前庭性偏头痛发病机制及诊疗的研究进展(全文)

1、前庭性偏头痛发病机制及诊疗的研究进展(全文)前庭性偏头痛( vestibular migraine ，VM )为眩晕和偏头痛共存的 良性复发性眩晕，发病率较高，反复发作严重影响患者的生活质量，近年 来受到研究眩晕的学者们极大关注。与偏头痛一样， VM 的病理生理机制 尚不明确，药物治疗方面缺少大样本多中心的随机对照试验验证药物有效 性。文中对 VM 的发病机制、诊断、鉴别诊断以及治疗的研究现状进行综 述。01 VM 的历史演变及流行病学特点VM 以往被称为偏头痛相关性头晕 / 眩晕、偏头痛相关性前庭病、 良性 复发性眩晕，等。公元 131 年， Aretaeus 首次描述了偏头痛发作时前庭 症

2、状的发生。 1873 年，维多利亚时代的一位内科医生 Liveining 报道了偏 头痛和眩晕之间的联系。 1961 年， Bickerstaff 首次描述了伴有脑干症状 的偏头痛，包括眩晕，并称之为基底动脉偏头痛，这个术语后来被重新命 名为脑干先兆偏头痛。 Dieterich 等首次提出使用 VM 这一术语作为此类 患者的诊断。 2012 年，国际 Barany 学会和国际头痛学会的偏头痛分类小 组委员共同制定了 VM 诊断标准，并于第 2 年公开发布。 2014 年国际头 痛学会的头痛分类第三版( International Classification Headache Disorder

3、s 3rd Editionbeta version， ICHD-3beta )编入了 VM 的诊 断标准。 VM 是位于第 3 的复发性眩晕相关疾病之一。研究表明在以社区 为基础的人群中， 40-54 岁的女性 VM 年发病率为 5% 。在 ICHD-3beta诊断标准公布前， VM 在耳鼻喉科门诊疾患中占 4.2%-29.3% ，眩晕科门 诊疾患中占 6.0%-25.1% ，头痛科门诊疾患中占 9.0%-11.9% 。2016 年一 项前瞻性多中心研究发现，临床以头晕为主诉的患者中， VM 和可能的前 庭性偏头痛( probable vestibular migraine， PVM )分别占

4、偏头痛患者的 10.3% 和 2.5% 。02 VM 发病机制VM 的发病机制尚未完全阐明，多种因素可能参与其中。多项研究认 为，偏头痛是始发因素，进而引起前庭功能障碍，目前主要的假说机制包 括皮质扩散抑制、神经递质异常、三叉神经血管功能障碍、离子通道功能 不全、中枢信号整合异常和遗传异常等学说，这些机制并非单独作用，而 是相互关联、交叉，从不同方面参与了 VM 的发病过程。2.1 皮质扩散抑制学说 皮质扩散抑制是多个神经元和胶质细胞的去极化，伴随神经电活动在 一段时间内的抑制，目前认为该学说是偏头痛先兆和头痛发病的始动假设 机制。2.2 神经递质异常学说皮质扩散抑制过程中，细胞外释放信号物质

5、如K+、H+ 、NO 和花生 四烯酸，可激活三叉神经血管系统，继而引起释放降钙素基因相关肽( calcitonin gene related peptide，CGRP)、 P 物质和其他神经肽，引起脑膜血管炎症继而血管扩张、血浆渗出及肥大细胞脱颗粒，最终导致 发生偏头痛症状。单侧递质释放紊乱(类似单侧头痛)可引发单侧前庭失 衡，导致前庭功能失衡，继而导致旋转性眩晕；双侧递质释放紊乱造成前 庭兴奋性改变可引起静态失衡，导致位置性眩晕和步态紊乱。2.3 三叉神经血管功能障碍学说 三叉神经血管功能障碍学说将神经、血管、神经递质相结合被认为能 够解释 VM 的发生和发展。当三叉神经节及其纤维受刺激后，

6、激活肥大细 胞释放血管活性、炎性反应因子及神经致敏递质。这些活性物质作用于血 管壁，可引起血管扩张，还可增加血管通透性，血浆蛋白渗出，产生无菌 性炎症，并刺激痛觉纤维传入中枢，出现 VM 相关症状。2.4 离子通道功能不全学说 研究表明配体门控离子通道的瞬时受体电位(transient receptorpotential , TRP)通道是在细胞膜上表达的一组离子通道，TRP通道似乎是偏头痛病理生理学中转导和编码有害刺激的效应器，具有对疼痛刺激检 索及传导的功能，伤害性 TRPs 由特定的物理化学刺激激活，触发神经元 的异常兴奋性，从而可能导致 VM 发作。2.5 中枢信号整合异常学说大脑皮质

7、区能够对多种感觉信号进行整合调制，前庭信号通路和疼痛 信号、视觉、本体觉等信号通路整合时出现异常可能促发 VM 的形成。其 中先兆性或无先兆性偏头痛的信号在到达皮质时能够被皮质感觉区整合 而产生前庭症状。2.6 遗传异常学说Bahmad 等研究了一个 VM 患者家系中的 23 例成员，在染色体 5q35rs244895 和 D5S2073 位点定位了一个包含疾病的基因，据此认为 VM 是一种常染色体显性遗传病。是首次报道的 VM 基因位点。但是否引 起疾病还需要在其他家系进一步验证。 Ophoff 等在家族性偏瘫型偏头痛 ( familial hemiplegic migraine，FHM )

8、家系中鉴定出编码 P/Q 型钙通道的 CACNAlA 基因突变；继而在 FHM 家系中发现了编码Na+/K+ATPase a亚基的ATP1A2基因突变，该基因的发现意味着偏头 痛的遗传学研究取得了突破性进展。近年来陆续有学者提出 KCNB2 、 CACNB2 等基因可能与前庭耳蜗症状相关，推测 VM 可能是涉及多种离 子通道基因缺陷的多基因异质性疾病。03 诊断及鉴别诊断与偏头痛一样， VM 无明确的实验室、 影像学及病理等客观诊断依据， 主要依赖患者病史和临床表现而进行的经验性诊断。 2018 年 ICHD-3 中 新纳入了明确的 VM 诊断标准(表 1 、2)，但其他检查检验方式可以作VM

9、为评估VM病情严重程度并进行鉴别诊断的参考依据。多种疾病易与混淆，需要与之鉴别，同时也应考虑到共病的可能（表3）案I V対的怆断棕准“ITab Itrlleria trf2014年国蘇火痛学；的痛甘命祥三粧 侧的诧樹析晞tnl<iTUblxiMl OuuiiKatiuD HcMbcbc Diwrdcrs 3rd Editkm beta、trsknA帘03次眩作.HfrC和I）R尢充祀成府疋韭催出瞞射现辑出或琲桂也0 中+爺嵐的前嵐性統状"72 J1n以沙剜制岌件冲惮卜一啪障啊沙I叽 站和纱帝含附咆他2臥 的贻 弱揃射b ：*中、町潜D日貼岸力播羽加欹阳書IM, M3W曲X找E不

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14、失调，或伴有分离性感 觉障碍的延髓背外侧综合征，但在发病早期少数病例可无明显神经系统缺 损症状表现。临床上以孤立性眩晕为主诉的首次发病患者，若同时伴有一 项或多项脑血管病的危险因素时应该引起临床医生的注意，切勿误诊或者 漏诊。进行敏感三步床边眼动检查法（ HINTS ）测试及完善头颅 MRI 检 查，同时密切观察病情变化及早期干预治疗，避免发生不良事件。最容易与 VM 混淆的疾病是梅尼埃病， 相关研究表明 VM 和梅尼埃病 症状有明显的重叠，如发作性眩晕、耳鸣、持续或波动的感音神经性听力 丧失、耳胀，等。许多 VM 患者出现眩晕发作但不合并偏头痛症状，在此 情况下， VM 和梅尼埃病的鉴别诊断

15、更困难。目前还没有明确的诊断技术 能够鉴别这两种疾病。 VM 患者中，听力症状通常较轻且主观；梅尼埃病 患者有明显的低频感音性听力损失，即感觉神经性耳聋，这是两种疾病的 主要鉴别特征，冷热试验可发现梅尼埃病患者有一侧前庭功能减退。其中 最容易伴发的疾病是良性阵发性位置性眩晕，简称耳石症，表现为短暂但 反复发作的眩晕，与在床上翻身等体位变化有关。在良性阵发性位置性眩 晕患者中，眼球震颤通常发生在发病前潜伏期，持续时间多为数秒 （1min ）。症状往往在重复刺激动作后出现疲劳现象。 Dix-Hallpike 诱 发试验可以确诊，一经确诊可经手法复位还纳耳石。04 VM 的治疗VM 治疗分为药物性治

16、疗和非药物性治疗，药物性治疗包括急性发作 期药物和预防性药物。 目前应用于 VM 的药物治疗研究数据大多基于回顾 性队列研究和小型随机对照试验，尚需要进行大样本的随机对照试验探 究，也由于目前 VM 发病机制尚未完全阐明，因此国际上没有达成共识的 药物治疗指南，非药物性治疗包括饮食生活方式干预、前庭康复训练和增 强空间定向感知的活动(如乒乓球或舞蹈)。4.1 VM 急性期药物治疗目前，应用于 VM 急性发作期的曲坦类药物有阿莫曲坦( almotriptan )、佐米曲坦( zolmitriptan )、舒马曲坦( sumatriptan ) 等。其他效果略差的急性期药物有阿片类、非甾体类抗炎药

17、和麦角类等。 曲坦类药物能够选择性激动5-羟色胺 1B/1D 受体，对血管有轻微的收缩作用；抑制硬脑膜的神经源性炎症反应和血浆外渗，能降低头痛头晕时血 清中的降钙素基因相关肽(CGRP)含量，抑制三叉神经核兴奋性，从而 发挥减少眩晕发作的作用。舒马曲坦(口服或肌肉注射)对头痛的疗效评 分为 4 分，对眩晕的疗效评分为 3 分。不管前庭症状与疼痛的时间关系如 何，疗效明确存在。其他止痛药物，包括麦角、非甾体抗炎药和阿片类药 物对头痛和眩晕的疗效分别为 2分和1分。预防性药物，包括B -受体阻滞 剂、钙通道阻滞剂、三环类抗抑郁药、丙戊酸等，据报道对眩晕的中位疗 效评分为 1 分4.2 VM 预防性

18、药物治疗预防性用药主要有氟桂利嗪 ( flunarizine )，普萘洛尔( propranolol )， 托吡酯( topiramate )，文拉法辛( venlafaxine )，丙戊酸( valproicacid )， 乙酰唑胺( acetazolamide )，桂利嗪( cinnarizine )，利扎曲普坦( rizatriptan )。4.2.1 氟桂利嗪作为有抗多巴胺特性的非选择性长效钙离子阻滞剂，容易透过血脑屏 障进入中枢神经系统， 抑制钙离子内流而扩张血管、 减轻血管平滑肌痉挛， 保护血管内皮细胞、减少细胞毒性，阻止大脑皮质受到刺激后产生的电活 动向脑干传递，避免脑干前庭神经

19、核活化从而起到减少眩晕发作的作用。 在周围系统，盐酸利嗪能增加耳蜗血流量，改善前庭器官的血液循环，同 时还可以抑制去甲肾上腺素等神经递质的释放，从而减少眩晕发作。4.2.2 普萘洛尔主要是通过降低血小板聚集和黏附、组织血管扩张、稳定细胞膜和增 加脑组织供氧而减缓偏头痛症状。托吡酯抑制电压门控 Na+通道以及激活的Ca+通道，增加丫-氨基丁酸受体介导的 Cl- 内流，从而阻断三叉神经血管的信号传递，减少神经元 异常放电， 最终增加脑供血。 是治疗伴有耳鸣等明显听觉症状的首选药物。4.2.4 丙戊酸参与血管神经系统调节、增加脑内丫 -氨基丁酸含量，致突触活动减少从而产生镇痛作用。丙戊酸的抗癫痫作用可抑制细胞膜不稳定性而发挥作用，同时对脑膜神经源炎症渗出有显著对抗作用。4.2.5 文拉法辛是 5-羟色胺和去甲肾上腺素摄取抑制剂，能选择性抑制 5-羟色胺和 去甲肾上腺素再吸收，使其通过代谢从人体排出，降低 5- 羟色胺水平，从 而发挥作用。4.2.6 乙酰唑胺为碳酸酐酶抑制剂，可能与神经离子通道有关。乙酰唑胺和拉莫三嗪 适用于难治性前庭性偏头痛患者，乙酰唑胺能够降低眩晕和头痛发作的频 率。4.2.7 利扎曲普坦研究表明利扎曲普坦通过调节 5-HT 自主神经通路改变晕车的阈值 对于无法避免的运动诱发的偏头痛患者，利扎曲普坦可能是一种有效的预防药物。4.2.8 CGRP 受体拮