学习16免疫调节

1、免免 疫疫 调调 节节Immunoregulation免免 疫疫 调调 节节免疫调节免疫调节( ( immunoregulation ): ): 免疫应答过程中免疫细胞间、免疫细胞与免免疫应答过程中免疫细胞间、免疫细胞与免疫分子间以及免疫系统与机体其他系统间相互疫分子间以及免疫系统与机体其他系统间相互作用，构成一个相互协调与制约的网络，感知作用，构成一个相互协调与制约的网络，感知机体免疫应答并实施调控，从而维持机体的内机体免疫应答并实施调控，从而维持机体的内环境稳定。环境稳定。免免 疫疫 调调 节节免疫分子的免疫调节作用免疫分子的免疫调节作用免疫细胞的免疫调节作用免疫细胞的免疫调节作用免免 疫

2、疫 调调 节节凋亡对免疫应答的负反馈调节凋亡对免疫应答的负反馈调节 一、免疫分子的免疫调节作用一、免疫分子的免疫调节作用1. 1. 抗体或免疫复合物对免疫应答的调节抗体或免疫复合物对免疫应答的调节2.2. 炎症因子分泌的反馈调节炎症因子分泌的反馈调节3.3. 补体调节蛋白的反馈调节补体调节蛋白的反馈调节4.4. 活化性受体和抑制性受体介导的调节活化性受体和抑制性受体介导的调节免免 疫疫 调调 节节 1. 1. 抗体或免疫复合物对免疫应答的调节抗体或免疫复合物对免疫应答的调节 免疫复合物的免疫调节作用免疫复合物的免疫调节作用 独特型的免疫调节作用独特型的免疫调节作用免免 疫疫 调调 节节 免疫复

3、合物的免疫调节作用免疫复合物的免疫调节作用IC、Ag-Ab-C3b持续提供抗原给持续提供抗原给B细胞（诱发细胞（诱发IR）抗体的负反馈调节：抗体的负反馈调节： 抗体的促吞噬作用，加速抗原的清除抗体的促吞噬作用，加速抗原的清除 抗体与抗体与BCR竞争抗原竞争抗原 B细胞表面抑制性受体发挥抑制作用细胞表面抑制性受体发挥抑制作用免免 疫疫 调调 节节免免 疫疫 调调 节节 独特型的免疫调节作用独特型的免疫调节作用独特型：独特型： 存在于淋巴细胞抗原受体（存在于淋巴细胞抗原受体（TCR/BCR)TCR/BCR)和抗体分子和抗体分子中、能够区别一个个体中不同淋巴细胞或者抗体分中、能够区别一个个体中不同淋

4、巴细胞或者抗体分子的结构，主要位于抗原受体或者抗体分子的子的结构，主要位于抗原受体或者抗体分子的CDRsCDRs。免免 疫疫 调调 节节AgMHCAntigen-presenting cellCD3T lymphocyteVJCVJDCCDR1CDR2CDR3VJCDS-SS-STCRCDR1CDR2CDR3B B细胞和抗体的独特型细胞和抗体的独特型抗体抗体免免 疫疫 调调 节节免免 疫疫 调调 节节p独特型可诱导产生抗独特型抗体，后者又可诱发抗独特型可诱导产生抗独特型抗体，后者又可诱发抗- -抗独特型抗体，从而形成独特型网络。抗独特型抗抗独特型抗体，从而形成独特型网络。抗独特型抗体的独特型结

5、构和抗原决定基相似，故称为体内的体的独特型结构和抗原决定基相似，故称为体内的抗原内影像（抗原内影像（internal imageinternal image）。）。pBCRBCR和和TCRTCR通过独特型和抗独特型构成的网络在免疫通过独特型和抗独特型构成的网络在免疫应答中起调节作用。应答中起调节作用。 免免 疫疫 调调 节节抗独特型抗体和免疫干预抗独特型抗体和免疫干预: : 1. 1.藉助抗原内影像直接制备藉助抗原内影像直接制备 Ab1, Ab1, 增强机体对抗原增强机体对抗原的特异性应答。的特异性应答。 2 2. .引入一部分有待清除的引入一部分有待清除的 Ab1Ab1，在体内大量诱导在体内

6、大量诱导 Ab2Ab2，由由 Ab2 Ab2 发挥负向调节作用，抑制或清除体内原有发挥负向调节作用，抑制或清除体内原有的的 Ab1Ab1，削弱或清除机体对抗原的特异性应答。削弱或清除机体对抗原的特异性应答。免免 疫疫 调调 节节 抗原 Ag Ab1 (Id) Ab2 (AId) Ab3 图 独特型网络和抗原内影像（Ab2）完 整抗 体分子AgAb1Ab2Ab3 / Ab1Ab2增强Ab1削弱 Ab1利用独特型网络进行免疫调节的两种主要途径免免 疫疫 调调 节节2. 2. 炎症因子分泌的反馈调节炎症因子分泌的反馈调节 调节调节TLR信号的介导，抑制炎症介质的释放信号的介导，抑制炎症介质的释放3.

7、 3. 补体调节蛋白的反馈调节补体调节蛋白的反馈调节 C1INH，抑制转化酶和，抑制转化酶和MAC的形成的形成 免免 疫疫 调调 节节Classical Lectin AlternativeDAFC1INHCR1C4bpIfDAFCR1MCPIfHfCD59C8bpSPMCPDAFCR1C4bpIfMCPDAFCR1MCPIfHf4. 4. 活化性受体和抑制性受体介导的免疫调节活化性受体和抑制性受体介导的免疫调节 细胞活化过程中信号转导涉及的分子：细胞活化过程中信号转导涉及的分子： 蛋白质蛋白质磷酸化磷酸化，由，由蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶所促成所促成 蛋白质蛋白质脱磷酸化，脱磷酸化，由由蛋

8、白酪氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶完成完成免免 疫疫 调调 节节两种酶的招募是通过两种酶的招募是通过ITAMITAM和和ITIMITIM完成的：完成的： 胞内段具有胞内段具有ITAM的结构与相应配体的结合导致细胞的的结构与相应配体的结合导致细胞的活化活化 （BCR-Iga/Ig 、TCR-CD3、NK的的CD16、DAP12和肥大细胞的和肥大细胞的Fc RI） 胞内段具有胞内段具有ITIM的结构与相应配体的结合导致细胞的的结构与相应配体的结合导致细胞的抑制（抑制（CTLA-4、PD-1、KIR、CD94/NKG2A和和Fc R-B） 免免 疫疫 调调 节节ITAMITAM： 基本结构基本结构:Yx

9、xL:YxxL或或YxxVYxxV，(Y:(Y:酪氨酸，酪氨酸，L/VL/V：亮氨酸：亮氨酸 或者缬氨酸，或者缬氨酸，x:x:任意氨基酸）任意氨基酸） 作用：作用：ITAMITAM活化活化SH2-PTKSH2-PTK转导活化信号转导活化信号ITIMITIM： 基本结构基本结构: I/VxYxxL (I: I/VxYxxL (I:异亮氨酸）异亮氨酸） 作用作用: ITIM: ITIM活化活化SH2-PTPSH2-PTP转导抑制信号转导抑制信号免免 疫疫 调调 节节带有带有SH2结构域的结构域的PTK或者或者PTP分子分子ITAM/ITIM Src-PTKSrc-PTK使使ITAM/ITIMITA

10、M/ITIM发生发生磷酸化磷酸化招募招募PTK/PTPPTK/PTP到细胞膜内侧到细胞膜内侧PTK/PTP, ITAM/ITIM的分子作用途径与机理的分子作用途径与机理带有带有ITAMITAM的主要细胞和受体的主要细胞和受体ITAMT T细胞细胞B B细胞细胞免免 疫疫 调调 节节胞内段具有胞内段具有ITAM的受体的受体YXXL/VYXXL/VYXXL/V免免 疫疫 调调 节节胞内段具有胞内段具有ITIM的受体的受体免免 疫疫 调调 节节ITIMITAMMCTLA4 CD28AgTCRB7-1CD28激激 活活后后 24 hT 细细 胞胞 激激 活活 后后 表表 达达 抑抑 制制 性性 受受

11、体体 CTL A-4，C T L A-4 和和 B7-1 分分 子子 竞竞 争争 性性 结结 合合通通 过过 ITIM 传传 递递 抑抑 制制 信信 号号抑制性受体对抑制性受体对T细胞活化的负反馈调节细胞活化的负反馈调节免免 疫疫 调调 节节抑制性受体对抑制性受体对B细胞的负反馈调节细胞的负反馈调节免免 疫疫 调调 节节免免 疫疫 调调 节节Figure 2-50 part 1 of 2NK细胞的抑制性受体：细胞的抑制性受体：CD94:NKG2, KIR (配体：配体：MHC-I) 免免 疫疫 调调 节节 识别识别MHCMHC类分子的受体（活化类分子的受体（活化/ /抑制）：抑制）：杀伤细胞免

12、疫球蛋白样受体杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIRKIR） KIR2DL KIR2DL、KIR3DLKIR3DL：胞浆区含有：胞浆区含有ITIMITIM 杀伤细胞凝集素样受体（杀伤细胞凝集素样受体（KLRKLR） 由由CD94CD94与与NKG2NKG2（两者均为（两者均为C C型凝集型凝集素家族成员）组成。素家族成员）组成。 NKG2A NKG2A含含ITIMITIM，能转导抑制信号。，能转导抑制信号。胞内带有胞内带有ITIMCD94:NK2A/G与与MHC-I结合，结合，ITIM活活化，抑制化，抑制NK激活。激活。意意义：维持自身耐受义：维持自身耐受自身组织自身组织细胞细胞当靶细胞（肿瘤或者病

13、毒当靶细胞（肿瘤或者病毒感），感）， MHC-I不表达或者不表达或者构象变化，构象变化， CD94:NK2A/G不能与其不能与其结合，抑制信号丧失，结合，抑制信号丧失，NK细胞活化，杀伤靶细细胞活化，杀伤靶细胞。胞。意义：保护性应答意义：保护性应答靶细胞靶细胞免免 疫疫 调调 节节二、免疫细胞的免疫调节作用二、免疫细胞的免疫调节作用 1. 1. 调节性调节性T T细胞细胞 2. Th1/Th2 2. Th1/Th2平衡的调节平衡的调节免免 疫疫 调调 节节1. 1. 调节性调节性T T细胞细胞自然发生调自然发生调节性节性T T细胞细胞诱导性调节性诱导性调节性T T细胞细胞CD25CD4免免 疫

14、疫 调调 节节调节性调节性T细胞的免疫调节机制：细胞的免疫调节机制：抑制抑制T细胞的活化、增殖细胞的活化、增殖抑制效应性抑制效应性T细胞表达细胞表达IL-2及其他及其他CKCell-cell contact/ secrete ck分泌颗粒酶、穿孔素介导效应性分泌颗粒酶、穿孔素介导效应性T细胞或细胞或APC裂解裂解减弱共刺激信号或抑制抗原提呈减弱共刺激信号或抑制抗原提呈免免 疫疫 调调 节节调节性调节性T T细胞细胞特点特点 自然调节自然调节T细胞细胞 诱导性调节诱导性调节T细胞细胞诱导部位诱导部位 胸腺胸腺 外周外周 对对CD28-B7的依赖性的依赖性 CD25表达表达 + 转录因子转录因子F

15、oxp3 + 抗原特异性抗原特异性 自身抗原自身抗原(胸腺中胸腺中) 组织特异性抗原和外来抗原组织特异性抗原和外来抗原 发挥效应作用的机制发挥效应作用的机制 细胞接触，不依赖细胞因子细胞接触，不依赖细胞因子, 细胞接触，依赖于细胞因子细胞接触，依赖于细胞因子, 抑制抑制 功能功能 抑制自身反应性抑制自身反应性T细胞介导细胞介导 自身损伤性炎症反应、阻遏病原体自身损伤性炎症反应、阻遏病原体 的局部应答的局部应答 和移植物引起的病理性应答和移植物引起的病理性应答 免免 疫疫 调调 节节免免 疫疫 调调 节节DC1, MNK T, TnaiveT Th0Th2Th1Th2Th1T-bet Stat

16、4Gata3Stat 6IL-12IL-4IL-12R 1 / 2IL-12R1 IL-4RIL - 4IL - 5IL-13 IFN TNF IL-2IL- 4IL- 5IL-13CCR3, 4, 8CxCR3CCR5Jak2 Tyk2 Jak1 2. Th1/Th2 2. Th1/Th2平衡的调节平衡的调节互为抑制互为抑制免免 疫疫 调调 节节三、凋亡对免疫应答的负反馈调节三、凋亡对免疫应答的负反馈调节 1. 1. 活化诱导的细胞死亡（活化诱导的细胞死亡（AICDAICD）的调节）的调节 2. 2. 免疫内分泌神经系统的调节免疫内分泌神经系统的调节免免 疫疫 调调 节节 1. 1. 活化诱

17、导的细胞死亡（活化诱导的细胞死亡（AICDAICD）的调节）的调节 Fas和和FasL： 活化的活化的T细胞或细胞或NK细胞可表达细胞可表达FasL免疫细胞表面表达的免疫细胞表面表达的Fas引发凋亡；或作用于周围其它活化的引发凋亡；或作用于周围其它活化的T、B或或NK细胞，诱导凋亡。细胞，诱导凋亡。Fas 受体分子启动的细胞凋亡称为受体分子启动的细胞凋亡称为活化诱导的细胞死亡活化诱导的细胞死亡这种负反馈调节在保持免疫自稳中具有重要作用。这种负反馈调节在保持免疫自稳中具有重要作用。免免 疫疫 调调 节节 Caspase： Caspase能转导能转导FasL-Fas介导的死亡信号，激活介导的死亡信号，激活内切酶，切断核小体内切酶，切断核小体DNA、破坏细胞构架蛋白，、破坏细胞构架蛋白，最终引起细胞凋亡，并裂解形成凋亡小体最终引起细胞凋亡，并裂解形成凋亡小体。免免 疫疫 调调 节节 2. 2. 免疫内分泌神经系统的调节免疫内分泌神经系统的调节神经神经内分