肢端肥大症诊治中国专家共识2020解读(二、三)

1、肢端肥大症诊治中国专家共识 2020 解读(二、三)摘要 肢端肥大症是常见的功能性垂体肿瘤，对肢端肥大症的规范诊治关系着民 众的健康。 肢端肥大症诊治中国专家共识 (2020 版)的发布更新了我们 对疾病的认识。本文针对肢端肥大症的分子机制和遗传特点部分进行解 读，加深共识认识以进一步提高疾病管理水平。肢端肥大症诊治中国专家共识 (2020 版)1于 2020 年 9月正式刊出， 本文就遗传相关的肢端肥大症部分作解读。肿瘤的发生发展是一个复杂多步骤过程，除遗传、 表观遗传和环境因素外，还受到肿瘤微环境影响。 肢端肥大症 (acromegaly) 的分子生物学机制至今 仍不明确，目前认为与编码G

2、蛋白调节亚单位 G a基因(GNAS1)和垂体瘤转化基因(PTTG)有关。垂体生长激素(growth hormone, GH) 瘤大多数 为散发的单克隆肿瘤，也可与其他内分泌肿瘤同时发生成为综合征的一部 分，如家族性孤立性垂体腺瘤 (familial isolated pituitary adenoma, FIPA)、X 连锁肢端肥大性巨人症(X-linked acrogigantism, X-LAG) 、McCune-Albright 综合征 (McCune-Albright syndrome, MAS) 、多发性 内分泌腺瘤病(multiple endocrine neoplasia, M

3、EN)1型和 4 型、Carney综合征 (Carney complex, CNC)2,3 。对非选择性肢端肥大症人群， 多少比例由先天性原因 (胚系或体细胞突变 )所致没有确切数据。目前已知，约 50%儿童起病的巨人症患者存在潜在的遗传背景4,5 ，应考虑对这些患者进行遗传咨询和筛查。一、家族性孤立性垂体腺瘤 (FIPA)FIPA 是肢端肥大症 / 巨人症最常见的家族性病因， 已有数据表明由 Carney 综合征、 MEN1 、 MEN4 和 SDH 相关综合征引起的家族性肢端肥大症并 不常见 6,7,8,9,10 。 FIPA 呈常染色体显性遗传，即同一家族中两个或两 个以上家族成员存在垂

4、体腺瘤， 且无其他综合征 (MEN1 和 Carney 综合征 ) 的特征，表现可为同质性或异质性11 0大多数FIPA患者的遗传基础并不 清楚。 2006 年，芬兰和意大利首次发现 AIP 基因胚系突变与 FIPA 和散发 性垂体腺瘤的发病有关0 AIP 基因位于 11q13 ，编码 330 个氨基酸组成的 胞内蛋白，被认为是抑癌基因0 AIP 位点杂合性缺失提示胚系突变基础上 二次打击的存在。约 15%20%家族性FIPA中存在AIP基因突变，主要 导致蛋白质被截短或缺失0 AIP 有多个相互作用伴侣， 其中芳烃受体 (AHR) 作为二噁英受体介导生物反应，调节二噁英等其他环境有毒物质的代

5、谢0AIP与伴侣蛋白、磷酸二酯酶、Gas和锌指蛋白ZAC1相互作用，可能参与了垂体瘤的发生0 AIP 遗传变异提示分子中存在一些重要区域，特别是 羧基末端和四肽重复结构域0 这些区域可调节 AIP 与伴侣蛋白如热休克蛋 白 90 、磷酸二酯酶和 AHR 间的相互作用0AIP 基因外FIPA 患者发病年龄早于散发性垂体腺瘤0无论是否有家族史， 显率约15%30%。 FIPA家系中受累家族成员可表现为同质性即具有相 同类型的垂体腺瘤， 也可以表现为异质性即不同亚型的垂体腺瘤。 FIPA 中 垂体腺瘤亚型的发生率依次为：催乳素 (PRL) 瘤(37.5%) ，GH 瘤(35.0%) ， 无功能性垂体

6、腺瘤 (14.5%) ，混合 GH-PRL 腺瘤(6.4%) ，促肾上腺皮质激 素瘤(2.9%)，促性腺激素腺瘤 (2.0%) ，多激素腺瘤 (1.2%)和 TSH 瘤(0.5%) 。 肢端肥大症在 FIPA 中常见，与 AIP 基因胚系突变有关。 30%家族性肢端 肥大症患者存在 AIP 突变，仅有 <5% 散发性患者有报道 12,13 。年轻尤 其是垂体大腺瘤患者中 AIP 基因突变较常见， <30 岁者 AIP 基因突变率约 13%，而儿童患者突变率高达 33%14,15 。AIP 基因突变 GH 瘤患者发病或出现首发症状的中位年龄约 17.5 岁，有报 道出现症状病例的最小

7、年龄为 4 岁。多中心回顾性研究显示，与未携带 AIP 基因突变的 GH 瘤组相比， AIP 基因突变 GH 瘤患者诊断年龄更轻， 多发生于儿童或青少年 (AIP 基因突变组 52.2% 对无突变组 4.3%) ，男性多 见(男女比例1.6 : 1)，GH水平更高，常协同分泌 PRL，而胰岛素样生长 因子 1(IGF-1) 水平没有明显差异，以鞍区外扩展的大腺瘤多见 12 。携带 AIP 基因突变 GH 瘤患者需要多种模式治疗。 AIP 基因突变肿瘤对生长抑 素类似物(SRLs)治疗应答较差，GH和IGF-1水平下降、肿瘤缩小幅度均 较低12 。共识中提到对散发性或家族性年轻起病的肢端肥大症，

8、 AIP 基 因筛查是关键的。对于散发性患者，如携带 AIP 基因突变，建议对一级亲 进行遗传筛查 16 。对家系成员进行 AIP 基因筛查， 能发现 24% 无症状的 携带者 (存在生化或影像学异常 )，这些患者约一半已出现临床症状但既往 未就诊0 因此， 对所有18 岁或30 岁诊断为垂体大腺瘤的患者， 考虑行AIP 基因遗传分析 13,16 0对于 AIP 基因无突变的 FIPA 家族成员，由于疾病起病通常为中年且突变外显率低，无特殊随访建议，但需对患者及家族成员进行教育0二、X 连锁肢端肥大性巨人症 (X-LAG)X-LAG 罕见，与早期起病的儿童巨人症相关联，由染色体 Xq26.3

9、微复制 导致肿瘤过表达 G 蛋白藕联受体 101(G-protein coupled receptor 101,GPR101)所致17 o GPR101是孤儿G蛋白藕联受体，在 X-LAG中起核 心作用。大多数 X-LAG 患者为无垂体瘤家族史的散发女性患者。 X-LAG 患者通常于出生后第 1 年内加速生长，身高、体重和头围开始异常增长， 高于同年龄段的身高和体重标准差。平均起病年龄为 1 岁(范围 0.5 2.0 岁)，远早于巨人症患者 (平均起病年龄 16 岁，范围 5.0 18.0 岁)2,17 。 大多数患者于 3 5 岁时被诊断，除了骨质过度生长外，儿童还表现为成 人肢端肥大症的典

10、型特征，包括肢端肥大、面容改变以及牙齿间隙增大。约 25% 患者除身材高大外，还伴随食欲增加。 X-LAG 综合征以混合分泌 GH 和 PRL 腺瘤和 (或)增生为特点， 常伴鞍上伸展和海绵窦侵袭的大腺瘤。 垂体增生约占 25% ，早发性垂体增生可能与产前暴露于升高的促生长激素 释放激素 (GHRH) 水平有关。一些 X-LAG 患者表现为 GHRH 分泌增加， 提示下丘脑调节异常可能参与疾病的发生X-LAG 治疗具有挑战性，需要采取多种模式的治疗方案，包括垂体手术、药物治疗（多巴胺激动剂、SRLs、生长激素受体拮抗剂）和放射治疗。儿童 期治疗目标是有效控制 GH 和 IGF-1 ，停止肿瘤增

11、长，并在发展成巨人症 前抑制过度生长。 X-LAG 患者往往需要接受根治性垂体切除术或结合药物 治疗来达到生化控制。 外科手术早期干预和药物控制 GH 和 IGF-1 过度分 泌意味着成年后能保持正常身高；而无法达到生化控制的患者，激素水平 升高和肿瘤生长会导致巨人症表现持续加重。 GH 和 IGF-1 升高与肿瘤残 余有关，往往需要长期药物治疗。然而，即使肿瘤组织表达相对较高的生 长抑素 2 型受体水平， 一代 SRLs 奥曲肽和兰瑞肽单药治疗对 X-LAG 综合 征疗效欠佳； 多巴胺受体激动剂能降低 PRL 水平，但对 GH 和 IGF-1 水平 没有明显效果。培维索孟被证明能有效控制无法

12、通过手术治愈的患者。对 2 3 个月龄儿童， 表现出生长迅速时， 应该怀疑 X-LAG ，考虑进行 Xq26.3 染色体微复制的筛查。三、McCune-Albright 综合征 （MAS）MAS 以多发性骨纤维异常增殖、咖啡牛奶斑和内分泌亢进 （性早熟、甲状 腺功能亢进症、皮质醇增多症、高 PRL 血症和肢端肥大症 ）为特征，最典 型表现是性早熟 18,19 。 MAS 相关垂体肿瘤最常见的是 GH 瘤（约 30%） ， 其他表现为垂体增生。 MAS 患者可表现为散发肢端肥大症或巨人症，由 编码G as的GNAS基因突变所致。GNAS基因位于染色体20q13.320,21,22。 MAS 遗传

13、缺陷不在胚系水平， 而是发生在 GNAS 基 因的合子后阶段， 因此表现为嵌合体状态。 GNAS 基因突变导致第 201 位氨基酸发生置换，精氨酸被组氨酸或半胱氨酸替代，这些突变导致GasGTP 酶活性消失， 持续激活 cAMP 水平导致生长激素细胞增殖 / 增生和 GH 高分泌 23 。 30% 肢端肥大症或巨人症患者可为 MAS ，多伴有高 PRL 血 症，伴或不伴有垂体增生的垂体大腺瘤。约 20% MAS 患者表现为 GH 过 度分泌， 常伴有 PRL 水平升高。 大多数垂体激素高分泌表现为垂体增生而 非垂体腺瘤 19 。 MAS 患者颅骨纤维结构不良的加重， 导致颅骨变形、 神 经压迫

14、 (尤其是视觉和听觉神经 )和面容改变。早期诊断对 MAS 患者肢端肥 大症的有效控制至关重要，有利于减轻上述症状的影响。因手术路径进入 困难和垂体弥漫性增生的存在，手术治疗有时难以达到有效的临床控制。 SRLs 通常只有部分患者有效，鉴于 GH 或 IGF-1 控制的重要性，往往需 要联合多种药物治疗， GH 受体拮抗剂培维索孟可用于这类患者。放射治 疗起效时间长，在短期内对控制巨人症身高增长方面没有实质性的作用， 一般只有在内科和外科治疗均失败后才考虑。考虑到颅骨纤维结构不良有 加重的风险，放射治疗可能不是一种好的选择。四、多发性内分泌瘤病 1型(MEN1)和4型(MEN4)抑癌基因 ME

15、N1 位于染色体 11q13 ，编码 menin 蛋白。 MEN1 呈常染色 体显性遗传，与垂体、甲状旁腺和胰腺肿瘤有关 24 。 MEN1 家系先证者 的 MEN1 基因胚系突变率为80%90% ,散发 MEN1 患者约 65%24,25。MEN1 系列研究中垂体腺瘤患病率各异，约30%40%MEN1 患者存在垂体腺瘤。 与散发非 MEN1 相关垂体瘤相比， MEN1患者垂体大腺瘤更多见，也更具侵袭性。 MEN1 突变很少与肢端肥大症相 关。临床诊断MEN1垂体瘤中，最常见的是PRL瘤(60%)，其次是无功能 垂体腺瘤(15%40%)、GH瘤(5%10%)，极少数是 ACTH或TSH瘤。 M

16、EN1相关垂体瘤中的PRL瘤多见于年轻女性，且多为侵袭性大腺瘤24。 <30 岁散发肢端肥大症患者的 MEN1 突变率为 1.2%25 。 MEN1 相关肢 端肥大症患者的诊断年龄往往超过 40 岁24 。对存在垂体增大而未见垂 体腺瘤的 MEN1 相关肢端肥大症患者，应考虑胰腺来源分泌 GHRH 神经 内分泌肿瘤可能性 26 。测定循环 GHRH 水平有助于帮助诊断。MEN4 呈常染色体显性遗传，是由编码 p27kip1 蛋白的细胞周期蛋白依 赖激酶 1B(cyclin-dependent kinase inhibitor 1B, CDKN1B) 基因或其 他周期蛋白依赖的激酶抑制剂基

17、因的种系杂合缺失功能突变引起。约 10%MEN1 患者虽然存在 MEN1 表型，但没有 MEN1 突变，有些携带 CDKN1B 突变，被命名为 MEN4 。 CDKN1B 位于染色体 12q13 且编码 p27 。 37% MEN4 病例中存在垂体瘤， 迄今报道的临床亚型包括肢端肥大 症、库欣病和无功能性垂体腺瘤。 由于 MEN4 的罕见性， 潜在的基因型表 型的相关性仍有待证实。当患者或患者家属的肢端肥大症与 MEN1 特征有关时，如原发性甲状旁腺 功能亢进、 胰腺神经内分泌肿瘤和肾上腺肿瘤， 须进行 MEN1 基因遗传分五、Carney 综合征 (CNC)CNC 为一复杂的临床症候群，可同

18、时累及心脏、内分泌腺体、皮肤黏膜、 神经组织等多个部位，以皮肤黏膜点状色素沉着、黏液瘤（心脏和皮肤 ）和原发性色素沉着结节性肾上腺皮质病等为特征。 CNC 呈常染色体显性遗 传，易感位点在 2p16 或 17q22-24 。近来研究发现除了与 cAMP 依赖性 蛋白激酶A a调节亚基（PRKAR1A）基因突变相关外，还与磷酸二酯酶基因、 PDE11A 和 PDE8B 基因突变有关。约 75% CNC 患者存在 GH 轴的轻微 异常，表现为无症状的 GH或IGF-1升高和（或）GH不被高糖所抑制，可 能是由一定程度的 GH 细胞过度增生所致；然而临床上肢端肥大症并不常 见（10% 12%）27

19、，儿童期起病的 GH 分泌增加致巨人症的报道很少。 CNC 相关的肢端肥大症以垂体微腺瘤多见， 治疗以手术为主， 对于药物治 疗的反应知之甚少。对 CNC 患者的垂体评估，由于垂体相关异常主要发 生在 GH/PRL 轴，根据垂体功能和基线垂体 MRI 情况，宜每年进行 GH 、 PRL 和 IGF-1 等检测及临床随访。总而言之，如患者基因检测呈阳性，无论携带 AIP 基因还是 MEN1 基因 突变，均建议对其家庭成员进行遗传分析。对高风险家系成员的遗传学筛 查有助于发现携带者，这些无症状的携带者将受益于早期临床筛查，以便 早期诊断和早期干预。系列解读之二：肢端肥大症早期筛查和诊断摘要肢端肥大

20、症是体内产生的过多生长激素(GH)长期作用于人体组织或器官导致容貌改变以及代谢和心血管等系统异常的一组综合征，其生化特征为 血浆 GH/ 胰岛素样生长因子 1(IGF-1) 水平升高， 但至今 GH/IGF-1 的检测 依然充满挑战。垂体生长激素 (GH) 受下丘脑生长激素释放激素 (GHRH) 和生长抑素双重调 控，呈脉冲式分泌， GHRH 主要促进 GH 转录、合成和分泌；而生长抑素 主要以脉冲模式抑制 GH 分泌。 GH 主要通过其自身以及通过刺激肝脏产 生胰岛素样生长因子 1(IGF-1) 发挥促生长作用， 而 IGF-1 则负反馈抑制垂 体 GH 合成和分泌。一、有关血循环中 GH/

21、IGF-1 过量的定性诊断中华医学会内分泌学分会的 肢端肥大症诊治中国专家共识 (2020 版)1 已经于 2020 年 9 月发布， 距 2013 年发布的 中国肢端肥大症诊疗指南 2已经7年了，老版指南提出首先检测 GH，空腹或随机 GH<2.5 血/L 为正常；若2.5 g/L则需要行OGTT抑制试验，试验中谷值<1 Q/L 判断为 GH 被正常抑制；其次检测 IGF-1 。近年国际肢端肥大症诊治指南 或共识不断更新，因此中国共识也很有必要跟进，本文就本共识中的诊断 和早期筛查内容作一解读。本共识在定性诊断中推荐：1 对具有典型肢端肥大症临床表现，尤其是具有肢端肥大和面容特征

22、的 患者，进行 IGF-1 测定，因为 IGF-1 与患者的临床表现及疾病的活动状况 更符合。但也需要考虑到 IGF-1 测定在个体中存在的不确定性，尤其对临 界值的解释需要更加谨慎3 o IGF-1假阳性结果可能发生于妊娠期或青春 期晚期；而重度肥胖或营养不良或长时间饥饿或口服雌激素，却可以使 IGF-1 水平降低。对 IGF-1 水平升高或不明确的患者，推荐口服葡萄糖耐 量试验GH抑制谷值>1血/L用于诊断肢端肥大症4。推荐口服75 g葡 萄糖进行OGTT,分别在0、30、60、90及120 min 取血测定血糖及 GH 水平。建议选用灵敏度冬0.05 g/L的GH检测方法，与 Gi

23、ustina等、 Clemmons 等6 的推荐标准基本相同。OGTT 抑制试验虽然有助于确定诊断，但需要注意的是， OGTT 期间 GH 谷值受年龄、体重指数、性别和雌激素状态、以及葡萄糖耐受不良、糖尿 病或既往使用抗糖尿病治疗等因素的影响。 而且 OGTT 抑制试验， 如果以 抑制后GH<1血/L为切点，有文献报道约18%45%的肢端肥大症患者 可以被抑制到此切点以下 7，需要引起足够警觉， 因此也就需要更加特异 的检测方法。 2020 年发布的肢端肥大症治疗指南指出， 虽然 GH 和 IGF-1 的检测的策略仍在改进中， 但目前 GH 和 IGF-1 依然是肢端肥大症诊断和 治疗后

24、监测疗效的标准指标。 该指南提出， IDS-iSYS 全自动多参数分析仪 可以得到与年龄、性别、口服雌激素相匹配的检测结果。此外，建议检测 IGFBP3 以及与 IGF-1 作用密切关联的酸不稳定亚单位 (acid-labile subunit) 以助于肢端肥大症的诊断 8。2对有垂体占位病变患者，推荐测定IGF-1 以排除肢端肥大症，这样对排除个别血浆高 GH 水平而无肢端肥大的人有益。3对无典型肢端肥大症表现但合并严重状态者，如睡眠呼吸暂停综合征、2 型糖尿病、无力性关节炎、 腕管综合征、多汗症和高血压， 建议进行 IGF-1 测定。循环 IGF-1 半衰期约 15 h ，血清水平相对稳定

25、；而 GH 半衰期短， 并呈脉冲分泌等特点，而且正常人偶尔GH水平可达50血/L，所以点测GH 水平既不能反映 GH 过度分泌的状况，也不能反映疾病的程度 9。因 此本共识不推荐使用随机 GH 水平用于诊断肢端肥大症，而是建议首先进 行 IGF-1 测定。二、本共识的另一亮点是特别强调了早期筛查 肢端肥大症通常进展缓慢，从出现症状至明确诊断的平均年限为710年。肢端肥大症早期缺乏特异性的临床表现，而多汗、皮脂腺分泌旺盛、 皮肤增厚、乏力等都可能是肢端肥大症最早期的表现。患者常因头痛、头晕、乏力、月经紊乱、鼻窦炎、咽喉或皮肤问题、关节症状、颜面或手足 改变、糖尿病、高血压或甲状腺结节等就诊。内分

26、泌早期诊断与评估非常 重要，强调症状不特异时进行筛查，有助于早发现早手术以及术后长期管 理。当患者无明显肢端肥大症特征性表现，但出现 2 个或以上下述症状时 需进行筛查： (1) 新发糖尿病； (2)多发关节疼痛； (3)新发或难以控制的高 血压； (4)心室肥大或收缩、舒张功能障碍等心脏疾病； (5)乏力、头疼、 腕管综合征、睡眠呼吸暂停综合征、多汗、视力下降；(6)反复或多发结肠息肉等。但首先筛查的是 IGF-1 水平，与 2013 年的肢端肥大症诊疗指南 有所不同。此外，近年来研究发现基于人工智能的人脸识别系统面部照片 的深度学习有助于肢端肥大症的诊断和严重程度分级 10 。三、需要对垂

27、体功能进行全面评估本共识建议完善垂体功能评估，对催乳素、FSH、LH、促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素及靶腺激素比如游离甲状腺素、游离三碘甲状腺原氨酸； 血清皮质醇和性激素进行测定。如有显著多尿、烦渴多饮等表现，需评估 垂体后叶功能。对已有腺垂体功能减退的患者应做相应靶腺激素替代治 疗。约 30% 的患者存在催乳素水平升高，可能是功能性的， 也可能继发于 垂体柄被肿瘤压迫，或者混合性分泌肿瘤所致，诊断区分有时较为困难。四、有关定位诊断1 影像学检查：一旦生化确诊为肢端肥大症，推荐进行影像学检查以了解肿瘤的大小、位 置、形态以及与周围组织的关系。建议首选磁共振成像(MRI)，如MRI不适用时则选择

28、进行计算机断层扫描 (CT)，CT扫描需要冠状位，容易发现小 的肿瘤。95%的GH瘤在垂体，但如果MR未发现垂体瘤或术后病理未发 现 GH 细胞增生时，或可能是瘤体很小，或扫描层间距较大，或部分性空 泡蝶鞍，或异位 GHRH 分泌肿瘤等因素需要排除，需要注意下丘脑或胸、 腹、盆腔GHRH分泌瘤，必要时需行胸、腹部扫描。核素标记的奥曲肽显 像有帮助。本共识增加了钆剂注射前后的信号对比：钆剂注射前T1加权显像通常为等信号，注射后呈高信号，这有助于判断是否存在垂体微腺瘤。 50% 以上的 GH 分泌瘤，如果在 T2 加权相呈低信号，一般意味着侵袭性 较低，并且对生长抑素配体治疗反应更好；而等信号或高

29、信号者总体侵袭 性较强，并对生长抑素配体治疗反应较差 11 o2视力和视野检查：影像学检查如发现肿瘤临近视交叉时，建议完善视野检查，评估视交叉受 压情况，确认是否有紧急手术切除肿瘤的指征。解读之三：肢端肥大症的药物治疗摘要 肢端肥大症作为一种隐匿起病的内分泌代谢疾病，其诊断和治疗的延误使 得并发症发生率明显增加，早期发现、早期诊断及治疗对于肢端肥大症患 者的预后极为重要。 肢端肥大症诊治中国专家共识 （2020 版）利用近年 大量的循证医学证据，规范了肢端肥大症的诊断和治疗策略。在非手术治 疗部分，根据药物的种类，对肢端肥大症药物治疗的适应证和选择、使用 方法及注意事项等作出具体的推荐。希望新

30、共识能够进一步指导和规范肢 端肥大症的临床管理。肢端肥大症诊治中国专家共识 （2020 版）1 （以下简称新共识 ）已在中 华内分泌代谢杂志正式刊出。新共识分为肢端肥大症概况、流行病学、 临床表现、诊断、病理学评估、治疗及肢端肥大症监测和并发症随访等七 部分内容 2 。本文就新共识中的药物治疗部分作一解读。在新共识中，治疗肢端肥大症的药物主要分为生长抑素受体配体（奥曲肽、兰瑞肽和帕瑞肽 ）、多巴胺受体激动剂 （溴隐亭、 卡麦角林 ）和 GH 拮抗剂（培 维索孟 ）等三大类，新共识根据药物的种类，对药物治疗的适应证和选择、 使用方法及注意事项等作出具体的推荐。一、生长抑素受体配体 （somato

31、statin receptor ligands, SRLs）在肢端肥大症的病因中， 垂体生长激素瘤占 95% 以上， 其中生长抑素起重要的调节作用 2,3 。生长抑素是机体内、外分泌的内源性抑制剂，与生长 抑素受体(SSTR)亲和力高，其主要作用是抑制垂体生长激素(GH)的基础分 泌。生长抑素与腺垂体生长激素细胞的膜受体结合后，通过减少细胞内cAMP和Ca2+而发挥作用。SSTR有5种亚型，包括 SSTR1、SSTR2、 SSTR3、SSTR4、SSTR5，其中生长激素腺瘤 (GH 瘤)以表达 SSTR2和 SSTR5 为主。但生长抑素半衰期仅 23 min ，易被肝肾肽酶降解，稳定 性差。生

32、长抑素受体配体(SRLs)通过改变生长抑素的氨基酸序列，但保留 受体结合的氨基酸位点，从而提高其稳定性，延长其半衰期从而发挥治疗 作用 4,5 。目前在临床应用的第一代 SRLs 包括醋酸奥曲肽 (Octreotide) 、醋酸奥曲 肽微球、醋酸兰瑞肽 (Lanreotide) 和醋酸兰瑞肽缓释注射液，第二代 SRL 为长效帕瑞肽 (Pasireotide) ，帕瑞肽尚未在中国大陆上市。疗效：新共识推荐生长抑素受体配体是肢端肥大症患者药物治疗的一线用药。SRLs治疗可达到(1)缩小肿瘤体积：超过 97%的患者接受SRLs治疗 后肿瘤生长得到控制。治疗12个月，77%81%患者的肿瘤体积缩小20

33、%。 (2)控制血清 GH 和 IGF-1 水平：约 55%患者的 GH 和 IGF-1 水平 可恢复正常， 其疗效与肿瘤体积和 GH 高分泌的水平呈负相关。 (3)改善临 床症状： 可明显改善肢端肥大症常见的 5 个症状， 包括头痛、 疲劳、 多汗、 关节痛、感觉异常等，显著提高患者的生活质量。 (4)控制并发症： SRLs治疗具有明显的心血管获益，以及改善呼吸功能障碍等6,7,8,9 。三种SRLs 的疗效可能存在差别，对未接受 SRL 治疗的患者使用帕瑞肽生化控制率高于醋酸奥曲肽微球 10 ，部分研究显示使用醋酸奥曲肽微球未达到 生化控制时转化成醋酸兰瑞肽缓释注射液治疗后，生化控制更好1

34、1 oSRLs治疗反应的主要预测因子包括性别、年龄、基线GH和IGF-1水平、肿瘤体积和SSTR表达。预测SRLs治疗反应较好的临床因素是女性、年 龄较大、诊断时循环IGF-1和GH水平较低等。在一线 SRLs治疗中，大 腺瘤在体积缩小方面似乎比微腺瘤反应更好，这部分可能是由于方法上的 偏差，事实上，评估微腺瘤的肿瘤体积缩小更为困难。多元回归分析显示，致密颗粒型生长激素腺瘤是 SRLs 应答的独立预测因子， T2 加权 MRI 成 像上肿瘤呈现低信号与致密颗粒型生长激素腺瘤相关，有利于预测SRLs治疗后的肿瘤缩小12,13,14。与第一代SRLs相比，帕瑞肽具有更广泛的 结合生长抑素受体配体亲

35、和力， 可结合 SSTR1 、 SSTR2、 SSTR3、 SSTR5， 其中对SSTR5的亲和力显著高于奥曲肽和兰瑞肽，对SST2的亲和力略低于第一代SRLs：与奥曲肽相比，帕瑞肽对SSTR5、SSTR1和SSTR3的结 合亲和力分别高40、30和5倍，而对SSTR2的结合亲和力则低2.5倍。 与兰瑞肽相比，对 SSTR5的亲和力高106倍15,16。由于其更广泛的 SSTR结合谱，帕瑞肽被认为比第一代SRL对肢端肥大症有更好的临床疗效。适应证：新共识推荐生长抑素受体配体主要应用于以下四种情况。1 一线治疗：适用于 (1) 预期手术无法完全切除的大腺瘤且无肿瘤压迫症状的患者；(2)不适合接受

36、手术的患者，如全身情况较差难以承受手术风险，因气道问题 麻醉风险较高，有严重肢端肥大症全身表现如心肌病、严度高血压和未控 制糖尿病等； (3) 不愿意手术 (如恐惧手术 )的患者。2术前治疗：如存在严重肢端肥大并发症的患者，可术前短期使用生长抑素类似物治 疗，以改善肢端肥大并发症， 降低麻醉及手术风险， 为手术创造条件。 SRLs 能控制血清 GH 和 IGF-1 水平，缩小肿瘤体积，改善肢端肥大症临床症状 和控制并发症，减轻软组织肿胀，改善睡眠呼吸暂停，减少插管相关并发 症，改善心脏功能并提高麻醉安全性。3术后治疗：适用于术后处于疾病持续状态、生化控制未达标的患者，使用 SRLs 可进 一步

37、控制降低 GH 及 IGF-1 水平，改善预后。4放疗过渡期治疗：放射治疗起效较慢，GH水平下降缓慢，通常需要 6个月2年才能起效, 部分需要515年才能完全发挥作用，在此期间，可使用SRLs过渡治疗, 控制生化指标。用法用量：新共识对各种 SRLs 的用法用量均作出了具体推荐。醋酸奥曲 肽微球起始剂量为 20 mg/ 月，基于 IGF-1 和 GH 水平评估治疗的有效性， 每3 6个月进行剂量调整， 依据情况降至 10 mg/ 月或增加至 40 mg/ 月。 醋酸兰瑞肽起始剂量为 40 mg/ 每 2 周。醋酸兰瑞肽缓释注射液的起始剂 量为 90 mg/ 月，依据药物治疗反应，降至 60 m

38、g/ 月或增加至 120 mg/ 月。结合药物应答和患者意愿，醋酸兰瑞肽缓释注射液 120 mg 可间隔 8 周给药。接受SRLs治疗至少12个月的患者，约25%无法达到疾病控制， 通过增加 SRLs 剂量或剂量频率，至少可使额外 25% 患者获益。帕瑞肽主 要作为SRLs治疗的二线治疗，对于给予第一代SRLs最大剂量后仍未达到 生化控制者，如存在不适合切除的残留肿瘤，则建议从第一代 SRLs 转换 为第二代SRL帕瑞肽治疗17,18。初始剂量为20 mg，每4周一次，最 大推荐剂量为 40 mg ，每 4 周一次。 若为了改善生化指标和减少不良反应 而进行 SRLs 转换时，转换的新药物应按

39、前述起始剂量使用。生长抑素受体配体治疗主要不良反应为注射部位反应、胃肠道症状及血糖 升高，一般为轻至中度。腹部痉挛、胃肠胀气和腹泻常见，多随着治疗持 续而减轻，比较少患者因胃肠道反应而停药。长期使用 SRLs 可使胆囊淤 泥或胆结石发病率增加，通常无症状，一般不需手术干预。但也不建议对 接受 SRLs 治疗患者常规进行腹部超声筛查胆石症，如有胆石症的体征和 症状，应进行超声检查。少见不良反应包括脱发、心动过缓和便秘等。虽 然肢端肥大症活动性的降低可改善胰岛素敏感性，但由于 SRLs 特别是帕 瑞肽同时也能抑制胰岛素分泌，治疗期间可能会出现高血糖加重。胰岛素 的分泌由 SSTR2 和 SSTR5

40、 介导，而胰升糖素的分泌主要由 SSTR2 介导， 由于帕瑞肽对SSTR5的亲和力高于SSTR2，所以对胰岛素的抑制程度大 于胰升糖素，从而导致血糖水平升高 19 。基线 HbA1C 和空腹血糖水平 升高是使用帕瑞肽长效缓释剂期间出现高血糖的重要预测因素 20。使用 帕瑞肽长效缓释剂治疗期间应筛查和监测血糖相关的不良反应，尤其是在 治疗最初的3个月和剂量增加后的46个月应每周监测血糖水平，对糖 代谢异常和（或）接受SRLs治疗期间出现高血糖加重者，推荐换用培维索孟 或卡麦角林作为替代治疗。二、多巴胺受体激动剂 多巴胺受体激动剂通过下丘脑的多巴胺受体，抑制 GH 释放，包括第一代 溴隐亭和第二代卡麦角林，但卡麦角林在中国大陆尚未上市。多巴胺受体 激动剂的优点是可以口服， 使用方便且成本相对较低， 但临床效果较 SRLs 差。溴隐亭使 10% 20% GH 水平轻中度