生物可吸收材料在血管支架中的应用(全文)

1、生物可吸收材料在血管支架中的应用(全文)血管疾病是临床最常见的一类疾病，随着人类平均寿命的增长和人口 的老龄化，血管疾病对人类健康的影响也越来越受到重视。自上世纪 60 年代末血管腔内治疗技术产生以来，血管疾病的治疗经历了数次“革命” 1,2 ，有了飞跃式发展。材料学的进步和血管腔内器材的发展无疑是推动 腔内治疗发展的最重要因素，而生物可吸收材料则是最具潜力的一种 3,4,5,6 。生物可吸收可以完全吸收，无永久异物留存，减少了不良事件；可以 作为治疗因子的载体。我们对生物可吸收材料在血管腔内治疗中的发展应 用做一综述。一、血管腔内治疗中材料和技术发展血管腔内治疗技术是基于腔内器材和技术治疗血

2、管的闭塞性、扩张性 以及肿瘤、畸形等疾病的一类技术。器械材料和新技术发展互相促进，推 动着腔内血管外科的进步。1987 年第一枚金属裸支架( bare metal stent ， BMS )产生并应用 于临床 7 ，解决了血管弹性回缩，提高了血管的近期通畅率，但无法避免促凝致栓，中远期管腔增生狭窄等 8 。针对中小血管术后再狭窄问题，药 物洗脱支架（drug eluting stent, DES）应运而生。支架表面涂覆细胞生长抑制剂如紫杉醇、 雷帕霉素等， 抑制细胞增生预防再狭窄。 相比 BMS 的术后再狭窄率（ 20-30% ）， DES 有了很大进步 9 （ 5-10% ）。然而， DES

3、远期表现不佳：2016年欧洲心脏病学年会（ESC）关于PCI的大型 研究结果显示 10 ，术后随访 6 年第二代 DES 与 BMS 在死亡和心梗方面 结果无差异（ 16.6% 与 17.1% ， P=0.66 ）。 DES 推迟了再狭窄的发生时 间，但没有根本解决异物永久留存所带来的问题。1988 年杜克大学的 Stack 等率先研制出生物可吸收支架（bioresorbable stent ，BRS）并植入动物体内11。BRS在血管修复和 重塑的初期（如冠脉为 3-6 个月）提供有效的支撑，防止弹性回缩和负性 重构12,13 ；在完成重塑之后，支架即完全降解吸收，无异物残留，从根 本上解决了

4、 BMS 和 DES 带来的问题， 成为新一代材料和腔内技术革新的 基础。生物可吸收材料吸收后不会影响靶血管的继续生长发育，使得其在儿童的血管疾病中成为理想的支架材料 14 。二、生物可吸收材料的类别及性能调控生物可吸收材料分为高分子聚合物和可吸收金属两类生物可吸收高分子聚合物在植入人体后，可在体内酶的作用下逐渐被 分解为无毒的小分子物质，这些降解产物为机体正常代谢的产物如乳酸 等，最终可吸收利用或降解为 CO2 或 H2O 排出体外。 其分解形式有两种， 降解( degradation )，和侵蚀( erosion )。根据材料来源，可分为天然 聚合物和合成聚合物两类。天然生物可吸收高分子材

5、料是人类最早使用的医用材料，可以在自然 界中的动植物体内直接分离提取，其生物相容性好且降解产物无毒。研究 较多的有甲壳素、壳聚糖、纤维蛋白、胶原蛋白和纤维素衍生物 15 等。 天然可吸收材料存在机械强度不足、取材困难、来源有限、吸收时间不易 控制等方面的问题。合成类可吸收高分子材料具有可调控优势，其降解通过简单的水解反 应进行，产物为固定的小分子参与机体代谢，体内外降解过程没有太大区 别从而便于评估， 廉价易得。 目前， 应用较多的包括聚乳酸、 聚羟基乙酸、 聚己内酯、 聚对二氧环己酮及聚三亚甲基碳酸酯等。 根据使用的目的不同， 可以预先设计和调控化学成分，通过共聚、共混的方法制造不同的材料，

6、 获得特定的机械性能、降解时间等，满足不同疾病的治疗，故其应用也最 为广泛。高分子材料降解的方式包括： 体液引起的水解导致聚合物链断裂、 交联或相变，从而产生材料降解；体内自由基引起的氧化降解，导致聚合 物链断裂或交联；各种酶催化降解，产生材料降解；另外，材料的形状等 物理因素也会影响在体内的降解。聚乳酸的单体乳酸是机体糖的代谢产物，是生理过程的天然组分。具 有成本低、综合力学性能好、炎症反应小等优点,已被美国 FDA 批准置入人体。聚乳酸支架是首个应用于临床的高分子可吸收支架。 2000 年， Tamai 等16 首先报道了人冠状动脉植入 Igaki-Tamai 支架， 30 天内无 支架内

7、血栓形成及主要心脏事件， 3 、6 个月时再狭窄率为 10.5% 、10.5% ， 靶病变重建率为 5.3% 、10.5% ，10 年随访亦显示效果良好 17 ； Igaki-Tamai支架的载药实验也显示出可喜的效果18。2014年，Werner等19 将可吸收 Igaki-Tamai 支架用于股浅动脉再狭窄的病人中，结果显 示较高的通畅率，说明可吸收支架在外周动脉疾病治疗中亦有良好的前 景。雅培公司的聚乳酸载药（依维莫司）支架是世界上第一个上市的载药 可吸收支架， ABSORB 系列研究显示， ABSORB 可吸收支架与 XIENCE 金属载药支架对比，1年复合终点事件没有差异（10.3%

8、和9.3% ,P=0.34 ）, 器械水平的复合终点事件也无差异（ 6%和 4.9%， P=0.16 ），表明聚乳酸 载药支架的安全性和有效性已达金属载药支架水平，而在短期随访中，可 吸收支架有独特的优势20。然而在2017年ABSORB III的报告中，可吸 收支架的远期血栓事件高于金属支架 21 ， OCT 揭示了其原因主要是降解 过程中支架的不连续性。可见，可吸收支架的吸收降解过程仍有先天性的局限性，这些需要在随访研究中逐渐被发现并改进，其降解过程的控制是 研究的关键。可吸收金属研究主要集中于镁基和铁基合金，而金属锌作为新的可吸 收材料亦显示出良好前景。可吸收金属和常规金属的力学性能更为

9、相似， 支撑力好，以可吸收金属作为支架材料可以减少支架输送系统的外径，便 于操作，减少副损伤。但金属降解过程比高分子化合物更为复杂，降解产 物较多，降解速率和降解产物受环境影响较大，体外实验无法准确模拟体 内效果。且已知的适合作为生物可吸收材料的金属较少，研制新的合金周 期和难度较高分子材料大。金属降解和物理性能调控的方法包括合金化和 表面改性。镁在人体的作用已经十分明确， 50% 存在于骨组织中，对人体的神经 肌肉反射、免疫和代谢起重要作用。镁支架在血管内代谢后形成氧化物和 有机盐类，缓慢降解后释放入血对血浆镁浓度的影响甚微。实验表明，镁 的代谢引起的血管管壁炎症反应非常小，机体完全可以耐受

10、 22 。镁的性 质活泼， 体内降解速度快， 力学性能过早丧失， 故纯镁难以作为支架主体。 通过加入其他金属来改善力学性能和降解速率，其脆性、塑性变形力有进 一步改善。镁合金主要包括 AE 系（含铝及稀土元素）、 AZ 系（含铝及 锌）、 AM 系（含铝及锰）、 WE 系（含锆及稀土元素）等。目前研究大 都针对现有的商用镁合金如 AE 系和 WE 系。可降解镁合金支架的临床研 究开展广泛， 如德国 Biotronik 公司的 AMS-1 、AMS-2（Magic ）、AMS-3（ Dreams ）以及 AMS-4 （ Dreams2G ），四代支架在临床使用和试验过 程中逐步改进了合金成分和构

11、型设计，由原来的降解周期只有 2 周的 WE43 镁合金，至 Dreams2G 约 95%的金属成分在 12 个月左右降解； 由原来的裸支架改进为涂层载药 （西罗莫司 /左旋聚乳酸） 支架， BIOSOVLE 临床试验中 Dreams2G 的 12 个月随访表现优异 23 。铁元素也是人体的必须成分之一，它是血红蛋白的主要成分之一，还 参与了众多酶促反应。血管内支架缓慢分解产生的铁对血清浓度影响极 小，而且可以为人体吸收利用。铁合金的力学性能优良，支撑力好，延展 性好，可塑性强， 在扩张中不会断裂， 对于大尺寸支架的制造有独特优势， 可用于主动脉疾病治疗的研究。纯铁的降解速率缓慢，可以从合金化

12、和热 处理或表面处理方面调整降解速率。金属铁的另一调控降解速率方法是物 理改性，在此方面国内的研究已有突破性进展。 2017 年张德元等 24 使 用渗氮改性的铁研制超生物可吸收冠脉支架在动物实验中已取得良好效 果。其离子渗氮技术可对纯铁支架进行整体改性,利用渗氮后扩散层中形成的细小且弥散分布的铁氮化物第二相颗粒来强化材料,得到的冠脉铁支架具备和目前主流的钴铬合金支架相当的力学性能;其微电偶腐蚀 ,与纯铁支架相比 ,可显著提高其降解速率。金属锌是一种新近研究发现的有潜力的生物可吸收材料。锌是人体必 须的微量元素。 Bowen 等25 研究，将纯锌丝植入大鼠的主动脉内与血液 及管壁接触，发现锌植

13、入动脉降解后有良好的生物相容性，组织病理发现 仅接触局部有轻微的炎症反应，无内膜过度增生和组织细胞坏死。锌作为 可吸收支架材料具有独特的优势，如减少和抑制内膜增生，这在之前的研 究中也有结论支持 26 ，提示可作为预防动脉再狭窄的支架材料。三、生物可吸收材料的研究重点理想的血管支架材料应当具备与靶血管相适应的弹性、韧性、生物相 容性，足够的支撑力，合适的吸收降解时间以便满足完成病变重构的力学 支撑要求，良好的 X 线显影，顺磁性；可携载治疗因子包括药物、基因、 粒子等。而生物可吸收材料的研发重点首先是如何调控其降解速率以适合治疗目的。目前，高分子材料可通过化学成分混合，金属材料可以通过合金化及

14、表面改性，控制其降解时间，使其与其治疗目的相匹配。其次是调整 支架材料的机械性能与目标血管相适应，使其适应不同病变血管的性质， 如中小动脉需一定的支撑力和良好的顺应性和通过性，大动脉需有强劲的 支撑锚定力和耐疲劳性能，静脉血管需极佳的柔顺性等。解决可吸收支架 降解产物安全性问题也是研究的重点：高分子材料降解产物局部高浓度的 积聚如聚乳酸分解产物为酸性，对血管的刺激诱发炎症反应；金属降解机 制较高分子更为复杂且产物众多，体内外降解过程相差很大，很难以体外 实验准确模拟体内降解过程；支架大块脱落造成远端分支动脉栓塞，特别 是头向血供动脉的栓塞可引起严重并发症。除上述三点之外，可吸收材料的载药功能也

15、是研究热点之一。对于血 管损伤后修复过程，体外试验各种治疗因子通过不同的途径和作用机制对 修复过程均有明确有效的作用，然而全身给药效率低下，副作用大且很难 达到有效的局部治疗浓度，缺乏合适的给药途。生物可吸收支架的出现使 得药物的靶向控释成为可能：活性药物可以在特定的时间段内精确作用到 血管的特定位置，达到药物有效浓度，而且用量控制到最小以便减小毒副 作用。目前临床研究的集中于冠脉等中小动脉的再狭窄问题，药物主要有 抗增殖迁移（紫杉醇、雷帕霉素等）。而针对大中型血管的抗凝、抗炎治 疗研究尚少，有望成为将来的热点如：抗凝抗血小板（肝素、水蛭素）、 抗炎（地塞米松、甲泼尼龙）。血管再狭窄的病理生理

16、学过程包括复杂的 细胞因子及生长因子的相互作用、细胞与非细胞成分的相互作用，通过可 吸收支架协载基因及各种因子干扰这一过程的中心环节，以便影响其下游 环节，最后可中止再狭窄的发生。 生物可吸收性支架不仅仅起到机械支撑, 还是药物等治疗因子的良好载体。创造多样的表面性能及协载各种成分达 到病变治疗目的，如中小动脉闭塞性疾病的治疗可协载各种细胞增殖抑制 因子包括化疗药物、基因等抑制过度愈合增生，静脉血管支架表面的抗凝 抗血小板涂层以避免急性血栓形成四、小结及展望生物可吸收材料在血管腔内治疗中已经幵始显示出独特的优势和潜 力，特别是在冠脉和外周动脉闭塞性疾病中的应用已经日趋成熟，生物可 吸收支架在理念上的创新，改变了传统金属支架单纯机械支撑的理念