状动脉脉分叉病变复杂策略PCI术后支架内血栓形成及安全

1、大剂量替罗非班防治冠状动脉脉分叉病变复杂策略PCI术后支架内血栓形成及安全性观察杨永曜，吴强，杨天和，蒋清安，唐峰，谭洪文，张长海（1.贵州省人民医院心内科,贵阳 550002）提要：目的观察大剂量替罗非班在冠脉分叉复杂病变PCI术后防治支架内血栓形成及主要心血管事件的有效性及安全性。方法共纳入2007年7月至2013年1月入住我科冠状动脉分叉复杂病变患者275例，由同一人操作，成功进行了冠状动脉血运重建但因边支血管(side branch，SB) 出现损伤接受Crush或Culottes支架术(复杂策略)。术后常规予标准剂量低分子肝素、阿司匹林和氯吡格雷三联抗凝治疗后，根据应用替罗非班情况将

2、入选患者分为三组：A组为对照组86例：术后未用替罗非班；B组为常规剂量替罗非班组91例：术后即刻按说明给予标准剂量替罗非班10g·kg-1·min-1，继以0.15g·kg-1·min-1的速度泵推2448h；C组为大剂量替罗非班组98例：术后即刻给予大剂量替罗非班25g·kg-1·min-1后，继以0.3g·kg-1·min-1的速度泵推2448h；观察用药后30天内急性、亚急性支架内血栓形成情况和主要心血管事件发生情况，以及观察出血、输血事件以及血小板减少等副作用情况。结果三组相比年龄、相关危险因素、分叉病变类

3、型及支架植入策略相似，住院期间及出院后随访1个月，A组30天内发生支架内血栓形成3例(3.48%)，急性心脏不良事件4例(4.65%)；B组发生急性及亚急性支架内血栓形成2例(2.19%)，急性心脏不良事件2例；C组患者则未发生支架内血栓形成，1例出院后术后一周 (1.02%)发生猝死；A组发生轻中度出血1例(1.16%)，B组发生轻中度出血2例(2.19%)，C组发生轻中度出血4例(3.06%)，三组无显著统计学差异(20.689，P=0.197)。血小板减少C组5例(5.10%)发生率明显高于B组2例 (2.19%)及A组的1例(1.16%)，风险比高于B组74% (HR为3.215, 9

4、5%CI为0.504-23.153,P= 0.089) 及A组78% (HR 为5.164, 95%CI为0.861-14.825, P= 0.065 )，但统计学无意义。结论冠脉分叉复杂病变多伴随复合损伤因素，PCI术后短时间应用大剂量替罗非班治疗明显降低支架内血栓风险和主要心血管事件发生率，未增加出血或输血事件风险，但应注意替罗非班致血小板减少的并发症。作者简介 杨永曜 (1975-)，男，贵州省大方县人，副主任医师，博士，主要从事心血管病介入诊疗。Phn；email：yangyy19关键词：冠脉分叉病变；冠状动脉介入治疗；替罗非班；支架内血栓形成；心脏事件

5、；中图分类号R 541.4 文献标志码 AClinical efficacy and safety of high- loading-dose tirofiban in patients with coronary bifurcation lesions undergoing percutaneous coronary interventionYongyao Yang1,Qiang Wu1, Tian-He Yang1, Qing-An Jiang1, Feng Tang1,Hong-Wen Tang1, Chang-Hai Zhang11Department of Cardiology ,

6、Guizhou Provincial Peopleps Hospital (Guiyang, CHINA) Abstract：Objective To evaluate clinical efficacy and safety high-loading-dose tirofiban in patients with coronary artery coronary bifurcation lesions undergoing percutaneous coronary intervention(PCI). Methods 275 cases of patients with complex c

7、oronary artery lesions,those who were in line with PCI indications and received coronary revascularization successfully were enrolled and divided into three groups. Group A (n =214)patients only received Asprin, Clpidogrel and low-molecular Heparin,Group B were given standard-dose tirofiban (10 g/kg

8、 bolus followed by 0.15 g · kg-1 · min-1 infusion for 24-48 hours,n =202) and C group were given high-dose (25 g/kg bolus followed by 0.3 g · kg-1 · min-1,n =186) after PCI.Death for any reason, the rate of in-stent thrombosis(ST) occurred,and also the hemorrhage of skin, teeth a

9、nd other organs were observed within 30 days after use of tirofiban. Results In the first 30 days after PCI,3 cases(3.48%) had ST were confirmed by coronary angiogram and major adverse cardiac events(MACE) happened in 4 patients(4.65%) in group A.In group B,ST was confirmed in 2 (2.19%)patients. In

10、group C There no ST happened but one major adverse cardiac events occurred.There are 1 patients presented mild-moderate bleeding(1.16%) in group A.Two cases (2.19%) presented with mild-moderate bleeding in group B,and four patients presented with mild-moderate bleeding in group C(3.06%).No one sever

11、e bleeding occurred in three groups. The rate of thrombocytopenia happened in group C is 5.10% (5 cases),which obviously higher than that of the B group(2 cases, 2.19%), and A group (1 cases, 1.16%), The risk of group C were 74% higher than group B (HR 3.215, 95%CI 0.504-23.153 , P= 0.089) and 78% h

12、igher than group C (HR 5.164, 95%CI 0.861-14.825, P=0.065 ) respectively.Conclusion High-loading-dose is more efficient on reducing the occurrence of acute and subacute stent thrombosis than standard dose of tirofiban in patients with complex coronary artery coronary bifurcation lesions undergoing P

13、CI.There is no serious bleeding complication.But we should pay attention the complication of thrombocytopenia. Key words：coronary bifurcation lesions；percutaneous coronary intervention；tirofiban；stent thrombosis；major adverse cardiac events随着经皮冠状动脉介入(Percutaneous coronary intervention PCI)技术和器械的进步，很

14、多冠脉复杂病变已成为PCI术适应症，但复杂冠脉病变，尤其是冠脉分叉病变，采用复杂策略PCI术后支架内血栓形成(in-stent thrombosis,ST)的并发症也随之增加，并带来严重心血管事件后果，已成为介入心脏病学发展的巨大障碍1-2。作为目前应用最强的抗血小板聚集药物，常规或小剂量血小板膜糖蛋白IIbIIIa受体拮抗剂替罗非班应用在急性冠脉综合征中及防治PCI后支架内血栓形成已有一些研究，证明其能有效改善冠脉血流，增加心肌灌注，减少主要心血管事件的发生3,4。为了解大剂量替罗非班是否能更有效防治冠脉分叉病变复杂策略的Crush或Culottes支架术术后支架内血栓形成及其安全性，本文对

15、比分析了PCI术后予以常规剂量及大剂量替罗非班的安全性及对支架内血栓的影响。1 资料与方法1.1 病例资料 分析自2007年7月至2012年11月在我院住院，行冠脉造影，结果显示为真性冠脉分叉病变，入选条件包括：1、不论病变形态、角度如何，病变位于大的分叉部；2、主支血管(MV,main vessel血管直径3.0mm，分支血管(SB,side branch)血管直径2.5mm；3、MV及SB开口均有严重狭窄(均>50以上)5。排除标准为：存在抗凝禁忌症，有血小板功能失调或血小板减少症病史，有近期中风或其他出血包括消化道出血等倾向的病史，或预计使用旋磨器(Rotablator )患者。严

16、重肾、肾功能低下，持续性的心源性休克和持续性的恶性高血压患者也被排除。共入选275例，其中男162例，女113例，年龄3682岁，平均（64.1 ±16.3）岁。其中ST段抬高型心梗45例，男27例，女18 例，平均年龄（69.5 ±12.1）岁；非ST段抬高型急性冠状动脉综合征（ACS）230例，男119 例，女111例，平均年龄（65.8 ±14.3）岁。均经冠状动脉造影确诊，符合冠心病介入治疗适应证，为保证可比性，由同一术者进行了PCI术，术中采用复杂策略的Crush或Culottes支架术。1.2 方法 术后常规予标准剂量低分子肝素、阿司匹林和氯吡格雷三联

17、抗凝、抗血小板治疗后，根据静脉应用国产盐酸替罗非班（武汉远大制药集团有限公司生产， 商品名： 欣维宁）剂量将入选患者分为三组：(1) A组（n=214例，2007年7月至2012年11月）：为对照组，术后常规予标准三联抗凝治疗，未用替罗非班；(2) B组（n=202例，2009年11月至2012年11月）：为常规剂量替罗非班组195例，术后即刻在标准抗凝、抗血小板基础上按说明给予标准剂量替罗非班10g·kg-1·min-1，继以0.15g·kg-1·min-1的速度泵推2448h；(3) C组（n=186例，2009年11月至2012年11月）：为大剂量

18、替罗非班组，术后即刻给予大剂量替罗非班25g·kg-1·min-1后，继以0.3g·kg-1·min-1的速度泵推2448h；1.3 观察指标及定义1.3.1 术后30 天内急性亚急性支架内血栓(ST)：定义为冠状动脉支架置入术后30天内造影证实的ST性闭塞伴MI溶栓试验(T IMD)血流01 级。1.3.2 主要不良心血管事件（Major adverse cardiac events,MACE） 指标：用药后30天内任何原因的死亡、新发心肌梗死的发生情况1.3.3 出血事件：严重出血指H b 较治疗前下降> 50g / L或有颅内出血或心脏压塞;

19、 轻度出血指Hb较治疗前下降30g/ L 或出现肉眼血尿、咯血、消化道出血或黑便。1.3.4 血小板减少证定义为血小板计数小于100×10 9 / L : 严重者小于50 ×10 9 / L; 轻度者50 1 00×10 9 / L 。术后在12-2 4 小时常规复查血常规，如发现血小板降低，将连续观察直至血小板恢复或到正常水平。1.4 统计学方法 计量资料采用±s表示，计数资料以百分数表示。两组计量资料间比较用t检验，计数资料间比较用2检验精确检验。30天累计生存率采用KaPlan-Meier方法分析。数据资料采用SPS S 17.0 软件行统计分析。

20、所有检验均为双侧，以P< 0.05为有统计学意义2 结果2.1 各种患者临床基线特征所选择三组患者的临床基线特征见表1：可见冠脉分叉病变患者都伴随代谢综合征病变，除吸烟外，其余参数统计学无明显差别。表1 三组患者临床及冠状动脉造影基线特征及主要PCI结果A组(n=86)B组(n=91)C组(n=98)P值年龄（岁）62.3±10.8063.9±11.2461.8±9.600.162女性,n (%)26(30.23%)28(30.77%)31(31.72%)0.516体重（公斤）72.15±10.6872.53±11.0673.34

21、7;10.890.051吸烟34(39.53%)48(52.75%)55(56.12%)0.028高血压52(60.47%)58(63.73%)72(73.47%)0.598高血脂68(79.07%)66(72.53%)160(86.02%)0.616糖尿病46(53.49%)51(56.04%)52(53.06%)0.809急性心肌梗塞29(33.72%)30(32.97%)33(33.67%)0.302不稳定性心绞痛37(43.02%)39(42.86%)41(41.84%)0.431稳定性心绞痛20(23.25%)22(24.18%)24(24.49%)0.378植入支架数172

22、7;2.18180±2.54195±2.980.9682.2 各组患者支架内血栓及主要心血管事件发生情况两组临床随访率均为100 % ，作为主要观察终点，随访30天时A组、B组ST发生分别是3例(3.48%)和2例(2.19%)发生ST， C组未发生ST病例(24.305，P=0.038)， C组较B组相对降低70%的风险，风险比(HR)为0.068，95%可信区间(CI) 为0.007-1.004，P<0.000。而30天内各组MACE的发生率，A组为4例(4.65%)，高于B组的2例(2.19%)及C组1例(1.02%) (24.709，P=0.042)，其中C组

23、为术后一周患者自动停用阿司匹林和氯吡格雷后的第5天猝死。图1示三组患者术后30天的Kaplan-Meier累积生存率曲线，表明C组明显优于A组及B组(P< 0.000)。图1 各组Kaplan-Meier累积生存率曲线2.3 各组患者出血、及血小板减少情况A组发生轻中度出血1例(1.16%)，B组发生轻中度出血2例(2.19%)，C组发生轻中度出血4例(3.06%)，三组无显著统计学差异(20.689，P=0.197)。三组均无严重出血或输血事件。其中C组发生严重血小板减少1例，A组及B组为零；全部患者经停用替罗非班以及严重血小板减少予以相应治疗(静脉注免疫球蛋白和生血小板胶囊) 后均在

24、一周内左右时血小板恢复到正常或原来水平。3 讨 论ST 和MACE均是PCI 术后的严重并发症。急性或亚急性ST 的机制尚未完全明确。其中最重要的的危险因素是急性冠脉综合征I的高凝状态，而冠脉复杂病变尤其是分叉病变，在边支受损而选择复杂策略PCI术是重要的因素。在早期使用自膨胀支架时代，术后S T 形成发生率高达24%。随着释放后贴壁更好的球囊膨胀支架的应用以及进人双联和三联抗血小板年代，早期ST和M A C E 的发生率进一步降低(ST 0.5 % -2.7 % ; MA C E 5 %一10 % )，而近年药物洗脱支架（DES）应用，亚急性或晚期ST引起越来越来越广泛的关注6。本研究发现冠

25、脉分叉病变患者多有高血压、高血脂、高血糖等代谢复合损伤因素，PCI术后，如单纯应用低分子肝素、氯吡格雷、阿司匹林，ST发生率仍然较高达6%。由于ST发生后常导致灾难性后果，病死率可达20 %-40 %，故强调针对性预防措施的应用7。目前，血小板G P II b/ II a受体拮抗剂作为抗血小板聚集的最后共同通路：即通过RGD( 精氨酸、甘氨酸、门冬氨酸)序列占据血小板G P II b/ II a的交连位点，竞争性抑制纤维蛋白原或vW F(血管假血友病相关因子) 介导的血小板聚集8，除充分应用阿司匹林和氯吡格雷外，PCI围术期联用替罗非班可以更彻底的抑制血小板聚集，防止血小板血栓的形成，从而减少

26、缺血终点事件的发生率。 而由于担心出血倾向，以及增加的输血或血小板减少症并发症，以前很多研究多集中在标准剂量及小剂量替罗非班的静脉或冠脉内注射临床应用研究4,9。 而近年一些学者为了研究院前应用大剂量血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂替罗非班的安全性，设计的随机对照评估分析显示，大部分STEMI患者均在院前急救情况下应用大剂量替罗非班较为安全，出血的最强独立确定因素为年龄（OR=1.05；P=0.011）、入院时Killip分级>1（OR=2.5；P=0.020）以及IABP应用（OR=4.2；P=0.003）。大剂量替罗非班应用并非出血的独立预测因子（OR=1.7；P=0.116）

27、，其仅与出血低风险性相关10。我国学者也发现，对于急性ST段抬高型心肌梗死患者，行急诊介入治疗时，术前早期应用大剂量替罗非班可以获得更好的即刻造影结果，且并未明显增加主要出血事件的发生率，可提高临床预后11。关于替罗非班的应用时机及安全性，目前多建议直接PCI术前应用效果较好。但一项荟萃研究分析了七个临床试验共19929例高危ACS患者进行PCI治疗，分为术前应用GPIIb/IIIa（9981 例）和术后应用（9948例）两组，结果术前组并没有减少30天死亡率或再梗死的发生率，但出血发生率明显比术后组升高，因此研究者认为不应推荐术前应用GPIIb/IIIa拮抗剂12。而目前冠脉介入治疗指南建议

28、对即将接受PCI高危不稳定心绞痛患者，必须使用GPIIb /III a受体拮抗剂，对未接受PC I患者，建议使用GPIIb /III a受体拮抗剂 13。对于易发生支架内血栓形成的冠脉复杂病变，大剂量替罗非班应用的临床效果及安全性少见报道，本研究在常规三联抗凝、抗血小板基础上，对比观察PCI术后加用常规剂量、大剂量的替罗非班四联抗血小板治疗发现：大剂量替罗非班比常规剂量组可分别降低药物涂层支架术后30天内的70 %S T的风险性，其在24小时内应用无严重出血或输血事件，超过24小时应严密观察，有轻微如牙龈/鼻出血等应立即停用，同时监测血常规、血小板计数及功能，采取必要措施，这样并未增加至严重出

29、血倾向及造成输血事件，具有明显的临床获益。但我们同时发现大剂量替罗非班增加血小板减少症的发生率，故其机制推测除与免疫介导有关外，应与剂量增加后其抑制血小板和数目有关，在发现后即刻停药，适当使用激素或免疫球蛋白，严重时慎重考虑输血或输人血小板治疗大多可纠正。总之，本研究进一步证实了冠脉分叉病变大都伴随冠脉复合损伤因素，因此PCI术后更应积极抗凝、抗血小板治疗，在严密观察下加用大剂量替罗非班较常规剂量具有更好的临床疗效。短时间、灵活掌握用药时间出血或输血事件等风险没有增加，安全性较好，同时血小板减少虽未导致严重不良后果，但对替罗非班致血小板减少的并症不容小觑，临床医生应高度重视和关注血小板减少证的

30、并发症。参考文献：1 F Zhang, L Dong, J Ge. Simple versus complex stenting strategy for coronary artery bifurcation lesions in the drug-eluting stent era: a meta-analysis of randomised trials J. H1 Heart 2009;95(20):1676-1681.2 George D. Dangas, Adriano Caixeta, Roxana Mehran,et al. Frequency and Predictors o

31、f Stent Thrombosis After Percutaneous Coronary Intervention in Acute Myocardial InfarctionJ. Circulation. 2011; 123: 1745-1756.3 Ozlem Karakurt, Goksel Cagirci,et al. Resolution of late sirolimus-eluting stent thrombosis after tirofiban treatmentJ. Heart and Vessels, 2009 ,24, (5):388-390,4 张孝忠,王红,张

32、军,等.不同时期小剂量国产替罗非班在急性冠状动脉综合征介入治疗中的初步应用的疗效及安全性J. 中华临床医师杂志,2012,6(5):117-1119.5 Kenichi Sakakura,Junya Ako,Hiroshi Wada .et al. ACC/AHA classification of coronary lesions reflects medical resource use in current percutaneous coronary interventionsJ. Catheterization and Cardiovascular Interventions,2012,80(3)：370-376.6 Stone GW,Moses JW,Ellis SG,et al.Safety and efficacy of sirolimus-and paclitaxel-eluting coronary stentsJ.N Engl J Med,2007,356(10):984-987.7 Holmes Jr.DR,Kereiakes DJ,Garg S,et al.Stent Thrombo