姜黄素药理活性的研究进展

1、姜黄素药理活性的研究进展关键词：姜黄素 活性姜黄素(curcumin，二阿魏酰基甲烷) 是从姜科姜黄属植物姜黄、莪术、郁金等的块根或根茎中提取精制得到的一种酚类色素，是一种天然的食品添加剂，是姜黄发挥作用的主要活性成分。姜黄素可溶于甲醇、乙醇、碱、醋酸、丙酮和氯仿等有机溶剂，微溶于苯和乙醚，不溶于水，是一种光敏性很强的物质, 需避光保存。其分子式为C21H20O6, 结构见图1 。图1 姜黄素结构式近年的研究表明，姜黄素在抗肿瘤、抗炎、抗氧化、降血脂、抗动脉粥样硬化、抗HIV、抗菌等方面有很好的药理作用, 而且姜黄素毒性低, 具有良好的临床应用潜力。本文就姜黄素主要作用的研究进展作一综述。1抗

2、肿瘤作用 1985年印度的Kuttan等1首次提出姜黄和姜黄素具有抗肿瘤作用的可能性。自此以后, 众多学者对姜黄素抗肿瘤作用及其机制做了大量的研究, 证实了姜黄素可以抑制多种肿瘤细胞系的生长。美国国立肿瘤研究所已经将姜黄素列为第3 代癌化学预防药物，且已进入临床试验阶段2。11 抗肝癌的作用实验证实姜黄素具有体外抑制肝癌细胞的作用，孙军3通过姜黄素作用于人肝癌细胞株BEL- 7402 的实验研究证实，姜黄素可通过蛋白酶体途径减少人肝癌细胞HIF- 1蛋白的表达。并且有学者根据姜黄素的药理特性及各种剂型的药代动力学特点，提出将较大剂量姜黄素与碘化油混合进行肝脏肿瘤的介入治疗4。厉红元等5报道了姜

3、黄素可抑制肝癌细胞QGY的生长。其抑瘤率与药物浓度和作用时间呈依赖关系。72h的中效浓度（IC50）为49.50mol/L，流式细胞仪分析证实姜黄素能使QGY细胞聚积在S期，电镜观察发现姜黄素可导致细胞变性，坏死，诱导细胞凋亡。Chen等6发现它可以抑制某些与入侵相关的基因的表达，包括基质金属蛋白酶14 (MMP14)，神经元细胞结合分子，以及整合素Alpha 6 和Alpha 4；且可在mRNA 和蛋白水平上降低MMP14 的表达和MMP12 的活性。但有研究表明姜黄素在体内无抑制肝癌细胞的作用, 仅能延长机体的存活时间。其体内外作用机制的差异有待进一步研究。12抑制结肠癌的作用姜黄素对结肠

4、癌发生、发展的各个阶段均有抑制作用。在姜黄素对大鼠结肠癌的影响的研究中发现，姜黄素可以通过抑制转录因子Egr-1 与DNA 的结合活性，减低其对转录的诱导效应，而抑制癌症细胞中EGFR 基因的表达7。Kawamori 等8用雄性F344 小鼠进行了姜黄素抑制结肠癌的实验研究, 发现在致癌物质处理前、处理同时以及处理后给予姜黄素都可以抑制肿瘤的发生、发展。在肿瘤开始及开始后阶段在食物中掺入0.2 %的姜黄素就能明显抑制结肠癌, 给予0.2 %和0.6 %的姜黄素则可强烈抑制发展阶段的结肠非侵入性腺体增生和侵入性腺体增生。Chen 等9发现姜黄素将细胞阻断在S-G2/ M 阶段,阻止其进入细胞循环

5、周期的下一步, 引起细胞凋亡。许则丰10用姜黄素处理结肠癌SW-480 细胞,发现姜黄素可抑制癌细胞锚着不依赖性生长,增强结肠癌细胞对失巢凋亡的敏感性。COX-2 对结肠癌的发生具有重要作用, Goel等11发现姜黄素既可抑制HT-29细胞生长，又能显著抑制COX-2 mRNA 和蛋白表达。诱导型一氧化氮合酶(iNOS) 在正常组织中很少表达,但在很多肿瘤组织中则呈现高表达。隐窝异常病灶(ACF)被认为是结肠癌的最早期病变，姜黄素可以通过抑制iNOS 和COX-2 的活性来达到减少大鼠ACF 形成的作用12。13 抗白血病的作用有文章报道13姜黄素可抑制急性髓性白血病细胞(HL-60)细胞的生

6、长,其抑瘤率与药物浓度和作用时间呈依赖关系;姜黄素还能干扰细胞周期进程,诱导HL-60细胞凋亡,其机制可能与凋亡因子调控G1/S和G2/M期检测点功能有关。陈文娟等14研究了姜黄素对HL-60 细胞周期的影响, 发现姜黄素以时间及剂量相关方式使HL-60细胞周期阻滞于G2-M和G0-G1期, 进而导致细胞凋亡。25 mol/L 姜黄素处理(HL-60)48 h, 60% 细胞最初停滞于G2-M 期, 然后进入G0-G1期, 结果DNA 合成受阻, 诱导了细胞凋亡15。吴丽贤等16研究发现姜黄素对P210bcr/abl阳性的K562 (人慢性粒细胞白血病细胞株)细胞增殖的抑制作用呈量效、时效关系

7、,机制与其减少P210bcr/ abl含量,进而下调细胞的Ras信号通路,最终减少核内转录因子C-Jun的含量有关。1.4 抑制乳腺癌的作用NO 已被证实会造成重要生物分子的损伤, 而疾病中过量NO 的生成具有致癌作用, 导致肿瘤恶化。乳腺癌的发生就与NO 有密切的联系, Onoda等17认为姜黄素抑制乳腺癌的一个方面就是减少自由基。实验发现, 在培养系统中加入脂多糖(LPS)后NO 的生成大量增加(约增加20 倍) , 但加入姜黄素30 mmol/L - 1和100mmol/L - 1 后这种增加分别降低为76 %和56 % , 而去除LPS 后姜黄素不再抑制NO 产生。证明姜黄素可以抑制L

8、PS导致的NO 生成增加, 从而抑制乳腺癌。Chaudhuri等18研究姜黄素诱导人类乳腺癌细胞MCF-7凋亡表明,姜黄素是通过诱导野生型P53的DNA结合能力和bax的表达,从而诱导MCF-7凋亡,由此推测姜黄素可通过改变多种癌基因蛋白和凋亡调控蛋白以及诱导抗癌基因的表达水平来诱导凋亡。Holy等19报道姜黄素处理人乳腺癌MCF27细胞2448h,细胞出现M期停滞,48h之后离开M期,细胞形成多个微核而不是正常的子核,作者认为姜黄素引起G2 /M停滞和这种细胞核的异常装配有关。Squires等20报道姜黄素通过对S/G2 /M细胞周期的影响而抑制HBL100和MDA- MB-468人乳腺癌细

9、胞的增殖。另有研究表明, 姜黄素抗乳腺癌的机制是抑制乳腺上皮细胞和乳腺癌细胞中端粒酶的活性, 而乳腺癌细胞对姜黄素的敏感性比乳腺上皮细胞高3.5 倍。1.5 抑制前列腺癌的作用 Dorai 等应用姜黄素对雌激素敏感的(LNCaP) 和不敏感的( PC23) 两种前列腺癌细胞系的EGFR 信号转导通路进行了研究,发现姜黄素通过3 种不同的作用方式影响EGFR 的信号转导,下调EGFR 蛋白的表达; 抑制内源性EGFR 酪氨酸激酶的活性; 抑制配体诱导的EGFR 的活性。姜黄素是EGFR 信号转导通路的抑制剂21。Chaudhary等22在体外研究姜黄素对于前列腺癌细胞存活因子Akt表达时发现,姜

10、黄素可以通过抑制LNCaP和PC23的生存信号蛋白激酶B /Akt通路,来抑制细胞的增殖。Mukhopadhyay等23在体外实验中发现姜黄素可以显著抑制前列腺癌等多种细胞系的增殖,这种作用与姜黄素下调细胞周期素D1的表达,抑制CDK介导的Rb磷酸化密切相关。Aggarwal等24进行的体外研究也发现姜黄素在前列腺癌细胞中能够诱导细胞周期素E通过泛素化依赖的通路降解,同时上调细胞周期素依赖性蛋白激酶抑制剂p21和p27的表达,从而抑制细胞的增殖。郭辉等25用不同浓度的姜黄素对雄激素依赖性及雄激素非依赖性前列腺癌细胞株LNCaP和PC3进行干预,姜黄素将两种前列腺癌细胞阻滞于G2、M期,从而诱导

11、肿瘤细胞凋亡。刘立民等26用姜黄素处理人前列腺癌PC - 3M细胞,流式细胞术显示,停滞在S、G2 /M期细胞增加,而G0 /G1期细胞减少。上述研究表明,姜黄素对不同组织的癌细胞周期的调控可能基于不同的作用机制,这些机制的研究有待进一步深入。1.6 抑制肺癌的作用Pillai等27选用人肺癌细胞A549和H1299 (H1299是p53缺陷型)分别用40mol/L姜黄素作用12h后观察到两种肺癌细胞中p53、bcl-2和bcl-XL基因表达水平均下降, 80160mol/L 可使Bak和caspase的表达水平降低,从而表明姜黄素能诱导人的肺癌细胞凋亡,且是p53非依赖性的。Shishodi

12、a等28发现人类非小细胞肺癌细胞事先用姜黄素处理,可抑制由烟草诱导的NF - B的激活,同时抑制NF - B调控的周期蛋白D、环氧合酶- 2和MMP - 9的表达。田德增等29研究姜黄素联合TRAIL（肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体）对肺癌细胞株A549生长抑制率和对细胞凋亡相关因子表达的影响,结果表明肺癌A549细胞对TRAIL耐受时,姜黄素可能通过线粒体和非线粒体凋亡途径,增加TRAIL的敏感性。当前, 美国国立癌症研究所在调查了近40 种药物的期到期的临床试验中发现姜黄素对预防结肠癌、乳腺癌、肺癌和前列腺癌是最有前途的药物之一。2抗氧化作用氧化作用影响着生物体内的生理病理过程，细胞内活性氧

13、直接损害或通过一系列过氧化应激反应引起广泛的生物体结构破坏。为了减少有氧代谢过程对机体的损伤，国内外学者设想用抗氧化药物抑制细胞内活性氧产生的生物毒性。姜黄素的分子结构中含有酚羟基，酚羟基具有很强的去除自由基的能力，经实验证明，是一种新型的抗氧化剂，可抑制脂质的过氧化反应, 降低胆固醇。有研究表明, 糖尿病的发生与细胞的循环氧化反应( ROS) 有关, 而细胞中Ca2+的流入可以导致该反应的增加, 姜黄素可通过干扰蛋白激酶C 和Ca2+的流入抑制ROS 的发生，因此姜黄素有可能开发成为治疗糖尿病引发的视网膜疾病和其他并发症的新药30-31。前脑损伤与氧化反应的增加有关，大脑局部缺血发生0.5

14、h 后给予200 mg/kg的姜黄素, 可有效降低局部缺血-再灌注（I/ R）引起的黄嘌呤氧化酶活性增加、过氧化阴离子的生成, 以及增强谷胱甘肽过氧化酶( GPx) 、过氧化歧化酶(SOD) 、乳酸脱氢酶(LDH) 的活性。姜黄素的抗氧化作用可降低 I/R 的损伤, 对前脑具有保护作用30。脑梗死患者在常规治疗基础上应用姜黄素治疗后，血清SOD 总活力较未用姜黄素组明显升高，临床神经功能缺损评分比未用姜黄素者明显降低且未发现毒副反应，说明姜黄素对脑梗死患者氧化损害具有保护作用32。3抗炎作用姜黄素具有抑制多种炎症因子的作用，与非甾体抗炎药的疗效相近。核因子B（NF-B）可激活多种与炎症有关的基

15、因的转录。在哮喘患者气管中，许多增加炎症反应的刺激因素，如过敏原等，都能导致NF- B 的激活，从而增强气道炎症。姜黄素能通过抑制NF-B 的活性，发挥抗炎作用，减轻哮喘的发作33。姜黄素还可通过减少结肠黏膜Th1 细胞因子（IL- 12、IL- 1、IFN- 、TNF- ）的表达，增加Th2 细胞因子（IL- 4、IL- 10）的表达，降低脾细胞及循环中IFN- /IL- 4 的比值，治疗由三硝基苯磺酸诱导的结肠炎34。姜黄素抗炎处理可减轻各种微生物引起的全身性脓毒反应症状。静脉给药可减轻组织损伤，减少病死率，减少致炎基因表达和细胞因子的血浆蛋白水平，并可以下调由脂多糖诱导的肿瘤坏死因子的表

16、达35。随着研究的不断深入，人们发现姜黄素对花生四烯酸代谢中的环氧酶（CO）和脂氧酶（5LO）生化途径均有拮抗作用，是良好的CO和5LO的双重抑制剂。可使花生四烯酸的代谢产物5羟基二十碳四烯酸（5HETE）和前列腺素E2（PGE2）、前列腺素D2（PGD2）、白三烯（LTs）等明显减少。而上述物质都是很强的致炎介质，能引起血浆渗出，促进白细胞游走，是炎症两个最主要的特征。姜黄素对多种炎症性疾病都具有治疗作用，并且对胃没有明显的刺激，对心血管及中枢神经系统亦无影响。因此，有望成为治疗炎症性疾病的有效药物。结束语姜黄素是一种天然来源的药物, 除具有抗炎、抗癌、抗氧化作用外, 还具有保护肾脏, 抑制

17、肺纤维化, 抑制肝纤维化, 帮助肌肉损伤修复, 治疗白内障, 抗寄生虫病等多种药理作用, 且毒副作用小, 使用安全, 有良好的临床应用前景。参考文献1 Kuttan R, Kuttan G. Inhibition of lung metastasis in mice induced by B16F10 melanoma cells by polyphenolic compoundsJ.Cancer Lett,1985,29:1972 Odot J , Albert P, Carlier A, et al. In vitro and in vivo anti-tumoral effect of

18、curcumin againstmelanoma cellsJ.International Journal of Cancer, 2004, 111 (3):3813873孙军，李岩.姜黄素对人肝癌细胞BEL- 7402 中HIF- 1 表达的影响J.中国药理学通报，2006，22（11）：1379-1383.4马海清，许林锋.姜黄素抗血管生成作用及在肝癌介入治疗中的应用前景J.国外医学：临床放射学分册，2006，29（6）：412-415.5 厉红元, 车艺. 姜黄素对人肝癌细胞增殖和凋亡的影响J.中华肝脏病杂志, 2002, 10(6):4494516 Chen HW, Yu SL , C

19、hen JJ ,et al. Anti-invasive gene expression profile of curcumin in lung adenocarcinoma based on a high throughput microarray analysis J. Mol Pharmacol,2004,65(1):997杨磊. 姜黄素的抗癌作用及机理的研究进展J .中华医学研究杂志, 2004(4):7.8 Kawamori T , Lubet R , Steele VE , et al . Chemopreventive effect of curcumin , a natural

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21、,1999,19(5A):367510许则丰,范钰,丁佳逸.姜黄素对结肠癌SW-480 细胞抗失巢凋亡的影响J.中国中医基础医学杂志, 2006,12(3):187-18911Goel A , Boland CR , Chauhan DP. Specific inhibition of cyclooxygenase-2 (COX-2) expression by dietary curcumin in HT-29 human colon cancer cells J.Cancer Lett , 2001,172 (2):111-11812Rao CV , Kawamori T ,Hamid R

22、,et al .Chemoprevention of colonic aberrant crypt foci by an inducible nitric oxide synthase-selective inhibitorJ. Carcinogenesis,1999,20(4):641-64413车艺,汤为学,等.姜黄素对人急性髓性白血病细胞的作用及机理的初步探讨J.华西医大学报,2002,33 (4):570-57214陈文娟, 陈燕, 吴裕丹.姜黄素调节HL-60 细胞周期蛋白的表达的研究J. 临床血液学杂志, 2001,14(5):21515W u Y, Chen Y, HeM. Th

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24、land J.Nitric Oxide,2000,4(5):50518Chaudhuri T, Pal S, Das T, et al. Curcumin selectively induces apoptosis in deregulated cyclin D1-expressed cells at G2 phase of cell cycle in a p53-dependent mannerJ.J Bio l Chem,2005, 280: 20059-2006819Holy JM. Curcumin disruptsmitotic spindle structure and induc

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28、mediated etinoblastoma protein phosphorylation J. Oncogene, 2002, 21 ( 57 ) : 8852-8861.24 Aggarwal BB, Banerjee S, Bharadwaj U, et al. Curcumin induces the degradation of cyclin E expression through ubiquitin-dependent pathway and up-regulates cyclin-dependent kinase inhibitors p21 and p27 in multi

29、ple human tumor cell linesJ. Biochem Pharmacol, 2007,73(7):1024-1032.25郭辉,余建华,谌科,等. 姜黄素对前列腺癌细胞核转录因子抑制蛋白表达的影响. 中华外科杂志, 2006,44(18):1256-125926刘立民,孔祥波,常喜华,等. 姜黄素对前列腺癌PC - 3M细胞生长抑制和凋亡的影响. 吉林大学学报:医学版, 2007,33(2):283-28527Radhakrishna PG, Srivastava A S, Hassanein T I, et al. Induction of apoptosis in hu

30、man lung cancer cells by curcumin. CancerLett, 2004,208(2):163-17028Shishodia S, Potdar P, Gairola CG, et al. Curcumin ( difemloylmethane) down - regulates agarette smoke - induced NF - kappaB activation through inhibition of Ikappa Balpha kinase in human lung epithelial cells; correlation with suppression of COX-2, MMP-9 and cyclin D1J.Carcinogenesi