冠心病抗栓治疗葛均波课件

1、冠心病抗栓治疗葛均波冠心病抗栓治疗冠心病抗栓治疗冠心病抗栓治疗葛均波背背 景景q19801980年年De WoodDe Wood等在新英格兰医学杂志发表了具有等在新英格兰医学杂志发表了具有划时代意义的文章划时代意义的文章 STEMI STEMI 4h4h 87%87% 12-24h12-24h 65%65% 证实急性血栓形成是证实急性血栓形成是AMIAMI的主因的主因q血管内超声、血管镜等发现不稳定斑块的破裂血管内超声、血管镜等发现不稳定斑块的破裂冠心病抗栓治疗葛均波薄的纤维帽薄的纤维帽炎症细胞炎症细胞少量平滑肌细胞少量平滑肌细胞受侵蚀的内皮受侵蚀的内皮激活的巨噬细胞激活的巨噬细胞厚的纤维帽厚

2、的纤维帽泡沫细胞泡沫细胞完整的内皮完整的内皮平滑肌细胞增多平滑肌细胞增多Adapted from Libby. Circulation. 1995;91:2844-2850无炎症细胞无炎症细胞不稳定斑块不稳定斑块稳定斑块稳定斑块急性冠脉综合征（急性冠脉综合征（ACSACS）与动与动脉斑块的稳定性脉斑块的稳定性冠心病抗栓治疗葛均波血小板聚集血小板聚集 、粘附、粘附冠心病抗栓治疗葛均波不稳定心绞痛不稳定心绞痛非非ST段抬高型心梗段抬高型心梗ST段抬高型心肌梗死段抬高型心肌梗死斑块破裂后血栓的进展斑块破裂后血栓的进展与与ACSACS不同临床表现不同临床表现Adapted from Fuster V.

3、 N Engl J Med. 1992;326:242-250, with permission.冠心病抗栓治疗葛均波Author Aspirin No aspirin n Death Death n Death Death Follow-up or MI or MIThroux 243 0 6 236 2 15 6dRISC 399 6 26 397 10 68 3mLewis 625 10 31 641 21 65 12wCairns 276 6 17 279 22 36 18m冠心病抗血小板治疗冠心病抗血小板治疗冠心病抗栓治疗葛均波11 trials4126 patientsreduct

4、ion of vascular death37%0.05reduction of MI/Stroke/vasc.death35%0.001Antiplatelet Trialists Collaboration, BMJ, 1994冠心病抗血小板治疗冠心病抗血小板治疗冠心病抗栓治疗葛均波Schafer AI Am J Med 1996;101:199209抗血小板治疗机制抗血小板治疗机制冠心病抗栓治疗葛均波抗血栓治疗试验协作组推荐：抗血栓治疗试验协作组推荐：75-15075-150mg mg 阿司匹林为最佳剂量阿司匹林为最佳剂量Antithrombotic Trialists Collabor

5、ation. BMJ 2002; 324: 7186.ASA dose%比值下降比值下降5001500 mg /天天160325 mg /天天75150 mg /天天 75 mg /天天任何阿司匹林剂量任何阿司匹林剂量23% 2(p 0.0001)1.00.50.01.52.0对照更好对照更好阿司匹林更好阿司匹林更好冠心病抗栓治疗葛均波阿司匹林抵抗问题阿司匹林抵抗问题 临床中一小部分患者应用标准剂量的阿临床中一小部分患者应用标准剂量的阿司匹林无明显效果司匹林无明显效果, , 故提出此问题故提出此问题 目前尚无准确的定义目前尚无准确的定义 报道的发生率为报道的发生率为5-25%5-25% 出现阿

6、司匹林抵抗问题的确切机理不十出现阿司匹林抵抗问题的确切机理不十分清楚分清楚冠心病抗栓治疗葛均波阿司匹林抵抗的发生率阿司匹林抵抗的发生率 Gum Gum等，通过测定血小板聚集率发现等，通过测定血小板聚集率发现ASAASA抵抗抵抗发生率为发生率为5%5%，半应答者发生率为，半应答者发生率为24%24%；TopolTopol报报道为道为5.2%5.2%GumGum等，通过等，通过PFA-100(platelet function PFA-100(platelet function analyzer)analyzer)发现发现ASAASA抵抗发生率为抵抗发生率为9.5%9.5%，其它，其它文献报道文献

7、报道ASAASA抵抗发生率为抵抗发生率为10%-20%10%-20%或或8%-45%8%-45%冠心病抗栓治疗葛均波CURE CURE 主要疗效结果主要疗效结果 主要终点主要终点 (2) (2)获益在用药数小时内即可出现，获益在用药数小时内即可出现，并在并在1212月内持续增加月内持续增加The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001Data on file包括阿斯匹林包括阿斯匹林*心血管死亡，心肌梗死，或中风心血管死亡，心肌梗死，或中风冠心病抗栓治疗葛均波氯吡格雷氯吡格雷a = median time from randomization to

8、 PCI (10 days)b = 30 days after median time of PCIup to 12 months on top of standard therapy including ASA0.150.100.050.01040100200300400累积事件发生率累积事件发生率随访天数ab安慰剂安慰剂 氯吡格雷氯吡格雷The CURE Investigators. Lancet August 200112.6%8.8%从随机到随访结束的心血管死亡或心梗总和从随机到随访结束的心血管死亡或心梗总和31% RRRp=0.002n=2658冠心病抗栓治疗葛均波氯吡格雷氯吡格雷2

9、7% RRRp = 0.02波立维*安慰剂*#心梗，中风或死亡心梗，中风或死亡(%)(%)随机化后的月数随机化后的月数0369128.5%11.5%* On top of standard therapy including ASA# All patients received 波立维 post PCI up to day 28051015Steinhubl S, et al. JAMA, November 20, 2002 Vol 288, No 19: 2411 2420 见效早 受益随着时间增加良好治疗的病人 冠心病抗栓治疗葛均波 波波立立维维预预先先治治疗疗的的早早期期疗疗效效波波立立

10、维维预预先先治治疗疗的的早早期期疗疗效效*From PCI to 28 days, on top of standardtherapy including ASA (325mg from randomization to Day 28) PT= PretreatmentUTVR: Urgent Target Vessel RevascularizationSteinhubl S, et al. JAMA, November 20, 2002 Vol 288, No 19: 2411 242038.6 % RRRp = 0.05随机化后天数10987654321007142128PT- 波立维6

11、h死亡，心梗, UTVR(%)No-PT 波立维*5.8%8.3%28 天天结结果果7.9%PT- 波立维6-24h冠心病抗栓治疗葛均波 冠心病抗栓治疗葛均波 冠心病抗栓治疗葛均波 冠心病抗栓治疗葛均波 冠心病抗栓治疗葛均波 冠心病抗栓治疗葛均波 冠心病抗栓治疗葛均波 冠心病抗栓治疗葛均波 冠心病抗栓治疗葛均波 冠心病抗栓治疗葛均波 冠心病抗栓治疗葛均波 冠心病抗栓治疗葛均波氯吡格雷氯吡格雷0.60.811.2GPIIb/IIIa 抑制剂抑制剂 是是(N=826) 否否(N=1289)ACS 是是(N=1407) 否否(N=694)糖尿病糖尿病 是是(N=560) 否否(N=1556)支架支架

12、 是是(N=1616) 否否(N=500)男性男性(N=1510)女性女性(N=606)总数总数(N=2116)28.826.527.622.711.232.828.819.024.532.126.90.4Hazard ratio (95% CI)安慰剂安慰剂* 较好较好波立维波立维* 较好较好RRR(1年时的效果，中风或死亡年时的效果，中风或死亡)Steinhubl S, et al. JAMA, November 20, 2002 Vol 288, No 19: 2411 2420* On top of standard therapy including ASA冠心病抗栓治疗葛均波新型抗

13、血小板药物 最近的临床证据表明：替卡格雷（PLATO）可能优于氯吡格雷 普拉格雷（TIMI-38）、坎格雷洛等新型抗血小板药物的证据正在积累中冠心病抗栓治疗葛均波凝凝血血系系统统的的激激活活最初的止血最初的止血内源性凝血途径内源性凝血途径外源性凝血途径外源性凝血途径受损组织受损组织释放组织因子释放组织因子TF + VII Ca2+4. 分泌纤维蛋白分泌纤维蛋白 + 血细胞血细胞 1. 黏附黏附 2. 活化活化 3. 聚集聚集 Xa V, Ca2+ PF3凝血酶原凝血酶原 凝血酶凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白共同通路共同通路Ca2+LMWHUFH表面损伤表面损伤XIIXIIXVII

14、I Ca2+ PF3XX冠心病抗栓治疗葛均波肝素在肝素在ACSACS治疗的作用治疗的作用P. Throux et al. N Engl J Med 1992;327:141-5 肝素治疗停止 安 慰 剂 阿 司 匹 林肝 素 阿 司 匹 林 + 肝 素03691215183090 随 访 天 数100908070600 未 发 生 事 件 的 比 例 (%)普通肝素普通肝素+ +阿司匹林阿司匹林 优于优于 阿司匹林单用阿司匹林单用冠心病抗栓治疗葛均波肝素联用阿司匹林更有效肝素联用阿司匹林更有效Oler A, et al. JAMA 1996;276(10):811-815.Theroux 19

15、880.010.1110Risc Group 1980Cohen 1990Cohen 1994Holdright 1994Gurfinkel 1995相对危险度汇总(95%CI: 0.44-1.02)肝素联用阿司匹林更有利单用阿司匹林更有利 相 对 危 险 度N=243N=399N=69N=214N=285N=143冠心病抗栓治疗葛均波1996年年 FRISCq评价低分子肝素评价低分子肝素( (法安明法安明) )是否可用于是否可用于UCADUCAD的抗凝治疗的抗凝治疗q第一项低分子肝素治疗第一项低分子肝素治疗UCADUCAD的设计严谨的的设计严谨的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照临床试前瞻性、随

16、机、双盲、安慰剂对照临床试验验 ( (n=1506)n=1506) 对比：法安明对比：法安明+ +ASA vs ASA vs 安慰剂安慰剂+ +ASA ASA Wallentin et al. Lancet 1996;347:561-568冠心病抗栓治疗葛均波FRISCFRISC：试验设计试验设计N=15067,500 IU qd(n=746)(n=760)天 数6 35-45 150 住院患者胸痛72小时法安明 法安明 120IU/kg sc bid安慰剂Wallentin et al. Lancet 1996;347:561-568冠心病抗栓治疗葛均波FRISCFRISC结果：急性期结果：

17、急性期1.84.80246法安明较安慰剂法安明较安慰剂显著减少急性期的死亡或显著减少急性期的死亡或MIMI事件事件P=0.001法安明法安明安慰剂安慰剂死亡或心肌梗死死亡或心肌梗死 (%)相对危险性相对危险性63%Wallentin et al. Lancet 1996;347:561-568冠心病抗栓治疗葛均波FRISCFRISC结果：急性期结果：急性期( (联合终点联合终点) )5.410.3024681012法安明法安明安慰剂安慰剂死亡或心肌梗死死亡或心肌梗死 (%) (%)相对危险性相对危险性48%法安明较安慰剂显著减少急性期的联合终点法安明较安慰剂显著减少急性期的联合终点（死亡、（死

18、亡、MIMI和血运重建）和血运重建）Wallentin et al. Lancet 1996;347:561-568冠心病抗栓治疗葛均波FRISCFRISC结果：高风险高受益结果：高风险高受益死亡或心肌梗死死亡或心肌梗死 (%)20100071421283542天天P0.01法安明安慰剂cTnT +cTnT -Lindahl. JACC 1997;29:43-8冠心病抗栓治疗葛均波FRISCFRISC结果：法安明良好的安全性结果：法安明良好的安全性dalteparinplacebodalteparinplacebo( (n=746)(n=760)n=746)(n=760) Acute0.8%0

19、.5%Acute0.8%0.5% Extended0.3%0.3%Extended0.3%0.3%0.80.8 0.5 0.50.30.3 0.3 0.3法安明法安明 安慰剂安慰剂( (n=746) (n=760)n=746) (n=760)急性期急性期延长期延长期在急性期和延长治疗期间严重出血的发生率在急性期和延长治疗期间严重出血的发生率Wallentin et al. Lancet 1996;347:561-568冠心病抗栓治疗葛均波低分子肝素与普通肝素的比较低分子肝素与普通肝素的比较ESSENCE、TI MI-11B、FRIC、FRAXIS 试验比较低分子肝素低分子肝素普通肝素普通肝素冠

20、心病抗栓治疗葛均波 BBBBBB肝素肝素(%)13.415.618.7天天TIMI 11BESSENCE合计合计TIMI 11BESSENCE合计合计TIMI 11BESSENCE合计合计39103171708139103171708139103171708181443克赛克赛 (%)10.612.715.6相对危险相对危险0.79(0.69-0.91)0.79(0.69-0.90)0.80(0.71-0.91)克赛克赛 占优占优相对危险相对危险普通肝素占优普通肝素占优病人数病人数% 210.001p21200.00050.00050.50.6 0.7 0.80.9 12TESSMA(Antm

21、an et al; Circulation 1999; 100:1602-1608)冠心病抗栓治疗葛均波BBBBBBBB 5.36.58.6TIMI 11BESSENCE合计合计TIMI 11BESSENCE合计合计TIMI 11BESSENCE合计合计391031717081391031717081391031717081814434.15.27.1克赛克赛 占优占优普通肝素占优普通肝素占优0.50.6 0.7 0.80.9 120.77(0.62-0.95)0.79(0.65-0.96)0.82(0.69-0.97% 230.02p21180.020.02肝素肝素(%)天天克赛克赛 (%)

22、病人数病人数TESSMA相对危险相对危险相对危险相对危险(Antman et al; Circulation 1999; 100:1602-1608)冠心病抗栓治疗葛均波冠心病抗栓治疗葛均波ASSENT-3出血按年龄分层出血按年龄分层冠心病抗栓治疗葛均波Intravenous enoxaparin vs. UFH in PCIi57%Major Bleeding(p=0.004)i23%Death or re-MI(p0.001)Montalescot G et al. N Engl J Med 2006;355:1006 17Gibson MC et al. J Am Coll Cardio

23、l 2007;49:223846?Enoxaparin in Primary PCI: Insights from ATOLL冠心病抗栓治疗葛均波ATOLL Trial designSTEMI Primary PCI 30-day resultsRandomization as early as possible (MICU +)Real life population (shock, cardiac arrest included) No anticoagulation and no lytic before RxSimilar antiplatelet therapy in both gr

24、oupsENOXAPARIN IV0.5 mg/kgwith or without GPIIbIIIaUFH IV 50-70 IU with GP IIbIIIa70-100IU without GP IIbIIIa(Dose ACT-adjusted)IVRSPrimary PCI ENOXAPARIN SCUFH IV or SC 冠心病抗栓治疗葛均波ATOLL Main objectives1 EP: All-cause mortality at D30, Complications of MI at D30 resuscitated cardiac arrest, recurrent

25、 MI/ACS, urgent revascularization, stroke, peripheral or pulmonary embolism, Procedure failure definite stent thrombosis; B.O. use of GpIIB/IIIa; Non-TIMI 3 flow after PCI; ST resolution 50% after PCI, Non-CABG major bleeding during hospitalization Main 2 EP: All-cause mortality, Recurrent MI/ACS or

26、 Urgent revascularization at D30 Main safety EP: Non-CABG major bleeding (STEEPLE definition) during hospitalization冠心病抗栓治疗葛均波Selected Baseline CharacteristicsATOLL Trial Results冠心病抗栓治疗葛均波Primary EndpointDeath, Complication of MI, Procedure Failure or Major Bleeding33.7280510152025303540UFHENOXRRR =

27、 17% P = 0.07 冠心病抗栓治疗葛均波Main Secondary Endpoint (ischemic) Death, Recurrent MI/ACS or Urgent Revascularization冠心病抗栓治疗葛均波Death or Complication of MIDeath, resuscitated cardiac arrest, recurrent MI/ACS, Urg Revasc, stroke, peripheral or pulmonary embolism冠心病抗栓治疗葛均波Triple Ischemic EndpointDeath, re-MI

28、or Urgent Revascularization冠心病抗栓治疗葛均波Death or resuscitated cardiac arrestDeath (any) 0510152025300.000.020.040.060.080.10DaysDeathorresuscitatedcardiacarrestrateUFHENOXLog-Rank Testp=0.0490510152025300.000.020.040.060.080.10DaysDeathrateUFHENOXLog-Rank Testp=0.0830d rate (%)40%42%6.3%3.8%7.0%4.0%ATO

29、LL Trial Results冠心病抗栓治疗葛均波Intravenous Enoxaparin vs. UFH in PCIi57%Major Bleeding(p=0.004)i23%Death or re-MI(p0.001)Montalescot G et al. N Engl J Med 2006;355:1006 17Gibson MC et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:223846i41%Death, MI/ACS or Urg Revasc(p=0.02)Enoxaparin in Primary PCI: Insights from ATOLL

30、冠心病抗栓治疗葛均波New Anticoagulants in Primary PCIMACE is death, MI, UR or stroke except in OASIS-6 where it is death or MIMajor bleeding at 30d in HORIZONS, 9d in OASIS-6, in-hospital in ATOLLRelative change (%)fondaparinuxbivalirudinenoxaparin冠心病抗栓治疗葛均波ATOLL Trial ConclusionsIn this 1st pure head-to-head

31、 comparison between two anticoagulants in primary PCI, i.v. enoxaparin:Reduced serious ischemic events, on top of intense antiplatelet therapy Had a good safety profile, with a superior net clinical benefit冠心病抗栓治疗葛均波急性冠脉综合症抗栓治疗抗血小板药物治疗（AHA/ACC指南） 所有不稳定心绞痛患者都应及早接受阿司匹林治疗（活动性出血和过敏除外），起始负荷剂量300- 325mg。长期服用剂量为75-162 mg。 所有不稳定心绞痛患者都应