运动与癌症危险相关性研究的进展(全文)

1、运动与癌症危险相关性研究的进展（全文）根据世界卫生组织统计数据， 全世界约有 60% 的人死于癌症、 糖尿病、 心血管疾病、慢性呼吸系统疾病这 4 大类疾病，而癌症则是最主要的死因 之一。我国卫生部第三次全国死因调查结果也显示，癌症已成为我国仅次 于心脑血管疾病的第二大死亡原因。对于女性来说，女性最常见的癌症是 乳腺癌。 在美国的 2017 年的女性癌症报告中， 乳腺癌发病率位列第一位， 乳腺癌死亡率位列第二位。对于男性来说，前列腺癌是男性最常见的癌症 之一。在美国的 2017 年的男性癌症报告中，前列腺癌发病率位列第一位， 死亡率位列癌症第二位。能否采用一种措施预防或减少癌症的发病和死亡 危

2、险已成为研究的热点。现有的证据显示，通过选择健康的生活方式就可 预防 30%50% 的癌症。而在健康的生活方式中，运动是最有效的预防癌 症方法，加强体育运动有助于降低我国癌症的发病率。因此，为了预防癌 症，世界卫生组织建议，人们每周至少从事 150 分钟的中等强度身体活 动 , 或 75 分钟的高强度身体活动 ,也可两者结合达到相同水平 1 。1 运动时间MCC-Spain 研究入选了 1200 例前列腺癌和乳腺癌患者和 1500 例 对照人群，通过问卷调查记录他们的运动信息，将运动信息按照一天的时 间排序分为五种运动模式，分别是早晨 810 点、早晨 1012 点、下午 127 点，晚上 7

3、11 点和除此之外的运动时间。通过分析后发现，与不 运动者相比， 早晨 810 点运动与乳腺癌发病风险降低 26% 有关，与前列 腺癌症发病风险降低 27% 有关。而在其他时间段运动， 对乳腺癌没有明显 保护作用。但是对于前列腺癌来说，晚上 7 点 11 点运动，也可以降低前 列腺癌 25% 的发病风险 2。那么如果在早晨 8点到 10点运动，是早餐前运动还是早餐后运动呢？ 哪种效果最好呢？ Edinburgh 等3 招募了 30 例肥胖或超重的男性并分 为三组，分别是运动前吃早餐， 运动后吃早餐和不改变生活方式的对照组。 研究结果发现，早餐前运动增加了全身脂质的利用率；与早餐后运动的参 与者

4、相比，早餐前运动的参与者的全身脂质的利用率高出约 2 倍。早餐后 运动组的碳水化合物利用率比早餐前运动组高；与早餐后锻炼组相比，早 餐前运动组的胰岛素敏感性明显增加。而且体内葡萄糖转运蛋白（将葡萄 糖从血液输送到肌肉）含量也比早餐后运动组的高。该研究显示， 与早餐后运动相比， 早餐前运动了增加胰岛素的敏感性， 减少餐后高胰岛素血症， 从而有可能降低患心血管疾病和 2 型糖尿病的风 险。而心血管疾病和乳腺癌有着千丝万缕的关系，心血管疾病会增加乳腺 癌的死亡率。患心脏病的乳腺癌患者比未患心脏病的乳腺癌患者的死亡率 高 60 。2 运动强度Saint-Maurice 等 4 进行的一项研究， 总共纳

5、入了 4 840 例具有代表 性的美国成年人样本。参与者佩戴加速度计长达 7 d ，平均每天佩戴 14.4 h，以测量每天走的步数和走路的强度。根据加速度计数据，每天有13 %的参与者步行不到 4 000 步，有 35的参与者步行 4 0007 999 步，有 31 %的参与者步行 8 00011 999 步，有 1 8 %的参与者超过 12 000 步。 结果发现，与每天行走 4 000 步相比， 每天行走 8 000 步全因死亡率降低 51 %，包括心脏病和癌症导致的死亡。每天步行 12 000 步甚至更多，降 低了 65%。每天调整总步数后， 更大的步数强度与较低的死亡率没有显著 相关性

6、。该研究结果提示， 40 岁以上的成年人， 每天走的步数越多， 在未 来 10 年内死于心脏病、癌症或其他任何原因的可能性就越小。Stensvold 等5 评估了 5 年有监督的运动训练与建议的体育活动对老 年人（ 7077 岁）死亡率和癌症事件的影响。该研究入选了 6966 例年龄 在 7077 岁的居民， 最终共有 1567 例（790 例女性） 老年人被纳入基线 筛查，并在 1 年、 3 年和 5 年后被邀请进行随访筛查。参与者被随机分为 两组，每周进行两次高强度间歇训练（ HIIT ， n=400 ），约 70% 峰值心率 的中等强度持续训练 （MICT ， n=387 ），或遵循国家

7、体育锻炼指南 （ n=780 ； 对照组）；所有训练持续 5 年。在对照组和联合 MICT 和 HIIT 组之间， 所有原因的死亡率没有差异。以对照组为参考（观察死亡率为 4.7% ）分别进行 MICT 和 HIIT 分析 时，观察到 HIIT 后绝对风险降低 1.7% （风险比 0.63 ）， MICT 后绝对风 险增加 1.2% （ HR=1.24 ）。当 HIIT 与 MICT 作为参照组比较时，观察到 所有原因死亡率的绝对风险降低了 2.9%（HR=0.51） 。与 MICT 组相比， 对 照组的参与者选择进行更多的 HIIT 体力活动。 该研究结果提示， 与推荐的 指南和 MICT

8、相比，有监督的锻炼（综合 HIIT 和 MICT ）对老年人癌症事 件没有影响。但 HIIT 降低了过早死亡的风险。3 运动获益的荟萃分析Pedisic 等6 探讨了跑步与跑步强度与全因，心血管和癌症死亡风险 的关系。该研究入选了 6 项前瞻性队列的 14 项研究（汇总样本为 232 个） 包括 149 例参与者。 荟萃分析显示， 跑步可使全因死亡风险降低 27 （合 并调整的危险比（ HR ）=0.73 ），心血管死亡危险降低 30 （ HR=0.70 ） 和癌症死亡风险降低 23 （ HR=0.77 ）。荟萃回归分析显示，每周频率， 每周持续时间，步速和总跑步量没有明显的剂量反应趋势。该研

9、究结果提 示，无论其强度如何，增加跑步的参与率可能会导致人口健康的显着改善 和长寿。任何强度的跑步，甚至每周一次，都比没有跑步要好，但是更高 剂量的跑步不一定带来更大的死亡率收益Singh 等7 进行了一项荟萃分析，评估了结直肠癌患者运动的安全 性，可行性和效果。该研究入选了 19 项试验，研究结果显示，运动和常 规护理之间的不良事件风险没有差异( RD=0.00 )。中位退出率是 12 ， 依从性是 86 。与常规护理相比，运动对生活质量，疲劳，有氧健身，上 身力量，抑郁，睡眠和体内脂肪减少具有显著影响( SMD=0.210.66 ) 亚组分析表明，在有监督干预的情况下，生活质量和疲劳可带来

10、更大的益 处。12周的干预可改善生活质量，有氧健身和减少体内脂肪。研究结果 表明，运动对于结直肠癌是安全可行的。 此外，参与混合模式锻炼，包 括无监督锻炼，可以改善各种与健康相关的结果。癌症诊断后保持体育锻炼的生活方式有益于健康，需要继续生存下去 以优化长期利益。 Hiensch 等8 评价了参与有监督运动的随机对照试验4年后乳腺癌和结肠癌幸存者中运动水平的社会生态相关性。最终模型显示 基线身体疲劳度较低的(B = -0.25 )和基线运动水平较高与 4年后运动水 平较高相关。较高的基线运动， 1 公里缓冲区内更多的娱乐设施与 4 年随 访时身体疲劳较低以及干预期间的身体疲劳呈正变化有关。该研

11、究结果表 明，参加运动试验 4 年后，基线和基线后 4 年的身体疲劳以及过去的运动 行为与运动显著相关。运动可改善接受化疗的乳腺癌和结肠癌幸存者的生 活质量。 Lee 等9 进行一项系统评价和荟萃分析，评价了运动与肝癌风险 和死亡率之间的关联，以提出降低肝癌风险和死亡的最低运动量阈值该研究将运动量分为三组（高：3 h /周，中：23 h /周，最低: <2 h/ 周）。 计算合并的肝癌相对风险。该研究入选了 10 项前瞻性队列 研究，研究结果显示，与运动量小相比，运动量大会使肝癌风险和死亡率 分别降低 26和 25，运动量中等分别使肝癌风险和死亡率降低 23和 19。在剧烈的运动，高和中

12、等量的运动分别将肝癌风险降低了 54和 45 。该研究结果提示， 运动以运动量依赖的方式降低肝癌风险和死亡率。 为了降低肝癌的死亡率，至少必须每周 2 小时运动。结直肠癌是发达社会中最常见的癌症之一。既往研究显示，肥胖是结 直肠癌发病的危险因素之一。高热量饮食并久坐不动的生活方式使得肥胖 已成为发达国家的一大公共卫生问题，这也进一步的加剧了结直肠癌的发 病率。Zhang 等10通过孟德尔随机（MR ）研究，旨在调查运动是否会 降低结直肠癌的患病风险，并探究体内脂肪变化在其中的贡献。自我报告 的中重度运动（ MVPA ），加速度矢量幅度运动（ AMPA ）和久坐时间相 关的常见遗传变异在该研究中

13、被用作为工具变量。为了控制肥胖症的混杂 影响，研究人员纳入了体重指数（ BMI ）、体脂百分比、腰围和手臂、躯 干和腿部的脂肪比率的相关工具变量。通过 MR 研究设计，分析这些工具 变量在结直肠癌全基因组关联研究中的作用，该研究共包括 31,197 例病 例和 61,770 例对照。结果显示，通过遗传学方法测量， MVPA 和 AMPA 降低了结直肠癌 的患病风险，这是通过肥胖症的遗传学测量所介导的。 MVPA 和 AMPA 每标准差增加的优势比分别为 0.56 和 0.60 。进一步的研究显示，久坐时 间和结直肠癌的患病风险之间并无关联性。对于 MVPA 和 AMPA ， BMI 介导的作用

14、比例分别为 2 和 32。该研究结果为加强预防结直肠癌的公 共卫生措施提供了有力的证据，无论身体脂肪状态如何，促进人群运动的 发展或对于降低结直肠癌患病风险有益。运动对前列腺癌患者的身体功能有益；但对社会功能和认知功能的影 响却不一致。 Fang 等11 评估了运动干预对社会功能的影响。 该研究入选 了 10 项相关随机对照试验，分析结果显示，与对照组相比，运动有益于 前列腺癌男性的社会功能( Hedges' g = 0.35 )和认知功能( Hedges' g = 0.35 )。与对照组相比，干预持续时间为 1216 周和 2448 周，有氧 运动结合阻力锻炼课程对社会功能由

15、小到中等的影响。其中一个运动组由 于较高的运动强度 (5075%VO2max) 发生了一个严重但不致命的不良事 件。该研究提示，运动干预可改善前列腺癌患者认知功能。4 运动获益可能的机制Rundqvist 等12 使用注射了 I3TC 细胞系 (MMTV-PyMT 模型小鼠 乳腺癌细胞系) 的 FVB 自交系小鼠癌症模型进行评估。 将患癌的小鼠分为 两组，一组让他们定期在纺车中运动，而控制另一组保持不活动的状态 一段时间后检测发现，与不活动的小鼠相比，定期运动显着降低了小鼠肿 瘤的生长并增加了其存活时间。使用流式细胞术对两组小鼠接种肿瘤，脾 脏和肿瘤引流淋巴结的单细胞悬液进行分析，发现在运动小

16、鼠的这三个组 织中 CD8+T 细胞频率显着增加。为了确定 CD8+T 细胞在运动减缓肿瘤 生长中的作用， 对两组患癌小鼠进行注射 CD8 抗体处理来消耗 CD8+T 细 胞，结果发现 CD8+T 细胞的耗竭减少了脾脏和肿瘤中的 CD8 + 群体，使 运动对小鼠肿瘤生长和生存期的益处显着降低。这表明运动抑制肿瘤发展 方面的显着作用是依赖于细胞毒性 T 细胞的。然后，研究人员分离了运动后小鼠的肌肉和血浆以及多个组织的淋巴 结进行了代谢组学研究，发现运动减少了骨骼肌中糖酵解代谢物的频率， 增加了肌肉和血浆中的柠檬酸， 富马酸和苹果酸等 TCA 代谢物的频率。 此 外，运动后的乳酸水平也出现高水平的

17、上升。对这些运动诱导的代谢产物 与 CD8+T 细胞间的作用研究，可以观察到这些增加的代谢产物能够修饰 CD8 + T 细胞的激活， 且 L- 乳酸钠存在下激活的 CD8+T 细胞对肿瘤靶细 胞的细胞毒性表现出增加。对运动后体内 CD8 + T 细胞代谢组进行检测， 发现体内 CD8+T 细胞的代谢也确实发生了变化。为了进一步确定运动对 CD8+T 细胞群体功能的影响，将运动小鼠中 的 CD8+T 细胞转移至不运动的黑色素瘤小鼠中，检测其肿瘤生长情况， 结果表明，移植的靶标特异性 CD8+T 细胞具有增强的抗肿瘤能力，且功效持久。与对照相比，移植后的不运动小鼠的肿瘤生长速率显着降低，存 活率得

18、到明显提高。在上述研究的基础上，研究人员还发现，可以通过每 日注射与剧烈运动时水平相当的 L- 乳酸钠实现对肿瘤生长的延迟和存活 率提高的作用，而 L- 乳酸钠的这一功效，也是依赖作用于体内的CD8+T细胞而介导的。该研究解析了运动减缓小鼠的癌症进展的机制，即身体活 动会改变体内免疫系统细胞毒性 T 细胞的代谢， 从而提高了其攻击癌细胞 的能力。有证据显示，经历过心脏病发作的乳腺癌患者比没有经历过心脏病发 作的患者死于癌症的可能性要高60% °Koelwyn等13通过小鼠实验解释了为什么会这样。他们首先将癌细胞注射到小鼠的乳腺脂肪垫中，并通过 关闭心脏的两条冠状动脉之一来模拟心脏病发

19、作。结果显示，经历过模拟 心脏病发作的小鼠肿瘤比没有经历过心脏病发作的小鼠肿瘤长得更大。随 后对取自骨髓、血浆和肿瘤组织的免疫细胞进行分析后发现，它们的基因 组发生了大规模的表观遗传学改变，使肿瘤得以“茁壮成长”。即在心脏病 发作条件下，与对照组小鼠相比， 235 个基因的表达模式发生了改变。与 肿瘤生长相关的基因被升高，而许多促使免疫系统激活的基因被下调。现有的研究发现运动预防癌症的机制包括 :运动的肌肉会释放多种 肌肉因子，其中有几种化合物已被证明会影响癌细胞增殖，包括白细胞介素-6等。运动会刺激肾上腺素和去甲肾上腺素水平增加，这两种激素可 以直接作用于肿瘤，并刺激免疫细胞进入血液。肾上腺

20、素还能刺激自然 杀伤细胞进入血液循环。 白细胞介素 -6 似乎可以引导自然杀伤细胞识别 肿瘤。肾上腺素、去甲肾上腺素和一些肌动蛋白可阻碍肿瘤的生长和转 移。白细胞介素 -6 是最典型的肌肉因子， 在人体运动时其水平会成倍增加。 在小鼠模型中， 白细胞介素 -6 参与引导自然杀伤细胞到肿瘤部位。 目前已 知的运动诱导的肌肉因子大约有 20 种，而且这个名单还在不断增加，这 些因子可以在细胞培养和小鼠模型中抑制肿瘤生长。 例如，当用鸢尾素（一 种能够将白色“坏”脂肪转化为棕色脂肪的肌肉因子）处理培养的乳腺癌细 胞时，会导致癌细胞失去生存能力并发生凋亡。当然，并非所有因运动而 释放的化学分子都来自肌肉。值得注意的是，运动会诱导肾上腺素和去甲 肾上腺素急剧增加，这些激素可参与自然杀伤细胞的募集，通过免疫途径 抑制肿瘤生长。当阻断B -肾上腺素信号传导，即肾上腺素和去甲肾上腺素 发挥作用的途径时，运动诱导的乳腺癌细胞抑制作用会被完全钝化。在免 疫途径，曾有研究发现剧烈运动的小鼠 T 细胞数量是对照组动物的两倍，