物，但对吸虫、绦虫及原虫驱杀成熟及未成熟线虫和节肢动物，但对吸虫、绦虫及原虫无作用无作用。 埃维菌素类药物是阿维链 霉的发酵产物，是一类具多组 分的混合物。包括阿贝菌素 (abamectin)、多拉

8、菌素 (doramectin)、伊维菌素 (ivermectin)等。其基本结构 是十六元环的大酯环和3个主要 取代基团。 米尔巴霉素类药物包括米尔巴霉素肟(milbemycin oxime)、奈马克丁 (nemadectin) 、莫西菌素(moxidectin)等。 莫西菌素是以奈马克丁为前体进行人工合成的产物，抗虫谱为狗、牛、羊和马的线虫及外寄生虫，与其他大多数大环内酯类抗生素不同的是，莫西菌素不是两种相似化合物的混合物，而是一种单一的化合物。 作用机制：作用机制： 所有的大环内酯类抗寄生虫药物具有相似的作用机制，仅仅在作用的靶位点上存在极小的差异。 其作用机制一般认为是药物与靶虫细胞上的

9、特异性高亲和力的结合位点结合，影响了细胞膜对氯离子的通透性，继而引起线虫的神经细胞及节肢动物的肌细胞抑制性神经递质-氨基丁酸(GABA)的释放增加，GABA作用于突触前神经末梢，减少兴奋性递质的释放，使突触后膜产生兴奋性突触后电位减弱，突触后神经元因膜电位的去极化程度达不到阈值而不能进入兴奋状态，从而引起抑制而导致虫体麻痹、死亡。并且能导致线虫体壁肌肉的弛缓性麻痹，并通过阻断其咽部的嚅动来达到阻止寄生虫的采食。 4 4、吡喹酮、吡喹酮 吡喹酮的发现和应用曾被认为是寄生虫病化疗的一个里程碑。目前，吡喹酮仍是治疗人畜血吸虫病人畜血吸虫病的首选药物，同时吡喹酮对绦虫绦虫感染也是高效而安全的。 作用机

10、制：作用机制： 由于结构上与其他药物不同，目前详细的作用机制还不清楚，研究发现，经吡喹酮处理的血吸虫和绦虫出现肌肉收缩和体壁的空泡化。这种改变被认为与跨体壁被膜的钙离子流诱导形成有关。由于体壁钙离子浓度的升高会导至肌质网内钙离子浓度的提高，结果引起肌肉收缩。 由此说明吡喹酮的作用靶位点应该 是膜上的与钙离子通透有关的通道，但 具体如何相关还知之甚少。 5 5、青蒿素、青蒿素 青蒿素(artemisnin)是我国科学家1971年首次从菊科植物青蒿中提取的具新型结构的倍半萜内酯，具有十分优良的抗疟抗疟作用。目前，已合成或半合成大量衍生物，如二氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚等。 作用机理作用机理

11、： 青蒿素的抗疟活性在于内过氧化物内过氧化物- -缩酮缩酮- -乙缩醛乙缩醛- -内酯内酯结构。青蒿素抗疟作用是在寄生虫的形态变化和青蒿素抑制蛋白质生物合成之间存在相关性。青蒿素有跨越生物膜的高渗透性，能抑制疟原虫色素的形成和血红蛋白代谢分解作用。 6 6、抗球虫药物、抗球虫药物 基于诱人的商业利益，抗球虫药物一直是药物开发商投资的重中之重。目前抗球虫药物可分为2大类，即化学合成类及离子载体类抗球虫抗球虫药物。 化学合成类包括： 磺胺类(包括磺胺氯吡嗪、磺胺二甲基嘧啶、磺胺间甲氧嘧啶等) 吡啶类(如氯羟吡啶) 抗硫胺素类(如氨丙啉等) 喹啉类(苄氧喹甲酯等) 酰胺类(如球痢灵等) 胍类(如氯苯

12、胍等) 有机砷类(如洛克沙砷等） 均苯脲类(如尼卡巴嗪) 植物碱类(如常山酮) 均三嗪类(包括地克球利、托曲珠利等) 离子载体类抗球虫药物主要包括莫能霉素、盐霉素、甲基盐霉素、马杜拉霉素、拉沙里菌素、森杜拉霉素和海南霉素。 尽管抗球虫药物的开发一直不断，但由于球虫抗药性的日益严重，加上药物开发资源的减少及成本的剧增，使研究人员转向对药物合理应用或联合用药的研究。如氯吡醇与苄氧喹甲酯、球痢灵与洛克沙砷、尼卡巴嗪与甲基盐霉素等。合理的穿梭或轮换用药可以延缓球虫抗药性的产生、延长药物的使用寿命。三、抗寄生虫药物新型制剂的研究进展三、抗寄生虫药物新型制剂的研究进展 长期以来，药物的普通剂型（口服用的散

13、剂、片剂、注射剂、洗浴、喷洒用的液体制剂等）仅能一次性地杀死正在寄生的虫体，而无预防寄生虫感染作用，在大规模养殖条件下，大量动物用药又需耗费大量人力。 药物制剂的水平在很大程度上影响会药物的使用效果。因此要提高药物的疗效、降低药物的毒副作用和减少药源性疾病，节省人力和药物，就对药物制剂不断提出了更高的要求。制药与寄生虫学科技人员研究出了多种特殊剂型。 一、脂质体给药系统一、脂质体给药系统 英国学者Bangnan等发现，磷脂分散在水中能自然形成多层囊泡，每层均为脂质的双分子层；囊泡中央和各层之间被水相隔开，双分子层厚度约4nm，后来将这种具有类似生物膜结构的双分子小囊称为脂质体。随着膜模拟化学的

14、发展，现在可以用人工合成的磷脂化合物来制备类似脂质体的囊泡。由于脂质体具有类细胞结构，进人体内能被网状内皮系统吞噬，因此，脂质体可以作为靶向给药的载体。 网状内皮细胞：分布在脑、淋巴结、肺、肝脏、脾脏等等器官组织中的一些有共同特点的吞噬细胞的总称，他们吞噬异物、细菌、坏死和衰老的组织，还参与机体免疫活动的一类细胞。 脂质体作为药物载体的优点 1.脂质体的靶向性 脂质体静脉给药时，进入体内后有被巨噬细胞作为外界异物吞噬的天然倾向性。一般的脂质体主要被肝和脾中网状内皮细胞吞噬，是治疗肝寄生虫病、利什曼病等网状内皮系统理想的药物载体。利用脂质体包封药物治疗这些疾病可显著提高药物的治疗指数，降低毒性，

15、提高疗效。 在脂质体的人工合成或使用过程中可以采用很多其他的手段赋予脂质体一些特殊的靶向特性。 2.脂质体的长效作用 实验证明，脂质体包封的药物在血循环中保留的时间比游离药物要长得多。体内的药动学研究表明：不同的脂质体药物在体内的存留时间可以从几分钟到几天。可以根据需要，设计出具有不同半衰期的脂质体作为药物的载体。还可以利用脂质体作为药物载体的长效作用和缓慢释放药物的特点将脂质体做成药物贮库。 3.脂质体可以降低药物的毒性 药物被脂质体包封以后，主要被网状内皮系统的吞噬细胞所摄取，在肝、脾和骨髓等网状内皮细胞较丰富的器官中集中，而药物在心脏和肾脏中累积量比游离药物低得多：因此，对正常细胞有毒性

16、的药物可以包封成脂质体，可以明显降低药物的毒性。 4.脂质体可以保护被包封的药物 将一些不稳定、易氧化的药物包封在脂质体中，药物因受到脂质体双层膜的保护，在很大程度上提高了药物的稳定性。在体内，当药物进入靶区前，药物被包封在脂质体内，使药物免受机体酶和免疫系统的分解，也增加了药物在体内的稳定性。 脂质体在抗寄生虫药物载体上的应用脂质体在抗寄生虫药物载体上的应用 脂质体作为网状内皮系统的药物载体是脂质体最成功的应用之一。由于脂质体的天然靶向性，静脉注射脂质体后，可迅速被网状内皮细胞所摄取。形象地说，脂质体可以像寻弹一样定向地将药物运送到网状内皮系统患病的细胞中释放药物。利用这一特点，可以用含药脂

17、质体治疗网状内皮系统疾病，如利什曼病和疟疾。 治疗利什曼病使用含锑和砷的药物杀死寄生虫，但此类药物毒性大，可以引起心肌炎和肾炎的发生而限制了其使用。如包封于脂质体则可以杀死寄生虫同时大大降低了药物的毒性，避免了心肌炎和肾炎的发生。 二、缓释丸剂二、缓释丸剂 药物学家多年来一直在探求应用缓释技术获得长效的药物剂型，目前，口服缓释和控释固体剂型已成为医药工业发展的一个重要方向。 1.1.微型包囊与微型成球技术微型包囊与微型成球技术 利用天然的或合成的高分子材料作为囊膜，将固体药物或液体药物作囊心包裹而成的药库型微小胶囊（称微囊），也可使药物溶解或分散在高分子材料基质中，形成基质型微小球状实体的固体

18、骨架物(称微球)。微球与微囊没有严格区分，可通称为微粒。 药物物微囊化后可以达到以下目的：药物物微囊化后可以达到以下目的： 掩盖药的不良气味；提高药物的稳定性；防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激；使液态药物固态化便于应用和贮存；减少复方药物的配伍变化；缓释或控释药物；使药物浓集于靶区。 目前，微囊化制剂的抗寄生虫药物有：氯噻嗪、吡喹酮、伯氨喹、磺胺嘧啶、甲基异戊唑等。 2.2.控释塑囊控释塑囊 一般由外壳、药片、推动装置和固定装置4部分构成。外壳用塑料或不锈钢作材料，制成圆柱形管；一端封闭或有12个很小的孔以供空气进人；另一端开口，形成一个很像离心机上的离心管。用金属弹簧作为推动装置。药片由驱

19、杀寄生虫的药物和基质均匀混合后凝结而成。基质的主要成分是由在瘤胃液中溶解速度不同的两类物质按一定比例混合而成，两者的比例可影响药物的释放速度。 控释制剂药物在兽医临床上广泛应用于反刍动物胃肠道寄生虫感染的控制，以下是一些已经商品化的控释丸剂。 1.1.瘤胃巨丸剂瘤胃巨丸剂 最早投放市场的控释驱虫药，一种甲噻嘧啶释放药丸，如在放牧之前投用可杀死体内大部分虫体，同时预防寄生虫感染。 2.2.伊维菌素持续释放巨丸剂伊维菌素持续释放巨丸剂 3.3.丙硫咪唑控释囊丙硫咪唑控释囊 4.4.左旋咪唑控释左旋咪唑控释丸丸 5.5.阿维菌素和芬苯哒唑控释制剂阿维菌素和芬苯哒唑控释制剂渗透泵型片剂剖面图 三、脉冲

20、式和自调式释药技术三、脉冲式和自调式释药技术 目前已有许多控释制剂在用药后能维持体内药物浓度于治疗范围内，有的还能将药物运送至机体内特定的部位，但体内药物浓度和疗效之间与时间无关的特征在某些临床应用时显示其局限性，由此导致了脉冲式和自调式释药技术的发展。 脉冲式和自调式释药技术可以分为开环式和闭环式脉冲式和自调式释药技术可以分为开环式和闭环式。 开环式释药技术是通过外部因素如磁性、超声、热、电等的变化产生脉冲式的药物释放。 闭环式技术对药物释放的控制是通过体内信息反馈机制达到，不需要任何外界干扰，其释药速率控制机制目前主要有以下几种：酸碱敏感型、酶底物反应型、酸碱敏感性溶解度、竞争性结合、金属

21、离子浓度等。 目前，在兽医临床上利用该技术已商品化的产品有以下几种：目前，在兽医临床上利用该技术已商品化的产品有以下几种： 1 1.电子巨丸剂电子巨丸剂 电子巨丸剂是一种由电子控制的间歇性释放装置，由Smithkline家畜保健公司生产它能以31d为时间间隔释放3剂治疗量的阿苯哒唑。商业生产的丙硫咪唑电子巨丸剂已应用于毛圆线虫病的防治。 2.2.脉冲型控释丸脉冲型控释丸 一种可使药物间歇性释放的装置。L.Coopers 家畜保健公司生产的奥芬苯哒唑脉冲释放巨丸剂，以约3周的间隔连续释放，共约105d，该制剂主要用于防治毛圆线虫、肺线虫病，防治肺丝虫及寄生虫性支气管炎预防寄生虫炎胃肠炎及类圆线虫

22、、奥斯特线虫、古柏线虫、血矛线虫等。 四、注射用缓释和控释制剂四、注射用缓释和控释制剂 1.1.固态胶体药物释放体系固态胶体药物释放体系 固态胶体释放体系是由载体物质及其负载的药物所组成，与其他常规的释药体系相比，有独特的优势： 游离的和与蛋白结合的药物在循环系统的浓度显著减少，毒副作用和用药总量相对减少。有研究已发现，该种缓释体系对于控制肝脏蠕虫的感染颇为理想。该释放体系的问题是防止肝脏对剂型的清除作用。 2.2.利用高分子聚合物或其他缓释物制备的缓释剂利用高分子聚合物或其他缓释物制备的缓释剂 在缓释材料的研究过程中，研究人员进行了广泛的探索。目前，多以高分子材料为基础开发注射用的缓释制剂。

23、 如：罗建勋等研制的双咪唑苯脲(imidocard)缓释注射液，治疗双芽巴贝斯虫病。 此外，还有另一类注射用的缓释剂型此外，还有另一类注射用的缓释剂型 将可聚合成分与活性物质分别置于注射器的2个隔室中，只在注射前才混合。注射后，混合物在注射部位硬化并在肌肉中形成药物的贮库，释药缓慢而持续。与所有传统的原理相反，药物只在机体内才形成真正的药物制剂。 五、植入型缓释和控释制剂五、植入型缓释和控释制剂 早在20世纪初叶，有人将药物制成小丸植人皮下达到长期、连续给药的目的。1964 年，Folkman等偶然发现了硅橡胶对药物具有控释特性以后，利用这种生物相容的聚合物研制成植入给药系统并由此推动了该种药物制剂的广泛研究和应用。 与其他常规的给药方法相比，皮下控释给药有其独特的优点。与其他常规的给药方法相比，皮下控释给药有其独特的优点。 没有经皮给药受到表皮角质层的吸收屏障限制； 没有口服给药，胃肠道和肝脏的首过效应造成生物利用度方面的差异性大； 也没有静脉给药由于作用时间短而需频繁给药。 用皮下植入方式给药，药物容易到达体循环，因而其生物活性高，另外利用控释给药方式，给药剂量比较低，速率均匀，可以维持时间长达数月甚至数年的比较平稳的血药水平。而且皮下组织较疏松，富含脂肪，神经分布较少，对外来异物的反应性较低。目前比较成功的例子有： 把硅橡胶做成管状，用息疟定(py