制药工程专业实验讲义

1、制药工程专业实验讲义制药工程专业实验讲义制药工程专业实验室制药工程专业实验室内蒙古工业大学化工学院内蒙古工业大学化工学院制药工程专业实验室制药工程专业实验室2016 年 9 月目 录实实 验验 须须 知知.1 1实验一实验一 维生维生素素A AD D胶胶丸中维生丸中维生素素 A A 的的含量测定含量测定 .2 2实验二实验二 地塞米松磷酸钠中甲醇与丙酮的检查地塞米松磷酸钠中甲醇与丙酮的检查.5 5实验三实验三 氯霉素眼药水的高效液相色谱分析法氯霉素眼药水的高效液相色谱分析法.7 7实验四实验四 三种常用软膏剂基质的制备三种常用软膏剂基质的制备.1010实验五实验五 颗粒剂和胶囊剂的制备颗粒剂和

2、胶囊剂的制备.1818实验六实验六 阿司匹林片剂的制备阿司匹林片剂的制备.2424实验七实验七 对乙酰氨基酚片的溶出度的测定对乙酰氨基酚片的溶出度的测定.3131实验八实验八 磺胺醋酰钠（磺胺醋酰钠（SULFACETAMIDESULFACETAMIDE SODIUMSODIUM）的合成）的合成.3434实验九实验九 槐花米中芸香苷的提取和鉴定槐花米中芸香苷的提取和鉴定.3838实验十实验十 扑炎痛（扑炎痛（BENORYLATEBENORYLATE）的合成）的合成.4040实验十一实验十一 水杨酰苯胺（水杨酰苯胺（SALICYLANILIDESALICYLANILIDE）的合成）的合成.4343

3、附录附录 重要的实验方法重要的实验方法.46461实 验 须 知制药工程专业实验是制药工程专业教学实践的重要环节。通过实验可以加强学生对制药工程专业重要基本知识的理解；掌握制药工程专业的基本操作和实验技能；了解化学合成药物、植物提取药物以及制剂制备过程、质量控制过程的基本内容和操作方法。有助于学生完整、系统地掌握制药工程专业技术，提高实践能力。实验课的内容包括，有关实验内容的预习；原料、装置的准备和安装；通过实验操作得到产品；产品的成份分析及鉴定，要求学往在操作中认真观察、记录实验现象，写出符合要求的质量较高的实验报告。在进行每个实验前，学生必须认真预习有关实验内容，明确实验的目的和要求，了解

4、实验的基本原理、步骤和方法，安排好当天的实验计划。在实验过程中要养成及时记录的好习惯，记录观察到的与质量、体积、温度、颜色等变化有关的数据和现象。实验完成后，应计算得率，作有关的分析鉴定，将盛有产物、贴上标签的样品瓶交给老师，及时写出实验报告。实验结束后应及时洗净仪器，晾干备用，废药、废液分别存放，及时处理。实验台面应经常持清洁和干燥，不是立即要用的仪器应放在实验柜内。放在台面上待用的仪器应放得整齐有序。实验产生的废酸和废有机溶剂应分别收集在废液缸内，实验结束时到指定地点倒掉，不能倒入下水道，以免腐蚀下水管。所有的废弃固体、滤纸等应丢入垃圾桶，绝不能丢入下水道，以免堵塞。及时关闭水源、电源。轮

5、流安排学生作值日生。值日生的职责为整理公共仪器，打扫实验室，倒清垃圾，检查水、电、气是否关好，最后关好门、窗。 2实验一 维生素AD胶丸中维生素 A 的含量测定一、实验目的掌握用紫外分光光度法测定维生素 A醋酸酯生物效价的方法二、实验原理 维生素 A在325 nm 328nm 的波长范围内具有最大吸收，可用于含量测定。但维生素 A 原料中常混有其它杂质，包括其多种异构体、氧化降解产物、合成中间体、副产物等有关物质，且维生素 A 制剂中常含稀释用油。这些杂质在紫外区也有吸收，为了消除有关杂质产生的无关吸收所产生的误差，故采用“三点校正法”测定，即在三个波长处测得吸收度后，在规定的条件下以校正公式

6、进行校正，再进行计算。三、实验步骤本品系取合成的维生素 A 和 D，加鱼肝油或食用植物油，溶解和调整浓度后制成，每丸含维生素 A 应为标示量的 90.0%120.0%。1、鉴别取本品的内容物，加氯仿稀释成每 mL 中含维生素 A 1020 IU 的溶液，量取约 1mL，加 25%三氯化锑氯仿饱和液 2 mL，即显兰至兰紫色，放置后，色渐消褪。 2、含量测定方法取本品 1 丸，切开丸壳，小心用环已烷充分洗涤丸壳，将内容物洗在小烧怀内再转移至 25 mL 容量瓶中，摇匀，量取适量置 25 mL 容量瓶中，用环已烷稀释至刻度，使制成环己烷溶液中的维生素 A 每 1mL 含 9-15 单位，按吸收度，

7、计算各吸收度与波长 328 处吸收度的比值和波长 328nm 处的值%11Ecm3（或根据市售鱼干油含量规定进行稀释配制） 。波长(nm) 吸收度比值300 0.555316 0.907328 1.000340 0.811 360 0.299如果最大吸收峰波长在 326329nm 之间，且所测得各波长吸收度比值不超过表中规定的0.02，可用下式计算含量： 标示量%1001001900标示量LWDA 其中，D=25ml，L=1cm,W=1/33g，标示量=9000U如果最大吸收峰波长在 326329nm 之间，且所测得各波长吸收度比值超过表中规定的0.02，下式求出校正后的吸收度，然后计算含量。

8、 A328（校正）=3.52（2A328A316A340）如果校正吸收度与未校正吸收度相差不超过3.0%，则不用校正吸收度，仍以未校正吸收度计算含量。如果校正吸收度与未校正吸收度相差在15%至3%，则以校正吸收度计算含量。如果校正吸收度超过未校正吸收度15%至3%，或者最大吸收峰波长不在 326329nm 之间，则供试品需按皂化法测定。 3%3% 以 A测计算 15% 3% 以 A校 计算100%AAA测校测 超出则皂化4四、思考题1、为什么要校正维生素的 A 值（吸收值）？2、为什么在紫外分光光度计法测定 A 值时，制备的溶液浓度在每 mL 含915 单位维生素 A 之间？5实验二 地塞米松

9、磷酸钠中甲醇与丙酮的检查一、实验目的1、掌握有机溶剂残留量检查的种类、目的和方法。2、熟悉有机溶剂残留量检查的一般操作要求。二、实验原理1、本法用以检查药物在生产过程中引入的有害有机溶剂残留量，包括苯、氯仿、二氧六环、二氯甲烷、吡啶、甲苯及环氧乙烷。如生产过程中涉及其它需要检查的有害有机溶剂，则应在各品种项下另作规定。本法依据气相色谱法（中国药典 2000 年版二部附录 VE）测定。2、色谱条件及系统实用性实验以直径 0.250.18mm 的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球作为固定相，柱温为 80170；并符合下列要求：(1) 用待测物的色谱峰计算的理论塔板数应大于 1000；(2) 以内

10、标法测定时，内标物与待测物的两个色谱峰的分离度应大于1.5；(3) 以内标法测定时，每个标准溶液进样 5 次，所得待测物与内标物峰面积之比的相对标准偏差不大于 5%；若以外标法测定，所得待测物峰面积的相对标准偏差不大于 10%。3、测定法第一法（溶液直接进样法）取标准溶液和供试品溶液，分别连续进样 3次，每次 2L，测得相应的峰面积，以内标物测定时，计算待测物峰面积与内标物峰面积之比，供试品溶液所得的峰面积比的平均值不得大于标准溶液所得的峰面积比的平均值。以外标物测定时，供试品溶液所得的待测物的6平均峰面积不得大于由标准溶液所得的待测物的平均峰面积。第二法（顶空进样法）精密量取标准溶液和供试品

11、溶液各 35mL，分别置于容积为 8 mL 的顶空进样瓶中，瓶外径 17mm，长 60mm，带螺扣具孔塞。瓶口带隔热垫，与顶部空气接触的隔热垫上应有聚四氟乙烯膜使与橡胶垫隔开，各瓶在 60的水浴中加热 4080 分钟，用在同一水浴中的空试管中加热的注射器抽取顶空气适量（通常为 1 mL） ，进样，重复进样 3 次，按第一法中所述方法测定、计算与处理。三、实验步骤精密量取甲醇 10L（相当于 7.9mg）与丙酮 100（相当于 79mg）,置100 量瓶中，精密加 0.1%（mL/ mL）正丙醇（内标物质）溶液 20 mL，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；另取本品约 0.16g，精密称定，置

12、 10 mL 量瓶中，精密加入上述内标溶液 2mL，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。取上述溶液，用气相色谱法（中国药典 2000 年版二部附录VE） ，用高分子多孔小球色谱柱（按正丙醇计算的理论塔板数应大于 700） ，在柱温 150测定。含丙酮不得超过 5.0%（g/g） ，并不得出现甲醇峰。四、思考题1、用气相色谱法测定药物中有机溶剂残留量的测定方法有哪些？2、测定地塞米松磷酸钠中甲醇与丙酮的含量时所用的内标物质是什么？7实验三 氯霉素眼药水的高效液相色谱分析法一、实验目的1、学习内标法和外标法测定组分的含量。2、了解高效液相色谱仪的结构及正确使用。二、实验原理内标物可以消除仪

13、器与操作或制备样品时带来的误差，精密称取样品后，加入一定量的内标物，然后制成适当溶液进行分析。根据样品和内标物的重量及其相应的峰面积比，求出某组分的含量。外标法又称校正法或定量进样法。本法要求能准确地定量进样。配制一系列已知浓度的标准液，在同一操作条件下，按同量注入色谱仪，测量其峰面积或峰高，作峰面积或峰高与浓度的标准曲线。然后在相同条件下，注入同量样品溶液，测量待测组分的峰面积或峰高，根据标准曲线，计算样品中待测组分的浓度。三、实验步骤1、实验条件 色谱条件及系统适用性实验： 以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相；紫外检测器：波长为254 nm流动相 内标法 甲醇:水（60:40） 外标法 甲醇:

14、水（80:20）2、标准储备液的制备(1) 1 mg/mL氯霉素标准储备液的配制精密称取氯霉素100 mg至100 mL容量瓶中，以甲醇溶解，并稀释至刻度。(2) 2 mg/mL对硝基苯酚（内标）标准储备液的配制8精密称取对硝基苯酚约200 mg 至100 mL容量瓶中，以甲醇溶解，并稀释至刻度。3、内标测定氯霉素的含量(1) 相对校正因子的测定分别精密吸取对硝基苯酚标准储备液各2.5 mL，置5个10 mL容量瓶中，再分别精密加入氯霉素标准储备液1，2，3，4，5 mL，用甲醇稀释至刻度，摇匀。色谱仪基线平稳后，分别进样10 l得色谱图。测量对硝基苯酚及氯霉素峰面积或峰高，按公式计算相对校正

15、因子：fi内标 = 或 fi内标 = WiWjWA内标内标式中： Wi 氯霉素重量； W内标 对硝基酚的重量； Ai(hi) 氯霉素的峰面积(峰高)； A内标(h内标) 对硝基苯酚的峰面积(峰高)。(2) 样品含量的测定精密吸取眼药水适量（约相当于氯霉素5.0 mg，标示量为2.5 mg/mL），置10 mL容量瓶中，并加入对硝基苯酚标准储备液各2.5 mL，用甲醇稀释至刻度，摇匀，进样20l得色谱图。按下式计算标示量的百分含量。标示量% = 100%100%iiiWWhfWhW内标内标内标样4、外标测定氯霉素的含量(1) 标准曲线的制备分别吸取氯霉素标准储备液1，2，3，4，5mL，置10

16、mL容量瓶中，甲醇稀释至刻度，各进样10 l，以峰面积对浓度作图，得标准曲线。 W i hi W内标 h内标9(2) 样品含量的测定精密吸取眼药水适量（约相当于氯霉素5.0 mg），置10 mL容量瓶中，甲醇稀释至刻度，进样10 L得色谱图，根据峰高从曲线上查得相应的浓度，并计算标示量的百分含量。10实验四 三种常用软膏剂基质的制备一、概述软膏剂(ointments)系指药物与适宜基质均匀混合制成具有适当稠度的膏状外用制剂。其中用乳剂型基质制成易于涂布的软膏剂称乳膏剂(creams)。软膏剂的类型按分散系统分有三类，即溶液型、混悬型和乳剂型。软膏剂的基质(bases)是软膏剂形成和发挥药效重要

17、的组成部分。基质的性质和质量对软膏剂的质量影响极大。软膏剂的基质要求是：(1)润滑无刺激，稠度适宜，易于涂布；(2)性质稳定，与主药不发生配伍变化；(3)具有吸水性，能吸收伤口分泌物；(4)不妨碍皮肤的正常功能，具有良好释药性能；(5)易洗除，不污染衣服。目前还没有一种基质能同时具备上述要求。常用的基质主要有：乳剂型基质，亲水或水溶性基质及油脂性基质。1、油脂性基质系指动植物油脂、类脂、烃类及硅酮类等疏水性物质为基质。此类基质涂于皮肤能形成封闭性油膜，促进皮肤水合作用，对表皮增厚、角化、皲裂有软化保护作用，但释药性差，不易消除，很少应用。主要用于遇水不稳定的药物制备软膏剂。一般不单独用于制备软

18、膏剂，为克服其疏水性常加入表面活性剂以增加吸水量，或制成乳剂型基质来应用。油脂性基质中以烃类基质凡士林为常用，固体石蜡与液体石蜡以调节稠度，类脂中以羊毛脂与蜂蜡应用较多，羊毛脂可增加基质吸水性及稳定性。 2、乳剂型基质乳剂型基质是由含固体的油相加热液化后与水相借乳化剂的作用在一11定温度下混合乳化，最后在室温下形成为半固体的基质。形成基质的类型和原理与乳剂相似，但常用的油相多数为固体，主要有：硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级醇(如十八醇)等，有时为调节稠度而加入液状石蜡、凡士林或植物油等。常用乳化剂有皂类、月桂醇硫酸钠、多元醇的脂肪酸酯如单硬脂酸甘油酯)、聚山梨酯类、乳化剂OP等。乳化剂基质有水包油(

19、O/W)型与油包水(W/O)型两类。乳化剂的作用对形成乳剂基质的类型起主要作用。表面活性剂分子中亲水和亲油基团对油或水的综合亲合力称为亲水亲油值(HLB)。表面活性剂的HLB值与其应用性质有密切关系，HLB值在36的表面活性剂适合用作W/O型乳化剂，HLB值在818的表面活性剂，适合用作O/W型乳化剂。此外在决定乳剂基质的类型时，还应考虑处方中水相和油相的用量多少。O/W型基质外相含多量水，在贮存过程中可能霉变，常须加入防腐剂。同时水分也易蒸发失散而使软膏变硬，故常需加入甘油、丙二醇、山梨醇等作保湿剂，一般用量为5%20%。遇水不稳定的药物如金霉素、四环素等不宜用乳剂型基质制备软膏。乳剂型基质

20、常用的乳化剂有皂类、脂肪醇硫酸(酯)钠类、高级脂肪醇及多元醇酯类、聚氧乙烯醚的衍生物类。3、水溶性基质水溶性基质是由天然或合成的水溶性高分子物质所组成。溶解后形成水凝胶，如CMC-Na，属凝胶基质。目前常见的水溶性基质主要是合成的PEG类高分子物，以不同分子量配合而成。软膏剂的制备，按照形成的软膏类型，制备量及设备条件不同，而采用的方法也不同。溶液型或混悬型软膏常采用研和法或熔和法。乳剂型软膏在形成乳剂型基质过程中或在形成乳剂型基质后加入药物，称为乳化法。在形成乳剂型基质后加入的药物常为不溶性的微细粉末，实际上也属混悬型软膏。12二、实验目的1、熟悉常用的软膏基质的主要性质。2、熟悉非离子表面

21、活性剂的特点，以及司盎与吐温在性质和应用等方面的注意事项。3、了解软膏剂的一般制法以及用乳化法制备乳剂基质时的注意事项。4、通过实验掌握三种软膏剂基质的制备方法。三、实验原理基质占软膏的绝大部分，除起赋形剂的作用外，还对软膏的质量和疗效起重要作用。软膏基质的制备，可根据药物及基质的性质选用研和法、熔和法；乳剂型软膏基质采用乳化法制备。1、含有机铵皂的乳剂型基质该基质由硬脂酸、蓖麻油、液体石蜡、三乙醇胺、甘油、蒸馏水组成。硬脂酸的用量常为基质总量的10%25%，主要作为油相成分，并与碱反应形成新生皂。未皂化的部分存在于油相中，被乳化而分散成乳粒，由于其凝固作用而增加基质的稠度。用硬脂酸制成的乳剂

22、型基质，外观光滑美观，涂于皮肤，水分蒸发后留有一层硬脂酸薄膜而具保护性。但单用硬脂酸为油相制成的乳剂型基质润滑作用小，故常加入适当的油脂性物质如凡士林，液体石蜡调节其稠度和涂展性。三乙醇胺与部分硬脂酸形成有机铵皂起乳化作用，其pH为8，HLB值为12。可在乳剂型基质中加入0.1%羟苯乙酯作防腐剂。必要时还加入单硬脂酸甘油脂，以增加油相的吸水能力，达到稳定O/W型乳剂型基质的目的。2、含多价钙皂的乳剂型基质13该基质由硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、蜂蜡、地蜡、液体石蜡、白凡士林、双硬脂酸铝、氢氧化钙、蒸馏水组成。处方中氢氧化钙与部分硬脂酸作用形成的钙皂，以及处方中的铝皂(双硬脂酸铝)均为W/O型乳化剂

23、，水相中氢氧化钙为过饱和态，应取上清液加至油相中。该基质为水/油型、冷霜型的一种基质。3、水/油型乳剂基质实例该基质由单硬脂酸甘油酯、石蜡、液状石蜡(重质)、白凡士林、司盘80、OP乳化剂、氯甲酚、蒸馏水组成，为冷霜的一种基质，该基质选用混合乳化剂，可根据表面活性剂HLB值具有加和性特点计算出混合乳化剂的HLB值，从而得知乳剂基质的类型。OP乳化剂化学名为聚氧乙烯壬烷基酚醚，为非离子表面话性剂，HLB值为15，易溶于水。司盘80的化学名为失水山梨糖醇单油酸酯， HLB值为4.3，是常用的W/O型乳化剂，不溶于水。单硬脂酸甘抽酯的HLB值为3.8，是W/O型乳化剂。采用乳化法制备W/O型或O/W

24、型乳剂基质时，油相和水相应分别于水浴上加热并保持温度在80，然后将水相缓缓加入油相溶液中，边加边不断顺向搅拌。若不是沿一个方向搅拌，往往难以制得合格的乳剂基质。四、试剂与仪器1、试剂 硬脂酸 5.625g 双硬脂酸铝 0.5g 蓖麻油 5.0g 氢氧化钙 0.05g液体石蜡 25.5g 羟苯乙酯 0.05g 三乙醇胺 0.4g 石 蜡 4.0g 甘 油 2.0g 液体石蜡(重质) 20.0g14单硬脂酸甘油酯 4.85g 司 盘80 0.1g峰 蜡 0.25g OP乳化剂 0.2g地 蜡 3.75g 氯甲酚 0.04g白凡士林 5.35g 蒸馏水 适量以上试剂均为药用规格 2、仪器电炉 1台

25、乳钵 1只显微镜 1台 蒸发皿 1台自动控温水浴装置 1套五、实验步骤1、含有机铵皂的乳剂型基质(1)处方组 分 用 量硬脂酸 1.0g蓖麻油 1.0g液体石蜡 1.0g三乙醇胺 0.08g甘 油 0.4g蒸馏水 4.5g(2)制法将硬脂酸、蓖麻油、液体石蜡置蒸发皿中，在水浴上加热(7580)使熔化，另取三乙醇胺、甘油与水混匀，加热至同温度，缓缓加入油相中，边加边搅直至乳化完全，放冷即得。152、含多价钙皂的乳剂基质(1)处方组 分 用 量硬脂酸 0.313g单硬脂酸甘油醋 0.43g蜂 蜡 0.13g地 蜡 1.88g液体石蜡 10.3g白凡士林 1.68g 双硬脂酸铝 0.25g氢氧化钙

26、0.025g羟苯乙醋 0.025g蒸馏水 10.Og(2)制法将硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、蜂蜡、地蜡置蒸发皿中，在水浴中加热熔化，再加入液体石蜡、白凡士林、双硬脂酸铝，加热至85，另将氢氧化钙、羟苯乙酯溶于蒸馏水中，加热至85，逐渐加入油相中，边加边不断顺向搅拌，直至冷凝。3、水/油型乳剂基质(1)处方组 分 用 量 HLB值单硬脂酸甘油醋 1.0g 3.816石 蜡 1.0g 4.0液态石蜡(重质) 5.0g 4.0白凡士林 0.5g 5.0司盘80 0.03g 4.3OP乳化剂 0.05g 15.0氯甲酚 0.01g蒸馏水 2.5g(2)制法将单硬酸甘油酯、石蜡置蒸发皿中，于水浴上加热熔化，

27、再加入白凡士林、液体石蜡、司盘80，加热完全熔化后保持温度80，将同温的OP乳化剂和氯甲酚水溶液加入上述油相溶液中，边加边不断顺向搅拌，至呈乳白色半固体凝固即得。4、软膏剂质量评定方法 (1)软剂型软膏基质类型鉴别鉴别方法有染色法和显微镜观察法等。a、加苏丹红油溶液1滴，若连续相呈红色则为W/O型乳剂。b、加亚甲蓝水溶液1滴，若连续相呈蓝色则为O/W型乳剂。(2)稳定型试验将各基质均匀装入密闭容器中，编号后分别置烘箱(39士1)、室温(25士3)和冰箱(5士2)中一个月，检查其稠度、失水、pH、色泽、均匀性以及霉败等现象。(3)基质配伍试验17将5g基质与主药按常用浓度制成软膏后，置密闭容器中

28、，贮放一定时间，观察基质是否破坏。六、思考题1、O/W型乳剂基质的处方中，乳化剂是什么?2、含一价新生皂的乳剂基质的稳定性如何?3、含多价钙皂的乳剂基质的乳化剂是什么?双硬脂酸铝能否用其它乳化剂代替?4.一种水/油型乳剂基质配方中油相被乳化所需的的HLB值为多少?混合乳化剂的HLB值为多少?该乳剂基质是O/W型还是W/O型，为什么?18实验五 颗粒剂和胶囊剂的制备一、概述颗粒剂（Granules）是将药物与适宜的辅料配合而制成的颗粒状制剂，一般可分为可溶性颗粒剂、混悬型颗粒剂和泡腾性颗粒剂。特点是可以直接吞服，也可以冲入水中饮入，应用和携带比较方便，溶出和吸收速度较快。颗粒剂的辅料同片剂，制备

29、方法与片剂湿法制粒的工序相同。（参见药剂学）硬胶囊（通称为胶囊）系指采用适宜的制剂技术，将药物或加适宜辅料制成粉末、颗粒、小片或小丸等充填于空心胶囊中的胶囊剂。制备方法的前工序同颗粒剂。二、实验指导硬胶囊剂制备的关键在于药物的填充，以保障药物剂量均匀，装量差异合乎要求。 药物的流动性是影响填充均匀性的主要因素，对于流动性差的药物，需加入适宜辅料或制成颗粒以增加流动性，减少分层。本次实验采用湿法制粒：加入粘合剂将药物粉末制得颗粒后，采用胶囊板手工填充，将药物颗粒装入胶囊中即得。制得硬胶囊按中国药典 2005年版胶囊剂通则中有关规定进行质量检查。 19 胶囊剂的制备工艺流程图胶囊剂的制备工艺流程图

30、三、实验目的 1、掌握颗粒剂的制备方法；2、熟悉颗粒剂的工艺流程和质量检查。3、掌握硬胶囊制备的一般工艺过程，用胶囊板手工填充胶囊的方法； 4、掌握硬胶囊剂的质量检查内容及方法。 四、实验内容与操作（一）双氯灭痛胶囊的制备1、药物颗粒的制备 【处方】 双氯灭痛（双氯芬酸钠 Diclofenac sodium ） 3.75g 淀粉浆 10% （ Starch paste ） 适量 淀粉（ Starch ） 30.0g 【制法】 将主药双氯灭痛研磨成粉末状，过 80 目筛，与淀粉混匀，以 10% 粉碎过筛混合制软材制粒干燥整粒质量检查分剂量颗粒剂空心胶囊填充胶囊物料辅料20淀粉浆制软材，将软材过

31、20 目筛制湿颗粒，将湿颗粒于 6070 烘干，干颗粒用 20 目筛整粒，即得。 2 硬胶囊的填充 采用有机玻璃制成的胶囊板填充。板分上下两层，上层有数百孔洞。 先将囊帽、囊身分开，囊身插入胶囊板孔洞中，调节上下层距离，使胶囊口与板面相平。将颗粒铺于板面，轻轻振动胶囊板，使颗粒填充均匀。填满每个胶囊后，将板面多余颗粒扫除，顶起囊身，套合囊帽，取出胶囊，即得。 3 质量检查 【外观】 表面光滑、整洁、不得粘连、变形和破裂，无异臭。 【装量差异检查】 中国药典 2005 年版规定： 平均装量 装量差异限度 小于 0.3g 10% 大于或等于 0.3g 7.5% 检查方法：取供试品 20 粒，分别精

32、密称定重量后，倾出内容物（不能损失囊壳），硬胶囊壳用小刷或其它适宜的用具（如棉签等）拭净，再分别精密称定囊壳重量，求得每粒内容物装量与平均装量。每粒装量与平均装量相比较，超出装量差异限度的胶囊不得多于 2 粒。并不得有 1 粒超出装量差异限度的 1 倍。 【崩解时限】 崩解系指固体制剂在检查时限内全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，应通过筛网。凡规定检查溶出度、释放度或融变时限的制剂，不再进行崩解时限检查。根据中国药典 2000 年版规定，硬胶囊剂的崩解时限为 30 分钟。 将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入 1000ml 烧杯中，并调节吊篮位置使其下降时筛网距

33、烧杯底部 25mm ，烧杯内盛有温度为 37 21 1 的水，调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下 15mm 处。 除另有规定外，取供试品 6 粒，照片剂崩解时限项下方法检查，各粒均应在 30 分钟以内全部崩解并通过筛网（囊壳碎片除外），如有 1 粒不能全部通过，应另取 6 粒复试，均应符合规定。 （一）板蓝根胶囊的制备先把板蓝根药材提取物或药材细粉与糖粉、糊精、淀粉、乳糖等辅料制成的颗粒剂。药材的提取物为药材用水提醇沉法制成的提取液或药材的水煎液浓缩而成的稠膏，也可以提取药材的有效部位供制软材用。制备冲剂的关键是控制软材的质量，一般要求手握成团，轻压则散，此种软材压过筛网后，可制成均匀的湿粒

34、，无长条、块状物及细粉。软材的质量要通过调节辅料的用量及合理的搅拌与过筛条件来控制。如果稠膏粘性太强，可加入适量7080%的乙醇来降低软材的粘性。挥发油应均匀喷入干燥颗粒中，混匀，并密闭一定时间。颗粒剂应干燥，颗粒均匀，色泽一致，无吸潮、软化现象。1、板蓝根颗粒剂的制备【处方】 板蓝根 50g蔗糖粉 适量糊精 适量【制法】 取板蓝根 50g，加水煎煮两次，第一次 2 小时，第二次 1 小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量（约 50ml），加乙醇使含醇量为 60%，边加边搅，静置使沉淀，取上清液回收乙醇，浓缩至相对密度为 1.301.33（80C）的清膏（约 1:3，即 1 份清膏相当于 3 份

35、药材），加入适量22蔗糖粉与糊精的混合物（蔗糖:糊精=3:1,）及适量 70%的乙醇，拌合成软材，挤压过筛（1214 目）制颗粒，60C 干燥，整粒即得。2、质量检查【鉴别】 （1） 取本品 0.5 克，加水 5ml 使溶解，静置，取上清液点于滤纸上，晾干，置紫外灯（365nm）下观察，显蓝紫色。（2） 取本品 0.5 克，加水 10ml 使溶解，滤过。取滤液 1ml，加茚三酮试液 0.5ml，置水浴上加热数分钟，显蓝色。【检查】 （1）粒度检查 取本品 50 克，置药筛内，过筛时，筛保持水平状态，左右往返轻轻筛动，每一号筛过筛 3 分钟，不能通过一号筛和能通过四号筛的颗粒和粉末总和，不得超过

36、 8.0%。（2）水分 照烘干法测定，本品含水量不得超过 5.0%。（3）溶化性 取本品 10g，加热水 200ml，搅拌 5 分钟，应全部溶化（允许有轻微混浊）。2、板蓝根硬胶囊的填充 采用有机玻璃制成的胶囊板填充。板分上下两层，上层有数百孔洞。 先将囊帽、囊身分开，囊身插入胶囊板孔洞中，调节上下层距离，使胶囊口与板面相平。将颗粒铺于板面，轻轻振动胶囊板，使颗粒填充均匀。填满每个胶囊后，将板面多余颗粒扫除，顶起囊身，套合囊帽，取出胶囊，23即得。 五、思考题1、 制备颗粒剂所用的糖粉、糊精应达到什么要求？为什么？2、 结合实验谈谈制软材与湿颗粒的体会。3、板蓝根颗粒剂制备中乙醇的作用是什么？

37、4、半手工填充制备胶囊剂时的操作要点是什么？5、 影响成品质量的因素有哪些？ 24实验六 阿司匹林片剂的制备一、概述片剂(tablets)系指药物与辅料均匀混合后经制粒或不经制粒压制而成的片状或异形片状制剂，可供内服和外用。片剂由药物和辅料(excipient or adjuvant)二部分组成。辅料为片剂中除主药外一切物质的总称，亦称赋形剂，为非治疗性物质。 压片所用的药物一般应具有良好的流动性和可压性；有一定的粘结性；遇体液能迅速崩解、溶解、吸收而产生应有的疗效。实际上很少有药物能完全具备这些性能，因此必须另行加入辅料或适当处理后使之能基本达到上述要求。 辅料应为“惰性物质”，性质稳定，不

38、与主药发生反应、无生理活性、不影响主药含量测定，对药物的溶出和吸收无不良影响。实际上完全惰性的辅料很少，辅料对片剂的性质甚至药效有时可产生很大的影响。因此应重视辅料的选择，并注意选择价廉易得的辅料。 片剂常用的辅料一股包括稀释剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂及润滑剂等。二、实验目的1、通过复方乙酰水杨酸片的制备，熟悉制备片剂的基本工艺过程。2、掌握片剂的质量检查方法。3、了解单冲压片机的基本构造、使用和保养。三、实验原理25 阿司匹林片由乙酰水杨酸、淀粉、酒石酸、滑石粉、10%淀粉浆组成。阿司匹林片剂处方中，乙酰水杨酸为主药，淀粉作为填充剂和崩解剂，10%淀粉浆作为粘合剂，滑石粉作为润滑剂。

39、 片剂的制法分为直接压片、干法制粒压片和湿法制粒压片。除对湿、热不稳定的药物之外，多数药物采用湿法制粒压片。湿法制粒压片的一般制备操作过程如下:粉碎、过筛 混合 制软材 制湿颗粒 湿粒干燥 整粒 混合 压片 包衣 包装 湿法制粒压片的制备要点如下: （1)原料药与辅料应混合均匀。含水或含有剧毒药物的片剂，可根据药物的性质用适宜的方法使药物分散均匀。 （2）凡具有挥发性或遇热分散的药物，在制片过程中应避免受热损失。 （3）凡具有不适的臭和味、刺激性、易潮解或遇光易变质的药物，制成片剂后，可包糖衣或薄膜片，可采用包衣机进行片剂的薄膜包衣。对一些遇胃液易破坏或需要在肠内释放的药物，制成片剂后应包肠溶

40、衣。为减少某些药物的毒副作用，或为延缓某些药物的作用，或使某些药物能定位释放，可通过适宜的制剂技术制成控制药物溶出速率的片剂。四、试剂与仪器1、试剂乙酰水杨酸 15g 酒石酸 0.1g淀 粉 1.5g 滑石粉 0.75g10%淀粉浆 810g润湿剂、粘和剂、崩解剂润滑剂、崩解剂挥发形成分26以上试剂均为药用规格2、仪器烧杯（50 mL） 1个 普通天平 1个电炉 1个 搪瓷盘（3143cm） 2个 尼龙筛（16目） 2个 烘箱 1台单冲压片机 1台 冲头（12 mm平面冲头）1套五、实验步骤1、阿司匹林片处方 组 分 150片用量(g) 乙酰水杨酸1 15 淀粉 1.5酒石酸2 0.1 滑石粉

41、 0.7517-20%淀粉浆 682、阿司匹林片的制法将0.1 g酒石酸溶于蒸馏水供10%淀粉浆。取乙酰水杨酸细粉与淀粉混匀，加68 g淀粉浆制成软材，过16目筛制粒，颗粒于4060干燥后，测定含水量，再经16目筛整粒，将此颗粒与滑石粉(0.75g)混匀后压片。3、干颗粒含水量测定 干颗粒的含水量对片剂成型及质量均有很大影响，通常所含水分为13%。本实验用红外线水分快速测定仪测定复方乙酰水杨酸片的干颗粒含水量。操作方法如下： 取10g 砝码置测定仪试料盘中；调节天平使指针为零，取下砝码，将称重的干颗粒样品(510g)放在试料盘内，并加入适宜砝码使总重为10g，此时27测定仪显示值应为零。摊匀颗

42、粒，开启红外线灯和天平，加热干燥1530 min，待天平指示值基本稳定时，记录质量，计算干颗粒含水量。4、单冲压片机的安装与调试 单冲压片机是实验室常用的小型压片机械，其安装与调试过程如下: 首先装好下冲头，旋紧下冲固定螺丝。旋动片重调节器，使下冲在较低的部位。再将模圈装入模板，旋紧模圈固定螺丝，然后仔细地将模板固定在机座上(冲头的周边锋利部位容易因碰撞而损坏，故在整个装拆过程中都应小心)。调节出片调节器，使下冲头上升到恰与模圈相齐平。再装上冲头并旋紧上冲固定螺丝，转动压力调节器，使上冲处在压力低的部位，缓慢地用手摇转压力机的转轮使上冲逐渐下降，观察其是否正好在冲膜的中心位置。如不在中心位置，

43、应上升上冲头(不得将上冲头强制地冲入模孔，更不应使上下冲相撞)，稍微松动一点模板固定螺丝，移动模板位置直至上冲头恰在模圈模孔的中心位置。旋紧固定螺丝，装好饲料靴和加料斗，并加入颗粒。用手转动转轮，如感到不易转动时，不得用力硬转，应小心倒转少许，然后旋动压力调节器使之适当上升减小压力。称其平均片重，调节片重调节器，使压出的片重与应压片重相等，同时调节压力调节器，使压出的片剂有一定的硬度。在上述一切操作均较顺利后，开动电动机进行试压，检查片重和崩解时间，达到要求后方可正式压片。压片机有一定转向，不得反向运转，否则将会损坏机件。单冲压片机压制的片剂硬度不高，切忌为提高硬度而盲目增加压力，在过高压力下

44、，压力调节器中心活动螺杆很容易弯曲损坏。 压片机的保养过程如下： 压片完毕，用毛刷刷去药粉，用废纱头揩试机件，便压片机干燥清洁，最后加好润滑油。下次使用前仍应用手缓缓转动转轮，仔细观察压片机是否有故障，当一切正常后方可开启使用。若需拆卸时，拆下的次序与安装次序恰好相反。285、片剂质量检查与评定 （1）查阅中华仍共和国药典2010年版二部附录IA片剂项下内容。(2) 片剂外观 应完整光洁，色泽均匀，有适宜的硬度，以免在包装贮运过程中发生碎片。 (3) 重量差异 取药片20片，精密称定总质量，测得平均片重后，再分别精密称定各片的质量。将每片质量与平均片重相比较(凡无含量测定的片剂，每片质量应与标

45、示片重比较)，超出重量差异限度的药片不得多于2片，并不得有1片超出限度的一倍。中华人民共和国药典2010年版第二部附录IA片剂项下重量差异检查限度见表。片剂重量差异限度平均片重重量差异限度0.30g 以下7.5%030g 或 0.30g 以上5% (4) 硬度检查 片剂的硬度与其贮运后外形的完整性有关，生产厂家一般均将硬度作为片剂的内控指标之一。指压法：取药片置中指和食指之间，以拇指用适当的力压向药片中心部，如立即分成两片，则表示硬度不够。自然坠落法：取药片 10 片，以 1 米高处平坠于 2cm 厚的松木板上，以碎片不超过 3 片为合格，否则应另取 10 片重新检查，本法对缺角不超过全片的

46、1/4，不作碎片论。硬度测定仪：将药片径向固定在两横杆之间，其中的活动杆借助弹簧沿水平方向对片剂径向加压，当片剂破碎时，活动杆柱的弹簧停止加压，仪器所指示的压力即为药片的硬度，测定六片，取平均值，记录结果。般片剂硬度要求 8-10kg/cm2，中药片要求在 4 kg/cm2以上。 (5) 脆碎度检查 取药片按中国药典 2005 年版二部附录 XG 项下检查法，29使用脆碎度检查仪测定：片重为 0.65g 或以下者取若干片，使其总重约为6.5g；片重为 0.65g 以上者取 10 片。用毛刷刷取脱落的粉末，精密称重，置圆筒中转动 100 次，取出，同法除去粉末，精密称重，减失重量不得过1，且不得

47、检出断片、龟裂及粉碎的片。本实验一般只做一次。如减失重量超过 1时，应复检 2 次，3 次地平均减失重量不得超过 1，并不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。 (6) 崩解时限 取药片，照中华人民共和国药典2010年版附录XA崩解时限项下方法，置片剂崩解仪内检查，记录检查结果。安装并检查装置与中华人民共和国药典2010年版附录XA崩解时限检查法项下规定是否一致。将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入1000mL的烧杯中，并调节吊篮位置使其下降时筛网据烧杯25mm，烧杯内盛有温度为371.0的水，调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下15mm处。除另有规定外，取药片6片，分别置于吊篮的玻璃管中，每

48、管各加一片，开动仪器使吊篮浸入371.0的水中，按一定的频率（30-32次/min）和幅度（552mm）往复运动。从片剂置于玻璃管开始计时，至片剂破碎并全部固体粒子都通过玻璃管底部的筛网（2mm）为止，该时间即为该片剂的崩解时间，应符合规定崩解时限（一般压制片为15min）。如有1片不符合要求，应另取6片复试，均应符合规定。记录结果。 6、附注 1制片剂的原料一般应先经粉碎、过筛和混合等操作。乙酰水杨酸除粒状结晶可直接压片外，针状、磷片状结晶均需粉碎，再与其它成分混合。 小剂量药物与辅料混合时，常采用逐级稀释法(等容量递增法)；并反复过筛、混合以确保混合均匀。30 2乙酰水杨酸在湿热条件下易水

49、解成水杨酸和醋酸，增加对胃肠粘膜的刺激，严重者可发生溃疡和出血等症状。故在淀粉浆中加入酒石酸，以形成酸性环境，减少乙酰水杨酸的降解。在实际生产中，除采用湿颗粒法压片外，亦可采用直接粉末压片，以完全避免湿热的影响。 3制备好的淀粉浆，务须在完全冷却后使用。为了减少用水量，淀粉浆的浓度可以提高至14%17%。七、思考题1、试叙述阿司匹林片处方中各种原料所起作用。2、在制备阿司匹林片过程中，怎样避免乙酰水杨酸分解?31实验七 对乙酰氨基酚片的溶出度的测定一、实验目的1、掌握片剂中溶出度检查的操作方法。2、掌握溶出仪、紫外可见分光光度计的正确操作方法。3、熟悉片剂中溶出度质量评定的方法，熟悉容量分析操

50、作方法。4、了解溶出仪的主要结构，了解溶出度检查的目的和意义。二、实验原理 溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。凡检查溶出度的制剂，不再进行崩解时限检查。药物只有固体制剂中的活性成分溶解之后，才能为机体吸收。溶出度试验能有效地区分同一药物制生物利用度的差异，是控制固体制剂内在的重要指标之一。对乙酰氨基酚的溶解度大小、辅料的亲水性程度和制片工艺都会影响制剂的溶出度，对乙酰氨基酚溶出度测定采用转篮法。三、实验操作1、照中华人民共和国药典2010 年版二部附录 XC 溶出度测定项下第一法检查。（1）转篮分篮体与篮轴两部分，均为不锈钢金属材料制成。篮体 A 由不锈钢丝网

51、（丝径为 0.54mm，孔径 0.425mm）焊接而成，呈圆柱形，内径为22.2mm 土 1.0mm，上下两端都有金属边缘。篮轴 B 的直径为9.410.1mm，轴的末端连一金属片，作为转篮的盖；盖上有通气孔（孔径322.0mm） ；盖边系两层，上层外径与转篮外径同，下层直径与转篮内径同；盖上的三个弹簧片与中心呈 120角。转篮旋转时摆动幅度不得超过土1.0mm。（2）操作容器为 1000ml 的圆底烧杯，内径为 98106mm，高160175mm；烧杯上有一有机玻璃盖，盖上有 2 孔，中心孔为篮轴的位置，另一孔供取样或测温度用。为使操作容器保持恒温，应外套水浴；水浴的温度应能使容器内溶剂的温

52、度保持在 37土 0.5。转篮底部离烧杯底部的距离为 25mm 土 2mm。（3）电动机与篮轴相连，转速可任意调节在 50200r/min，稳速误差不超过4。运转时整套装置应保持平稳，不得晃动或振动。（4）仪器应装有 8 套操作装置，可一次测定 8 份供试品。取样点位置应在转篮上端距液面中间，离烧杯壁 10mm 处。2、测定法除另有规定外，量取经脱气处理的溶剂 900ml，注入每个操作容器内，加温使溶剂温度保持在 37土 0.5，调整转速使其稳定。取供试品 6 片，分别投入 6 个转篮内，将转篮降入容器中，立即开始计时，除另有规定外，至 45 分钟时，在规定取样点吸取溶液适量，立即经不大于 0

53、.8m 微孔滤膜滤过，自取样至滤过应在 30 秒钟内完成。取滤液，照各药品项下规定的方法测定，算出每片的溶出量。3、结果判断 （1）6 片中，每片的溶出量按标示含量计算，均不低于规定限度（Q） ；（2）6 片中，如有 12 片低于 Q，但不低于 Q-10，且其平均溶出量不低于 Q；（3）6 片中，如有 12 片低于 Q，其中仅有 1 片低于 Q-10，但不低于 Q20，且其平均溶出量不低于 Q 时，应另取 6 片复试；初、复试的3312 片中有 13 片低于 Q，其中仅有 1 片低于 Q10，但不低于Q20，且其平均溶出量不低于 Q。 以上结果判断中所示的 10，20%是指相对于标示量的百分率

54、（%） 。4、对乙酰氨基酚片溶出度的测定以稀盐酸 24ml 加水至 1000ml 为溶剂，注入每个操作容器中，加温使溶剂温度保持在 370.5，调转速为每分钟 100 转。取对乙酰氨基酚 6 片，分别投入 6 个转篮中，将转篮降入容器中，立即开始计时，经 30 分钟时，取溶液 5ml，滤过，精密量取续滤液 1ml，加 0.04%氢氧化钠溶液稀释至50ml，摇匀，照分光光度法，在 257nm 的波长处测定吸收度，按 C8H9NO2的吸收系数（E1cm1%）为 715 计算出每片的溶出量。限度为标示量的 80%，应符合规定。溶出百分量%100出出出出出出出四、思考题1、固体制剂进行溶出度的测定有何

55、意义？2、测定溶出度时必须严格控制哪些实验条件？3、影响片剂溶出速度的因素有哪些？34实验八 磺胺醋酰钠（Sulfacetamide Sodium）的合成一、目的要求1、 通过磺胺醋酰钠的合成，了解用控制 pH、温度等反应条件纯化产品的方法。2、 加深对磺胺类药物一般理化性质的认识。二、实验原理磺胺醋酰钠用于治疗结膜炎、沙眼及其它眼部感染。磺胺醋酰钠化学名为 N-（4-氨基苯基）-磺酰基-乙酰胺钠-水合物，化学结构式为：NH2SO2NCOCH3NaH2O.磺胺醋酰钠为白色结晶性粉末；无臭味，微苦。易溶于水，微溶于乙醇、丙酮。合成路线如下：35NH2SO2NH2(CH3CO)2ONaOHpH12

56、-13+NH2SO2NCOCH3NapH7-8NH2SO2NHCOCH3NH2SO2NCOCH3NaHClpH4-5NaOH三、试剂与仪器1、试剂 磺胺（化学纯 ） 8.6g 醋酐（化学纯） 7mL 22.5%氢氧化钠 11mL 77%氢氧化钠 6.5mL 40%氢氧化钠 适量2、仪器 电动搅拌器 1台 100 mL四口烧瓶 1个回流冷凝管 1支 滴液漏斗 1支抽滤装置 1套四、实验方法（一）磺胺醋酰的制备在装有搅拌棒及温度计的 100 mL 三颈瓶中，加入磺胺 17.2 g，22.5%氢氧化钠 22 mL，开动搅拌，于水浴上加热至 50左右。待磺胺溶解后，分次加入醋酐 13.6 mL，77%

57、 氢氧化钠 12.5 mL（首先，加入醋酐 3.6 mL，77% 氢氧化钠 2.5 mL；随后，每次间隔 5 min，将剩余的 77% 氢氧化钠和醋酐分 5 次交替加入） 。加料期间反应温度维持在 5055；加料完毕继续保持36此温度反应 30 min。反应完毕，停止搅拌，将反应液倾入 250 mL 烧杯中，加水 20 mL 稀释，于冷水浴中用 36% 盐酸调至 pH 7，放置 30 min，并不时搅拌析出固体，抽滤除去。滤液用 36% 盐酸调至 pH 45，抽滤，得白色粉末。用 3 倍量（3 mL / g）10% 盐酸溶解得到的白色粉末，不时搅拌，尽量使单乙酰物成盐酸盐溶解，抽滤除不溶物。滤

58、液加少量活性碳室温脱色 10 min，抽滤。滤液用 40% 氢氧化钠调至 pH 5，析出磺胺醋酰，抽滤，压干。干燥，测熔点（mp.179184） 。若产品不和格，可用热水（1:5）精制。（二）磺胺醋酰钠的制备将磺胺醋酰置于 50 mL 烧杯中，于 90热水浴上滴加计算量的 20%氢氧化钠至固体恰好溶解，放冷，析出结晶，抽滤（用丙酮转移） ，压干，干燥，计算收率。注释:1、 在反应过程中交替加料很重要，以使反应液始终保持一定的 pH 值（pH 1213） 。2、按实验步骤严格控制每步反应的 pH 值，以利于除去杂质。 F Z C 2 H O a 2N2 H O HSNCOCH3aH F 5 FN

59、2ON C C3NHCOCH3S2HOH F Cl HN CC3 ON C CH.5 F % NOO373、将磺胺醋酰制成钠盐时，应严格控制 20% NaOH 溶液的用量，按计算量滴加。NH2SO2NHCOCH3NaOHNH2SO2NCOCH3Na+ H2O2144012.5XX=2.3 gX12.540214:=由计算可知需 2.3 g NaOH，即滴加 20% NaOH 11.5 mL 便可。因磺胺醋酰钠水溶性大，由磺胺醋酰制备其钠盐时若 20% NaOH 的量多于计算量，则损失很大。必要时可加少量丙酮，以使磺胺醋酰钠析出。（三）结构确证1、红外吸收光谱法、标准物 TLC 对照法。2、核磁

60、共振光谱法。五、思考题381、磺胺类药物的有效基本结构是什么?磺胺酰化的反应原理是什么?2、在磺胺醋酰的制备中，反应液第一次冷却析出的固体是什么?3、 酰化液处理的过程中，pH 7 时析出的固体是什么？pH 5 时析出的固体是什么？10% 盐酸中的不溶物是什么？4、反应碱性过强其结果磺胺较多，磺胺醋酰次之，双乙酰物较少；碱性过弱其结果双乙酰物较多，磺胺醋酰次之，磺胺较少，为什么？5、在本实验中，是根据产品的哪些性质来得到产品并纯化的?举例说明。6、在结晶或重结晶的操作中，哪些因素会影响结晶析出?实验九 槐花米中芸香苷的提取和鉴定槐花米系豆科植物槐花(Sophora japonical)的花蕾，