转化医学研究模式应向临床研究模式转化(全文)

1、转化医学研究模式应向临床研究模式转化（全文）虽然卒中单元、溶栓和阿司匹林抗血小板治疗是有证据支持的急性缺血性 卒中的有效治疗，但其使用受限且疗效不突出，使得卒中的危害难以得到 根本性地控制，卒中依然成为我国人群死亡首位原因和成年人残疾的首位 原因。为此，依据急性卒中的病理生理机制，探索了各种能干扰缺血瀑布 反应、延长神经元存活的神经保护措施和方法，并根据基础实验的发现开 展了多种临床试验，包括钙离子拮抗剂尼莫地平、兴奋性氨基酸受体拮抗 剂、抗炎、钠和钾离子通道阻断剂、阿片类受体阻断剂、 NOS 抑制剂、 镁、增加氧供、抗凋亡、益智剂、神经营养因子、自由基清除和抗氧化剂 NXY-059 等，结果

2、却无一有效。这种窘况在研究者中激起很大的反响和 争议。有研究者认为神经保护是肯定存在和有效的，因为许多临床前期研 究均已经发现并反复证明，只是我们还没有找到很好的临床证据。也有研 究者认为目前的神经保护基础研究结果不可信、不能轻易地应用于临床。今天，卒中的危害是如此地巨大， 神经保护试验又是如此地令人失望， 非常值得我国政府、企业及广大的研究者深入思考，对神经保护临床试验 失败的经验教训分析更值得我国研究者参考， 这不仅对我国“方兴未艾”的、 质量低下的神经保护（包括中成药、其他治疗）的基础和临床研究热潮降 温有直接的作用，更能为未来开展科学、有效的研究提供方向，将极大程 度地减少我国有限研究

3、和医疗资源的浪费，具有不可估量的社会、经济和 医学意义目前国内外在神经保护治疗的认识和临床应用方面存在极大的反差。在我国，神经保护剂的临床应用广泛且混乱，既有大量缺乏可靠循证医学 证据支持的药物被批准上市，也有大量非学术性的驱动。学术的不严谨也 是重要原因之一：许多设计和质量低下的临床前期及临床研究被发表；片 面强调我国可能的特殊性，以小样本、低质量的研究结果来取代大样本、 高质量研究的结果。最新的我国指南对此已有所纠正。反观国际上，各种 缺血性卒中早期处理指南在罗列了许多神经保护治疗试验失败证据后，均 没有推荐神经保护治疗用于急性缺血性卒中，同时强调要开展进一步的研 究。分析神经保护治疗临床

4、试验失败的原因不外乎有两方面，一方面是临 床试验的缺陷和不足，另一方面就是基础实验的缺陷。关于前者，人们的 认识比较清晰。例如早期的尼莫地平试验，单中心、小样本试验发现可能 有效，而后来的多中心、大样本、随机双盲对照试验却证明治疗反而不及 安慰剂对照， meta 分析亦证实如此。再如抗氧化剂 NXY-059 ，对 1699 例患者的U期试验证明在起病 6小时内使用，可改善患者 90天的功能残 疾，而对3195例患者的川期试验，采用几乎相同的方法，却发现治疗组 与对照组在疗效方面无任何差异。总结这些巨额投资的临床试验的失败教 训，人们认识到开展急性缺血性卒中治疗的临床试验必须重视以下方面： （1

5、 ）必须严格遵循随机、盲法处理和分析的原则；（2）治疗时间窗和时程很重要，许多神经保护处理可能只在起病的数小时内起作用，有些治疗 可能在时间窗内有效却在时间窗后有害（如兴奋性氨基酸受体拮抗剂）；3）治疗组样本量不能小于1800-2200 例；（ 4）疗效观察指标必须规 范。依此经验，推出了临床试验报告联合标准（ CONSORT ）以提高临床 试验质量，极大地提高了近年来的大型临床试验的质量。另外，反复的神 经保护治疗失败使人们得到了最重要的经验教训，就是必须抛弃基础研究 有效就可以临床有效的传统的认识（虽然这种认识在对感染和炎症等疾病 的治疗中屡屡获得成功），在缺乏充分的基础研究证据时，不应过

6、早地开 展人体试验，以避免大量的资源浪费和人体无效试验的伦理挑战【 7 】。虽然 1999 年推荐的 STAIR 标准及其之后的改良被建议用于指导临床 前期实验的设计，也对提高实验的一致性、可重复性、临床相关性有很大 的帮助，但大量的临床前期研究仍然存在严重的缺陷，突出地表现在下述 方面：（ 1 ）实验方法上倾向于选择最容易产生阳性结果的方法，如采用 一过性而非持续缺血的动物模型、多选择年轻的雄性动物、缺血后即予以 干预或预先干预， 很少选择与临床情况贴近的老年、 包括两种性别的动物， 几乎没有考虑是否需要有高血压或糖尿病共病的情况；（ 2）动物及病理 标本的选择很少规范地随机（虽然不少文章都

7、提及到有随机化），更没有 分组隐蔽；（ 3 ）整个实验从模型建立、不同处理、结局评估到统计分析， 几乎均由同一研究者完成，根本无法保证盲态；（4）实验基本由一个研究单位完成，很少多中心完成；（ 5）实验样本量几乎从未进行过统计学 预算；（ 6）多选择梗死体积而非与临床相关的神经功能为疗效评估标准； （7）脑白质约占人脑总体积的 50 ，但在啮齿动物仅占 10 ，而绝大多 数神经保护主要作用于神经元，故研究基本忽略了白质可能带来的影响；8）不同研究间的方法不一，使得许多研究的结果无法进行meta 分析；9）绝大多数研究有需要晋升或完成课题的压力，故有明显的发表偏倚；（ 10 ）这些研究几乎没有指

8、导委员会或独立的监测机构的监控。 上述缺陷已被近期针对神经保护基础研究的质量分析的研究所证实。对 13 个涉及不同神经保护措施的动物实验的 meta 分析结果进行再 meta 分析，发现非盲法的缺血模型制备对疗效的影响达13.1 ，用健康动物对照比用有共病动物对照的疗效影响达 11.5 ，这两者会显著地增加所谓神 经保护干预的疗效，也完全可以解释研究所发现的疗效。同样，对比 114 种被用于临床试验和 912 种未被用于临床试验的神经保护动物实验结果， 并未发现之间有疗效上的差别， 各种研究间 STAIR 标准的符合率差别亦很 大，提示被用于临床试验的药物并非是基础研究所发现的有显著疗效的药

9、物。为纠正这种混乱的状况， 最近有研究者提出了富有建设性的改良建议： （1）临床前期实验模式必须参照临床随机对照试验的模式，应有学术指 导委员会、统筹协调中心和独立的数据监控中心；（2 ）应该在多个中心对多种动物在不同条件下进行多种指标的干预观察；（3）应充分保证规范的随机分组、分组隐蔽，盲法制备模型和干预处理；（ 4）应由独立的 中心进行结果（病理片或录像）评估；（ 5 ）应预算样本量；（ 6）结果应 由统计专家进行独立分析；（ 7）应规范研究的报告，特别要强调随机方 法、实验方法细节， 必须记录死亡的动物并纳入统计。 从此建议可以看出， 只有严格地参照临床试验的模式开展临床前期基础实验，才可以最大程度 地与临床情况贴近，才可能在基础研究中筛选出可能有效的治疗药物或方