6难治性疾病的间充质干细胞干预策略和关键技术的创新与推广应用

1、年份2019推荐奖种医学科学技术奖项目名称难治性疾病的间充质干细胞干预策略和关键技术的创新与推广应用推存单位推荐单位：中国医学科学院推荐意见：该项目在国家863计划、国家科技重大专项等资助下，结合项目团队在间充质干细胞（MSC领域多年积累的科学基础和技术优势，重点围绕难治性疾病创新诊治策略开展了一系列原创研究成果并转化应用，主要包括：1.间充质干细胞系统理论及策略。重点阐明了MSCn三胚层多谱系分化潜能、组织代谢和免疫调节策略，成功创建人MSCn三胚层分化诱导技术体系；系统开展并揭示了MSC免疫调节机理。2.国际上率先阐述MSCs干预多种难治性疾病的临床前动物模式、MSC台疗作用靶点及发挥免疫

2、调节机制研究。3.系统开发了MSC免疫学功能相异性制剂及其产品工程化技术，建立了一批关键技术和标准。4.国际率先将MS*用于cGVHDPBC等免疫疾病治疗策略验证。5.将MSC平台技术顺利实现产业化应用，从药监局批准临床试验研究、产品核心行业标准制订、临床创新方案与推广应用方面均取得良好的社会经济效益。干细胞新约研发（新药证书受理号：CXSB1900004）,跨度长达14年，已具备上市条件，即将作为我国第一个干细胞药物问世。该项目申请书所填内容真实，符合中华医学科技奖的申报条件，提供的资料及附件齐全且合格；按照要求，该项目已经过公示，公示期间无异议，同意推荐该项目申报2019年中华医学科技奖。

3、项目简介难治性疾病是一类与机体免疫功能障碍相关的疑难杂症，缺乏根治药物，干细胞临床研究已成为国际焦点。本项目在间充质干细胞（MSC系统理论指导下，开发出难治性疾病干细胞药物，结合MSC技术规范化和标准化建立，为干预难治性疾病提供了保障。在国家863计划、973计划及“重大新药创制”专项资助下，基于“MSC系统”、针对难治性疾病完成了涵盖基础理论、疾病治疗创新策略、技术体系标准、成果转化与推广集成创新：一、首次在国际上提出了“MSC系统”假说，阐释了MSCE大生物学特征：自我复制分化特性；平衡机体组织微环境与代谢功能；重要免疫调控功能。二、实施临床关键技术策略创新，验证了MSC治疗血液病等可行性

4、，并阐明分子机理，为临床应用提供了科学支撑。三、创建了MSCtiJ剂工艺及自体/异体移植产品工程化技术和临床转化治疗策略。获国家发明专利授权10项（包括首个脂肪MSCt明专利），为MS%用奠定了基石。四、（1）获得了国家药监局批准唯一注射用异体干细胞新药临床批件（2004L04792,2006L01037）,完成100余例多中心随机对照安全有效性临床试验，慢性移植物抗宿主病（cGVHD疗效明显优于国外已上市同类干细胞药品。干细胞新约研发（新药证书受理号：CXSB1900004国），跨度长达14年已具备上市条件，即将作为我国第一个干细胞药物问世。（2）国际率先建立了MSC治疗原发性胆汁性肝硬化（

5、PB。方案并证实临床疗效。为新型MSC台疗难治性疾病提供了理论依据。五、首次从干细胞免疫功能诱导分化、体内外有效性机制、临床应用方案等进行系统科学设计和验证，制订了符合新药临床试验规范MSC台疗慢性GVHDPBG再障、风湿性关节炎、肾病、糖尿病等临床方案和标准；建成国内首家MSC临床级标准转化与产业化示范基地，产生利润累计超过2800万元，已形成集干细胞基础理论研究、技术工艺和产品研发升-体综合性工程全新技术体系。在ScienceAdvances等杂志发表13篇代表性论文，平均IF：6.81，被F1000等权威数据库、Science杂志网站、国际科学新闻网站EurekAlerk等收录和评述。主

6、编两郃英文彳石，卜载超46000次。主持研制J首1MSC不准化技术-L乙和广口口质控标准，作为国际标准化组织（ISO）生物技术委员会中方召集人，牵头联合美、意、德、澳、力口、法等多国制订了干细胞国际标准。使我国干细胞药物标准化研究达到了国际先进水平。本项目创建了集成体干细胞基础理论、关键科学技术、临床试验治疗研究升-体转化医学体系，研发了目前我国唯一注射用“干细胞新药”（MSC,带动我国干细胞医学集成创新与应用科学规范化发展，产生了显著社会效益和经济效益。知识产权证明目录序号类别国别授权号授权时间知识产权具体名称发明人1中国发明专利中国ZL201110001894.22013-1002胎盘来源

7、间充质干细胞表面差异膜蛋白的检测方法李兰娟、曹红翠、余炯2中国发明专利中国ZL201110001893.82013-0731脐带来源间充质干细胞表面差异膜蛋白的检测方法曹红翠、李兰娟、余炯3中国发明专利中国ZL201110001895.72013-0731脐血来源的间充质干细胞表面差异膜蛋白的检测方法曹红翠、李兰娟、余炯4中国发明专利中国ZL201410172171.22015-1230HIF2A基因突变体及其检测与应用曹红翠、李兰娟、余炯、苏晓茹5中国发明专利中国ZL200910091183.12013-1215乳腺干细胞的培养基、培养方法及富含乳腺干细胞的混合物赵春华、豆晓伟、张斌、刘瑞6

8、中国发明专利中国ZL200910209321.12014-0219人脂肪来源的间充质干细胞在肾脏、眼底疾病中的用途赵春华、董方田、李康华、王旭倩、杨治坤、晁纬静、闫曦、于伟鸿、赵潺7中国发明专利中国ZL201210371241.82016-1019制备胰腺干细胞的方法及其专用培养基组合赵春华8中国发明专利中国ZL201210535397.52017-0405亚全能干细胞分泌的外来体及其应用赵春华9中国发明专利中国ZL201310629480.32017-0926miR-216在制备促进成骨分化的药物中的用途赵春华、李唐平、李红凌10中国实用新型专利中国ZL201621205310.82017-

9、0510一种高效获取人羊膜组织片的装置余丽梅、李玉香、范振海、刘祖林代表性论文目录序号论文名称刊名年，卷（期）及虫他影响因子通讯作者（含共同）SCI他引次数他引总次数通讯作者单位是否含国外单位1HumanmesenchymalstemcellsinhibitcancercellproliferationbysecretingDKK-1.Leukemia.2009May;23(5):925-33.10.023赵春华147223否2RoleofToll-likereceptorsindiabeticrenallesionsinaminiaturepigmodel.SciAdv2015Jun19;1

10、(5):e140018311.511陈香美、白雪源37否3miR-335andmiR-34aPromoteRenalSenescencebySuppressingMitochondrialAntioxidativeEnzymes.JAmSocNephrol.2011;22(7):1252-1261.8.655陈香美、白雪源、马玉香99133否4miR-216arescuesdexamethasonesuppressionofosteogenesis,promotesosteoblastdifferentiationandenhancesboneformation,byregulatingc-C

11、bl-mediatedPI3K/AKTpathway.CellDeathDiffer.2015Dec;22(12):1935-458.0韩钦、赵春华、李红凌、李3952否5Lungtumorexosomesinduceapro-inflammatoryphenotypeinmesenchymalstemcellsviaNFkB-TLRsignalingpathway.JHematolOncol.2016Apr18;9:42.7.333赵春华、韩钦、李霄霞、王世华4144否6TherolesofmesenchymalstemcellsintumorJHematolOncol.2014Feb6;7

12、:147.333赵春华、孙昭、王世华93106否inflammatorymicroenvironment.7Clinicalapplicationsofmesenchymalstemcells.JHematolOncol2012Apr30;5(1):19.7.333赵春华、王世华160186否8miR-302regulatespluripotency,teratomaformationanddifferentiationinstemcellsviaanAKT1/OCT4-dependentmanner.CellDeathDis.2016Jan;7(1):e2078.5.638韩钦、赵春华、李红

13、凌，范俊芬、王世华44否9TheExpressionChangesofInflammasomesintheAgingRatKidneys.JGerontolABiolSciMedSci.2016Jun;71(6):747-564.902白雪源、宋菲68否10Mesenchymalstem/stromalcellsinducethegenerationofnovelIL-10-dependentregulatorydendriticcellsbySOCS3activation.JImmunol2012Aug1;189(3):1182-92.4.539赵春华、Keating.A3956是11Sca

14、-1+Lin-CD117-mesenchymalstem/stromalcellsinducethegenerationofnovelIRF8-controlledregulatorydendriticcellsthroughNotch-RBP-Jsignaling.JImmunol2015May1;194(9):4298-3084.539赵春华、Keating.A712是12ExosomessecretedbymesenchymalstemcellspromoteendothelialcellangiogenesisbytransferringmiR-125a.JCellSci.2016Ju

15、n1;129(11):2182-9.4.401赵春华、韩钦5579否主要完成人和主要完成单位情况13Coatingwithspermine-pullulanpolymerenhancesadenoviraltransductionofmesenchymalstemcells.IntJNanomedicine2016Dec13;11:6763-6769.4.37赵春华22是1 .姓名：赵春华排名：1职称：教授，教授行政职务：主任工作单位：中国医学科学院基础医学研究所对本项目的贡献：作为本项目的第一完成人和组织者，对主要科技创新点一、二、三、四、五各部分都作出了重要贡献，尤其是第一（1、2、3）、

16、二、三（2、3）、五部分，绝大多数工作由其本人组织设计和实施。证明材料：主要知识产权证明目录中1-5、1-6、1-7、1-8、1-9国家发明专利的第一发明人；13篇代表性论文中第1、4-8、10-13篇的通讯/共同作者；其他证明10-7、10-8、10-9,10-10,10-11.2 .姓名：白雪源排名：2职称：教授，教授行政职务：无工作单位：中国人民解放军总医院对本项目的贡献：对主要科技创新点二、五部分做出了创造性贡献。成功建立了糖主要完成人情况3.尿病肾病大动物（小型猪）与小动物（大鼠）模型，发现成体干细胞治疗可显著减轻糖尿病肾损伤，并阐明了干细胞治疗糖尿病肾病的内分泌作用靶点和可能的免疫

17、炎症调节机制，首次发现固有免疫Toll样受体激活导致的代谢性炎症在糖尿病肾损伤中发挥重要作用。证明材料：13篇代表性论文中第2、3、9篇的通讯/共同作者，其他证明10-7。姓名：曹红翠排名：3职称：教授，教授行政职务：副主任工作单位：浙江大学对本项目的贡献：对主要科技创新点一（2）、二部分做出了创造性贡献。成功开展成体干细胞治疗肝病临床转化中的大小动物临床前研究。证明了MSC对急性肝衰竭（ALF）的治疗作用。揭示了MSCs移植治疗ALF全过程中内源性代谢物的动态变化模式，从代谢组学角度揭示了MSC移植治疗急性肝衰竭的分子机制。鉴定出该模型中血清代谢组学急性肝损伤的相关生物学标志物，并用于干细胞

18、治疗急性肝损伤的有效性评价标准。证明材料：主要知识产权的第1-1、1-2、1-3、1-4国家发明专利的发明人；其他证明10-2。4 .姓名：张奉春排名：4职称：主任医师，主任医师行政职务：主任工作单位：中国医学科学院北京协和医院对本项目的贡献：对主要科技创新点二、四（1）、五等三个部分作出了主要贡献，主要参与了“人间充质干细胞治疗难治性疾病的临床实施”，利用人骨髓间充质干细胞治疗难治型PBC,取得了一定的疗效和成果。证明材料：应用证明3-2;其他证明10-9。5 .姓名：韩钦排名：5职称：研究员，研究员行政职务：无工作单位：中国医学科学院基础医学研究所对本项目的贡献：对主要技术创新点一（2、3

19、）、三（1、4）和四（1）做出了创造性贡献。主要贡献于干细胞三胚层分化、平衡机体组织微环境与组织代谢功能和免疫调节功能的研究，以及间充质干细胞在难治性疾病中的临床应用。证明材料：主要知识产权目录中第1-6的发明人；13篇代表性论文中第4-1、4-4、4-5、4-8、4-12篇的共同/通讯作者；其他证明10-7、10-9。6 .姓名：郑伟燕排名：6职称：副主任医师，副主任医师行政职务：无工作单位：浙江大学医学院附属第一医院对本项目的贡献：对主要科技创新点四（1）做出了创造性贡献。主要贡献在于用第三方健康供者的骨髓培养的间充质干细胞治疗异基因造血干细胞移植后出现的对一线治疗无效的主要累及皮肤和（或

20、）肝脏和（或）关节筋膜的广泛型慢性移植物抗宿主病（cGVHD这一难治性免疫相关性疾病的安全性和有效性评价，临床验证了间充质干细胞在临床骨髓移植时治疗cGVHD的安全性和有效性，形成了一套新的治疗方案，为项目的产业化应用提供了临床数据参考。证明材料：应用证明3-1;其他证明10-8。7 .姓名：陈欢排名：7职称：教授，教授行政职务：无工作单位：北京大学人民医院对本项目的贡献：对主要科技创新点四（1）、五部分做出了创造性贡献。主要贡献于BM-MSC联合半相合骨髓造血干细胞移植治疗GVHD的安全性和有效性评价，完成55例临床研究。发现BM-MSC对治疗造血干细胞移植后的广泛型GVHD有效，安全性良好

21、，为GVHD这一难治性免疫相关性疾病提供了一种新的治疗方案。证明材料：应用证明3-3。8 .姓名：余丽梅排名：8职称：教授，教授行政职务：无工作单位：遵义医科大学对本项目的贡献：对主要科技创新点五做出了创造性贡献。建立了人脐带血间充质干细胞衰老模型，为高效体外扩增和干细胞质控提供了技术基础。发现羊膜间充质干细胞移植对药物性急性肾损害和卵巢早衰的良好疗效，提供了羊膜间充质干细胞定植分化和分泌功能促进损伤修复的依据，丰富了羊膜间充质干细胞制剂开发研究的理论基础。证明材料：主要知识产权证明目录中第1-10;其他证明10-11。9 .姓名：李静排名：9职称：助理研究员，助理研究员行政职务：无工作单位：

22、中国医学科学院基础医学研究所对本项目的贡献：对主要科技创新点三（1、2）、五做出了创造性贡献。主要贡献于间充质干细胞GMP制备工艺研发和标准制定。证明材料：13篇代表性论文中的第4-8的共同作者，其他证明10-7、10-9。10.姓名：李红凌排名：10职称：副研究员，副研究员行政职务：无工作单位：中国医学科学院基础医学研究所对本项目的贡献：对主要科技创新点一（2、3）、四部分作出了创造性贡献。主要贡献于间充质干细胞三胚层诱导分化策略及组织代谢平衡的调控策略研究，干细胞GMP制备工艺研发与标准制定。证明材料：知识产权证明目录中的第1-9国家发明专利的发明人；13篇代表性论文的第4-4、4-8的第

23、一作者，第4-5的共同作者；其他证明10-9。11.姓名：王世华排名：11职称：副研究员，副研究员行政职务：无工作单位：中国医学科学院基础医学研究所对本项目的贡献：对主要科技创新点一（1、2）、三（4）、五部分做出了创造性贡献。主要贡献于参与间充质干细胞系统理论的构建及完善，微环境对间充质干细胞免疫因子分泌的影响，参与国际干细胞标准制定及协助主编两本英文专著并各撰写一章节。证明材料：13篇代表性论文的第4-7的第一作者，第4-4、4-5、4-6、4-8、4-12的共同作者；其他证明10-9、10-10、10-11。12 .姓名：朱榕嘉排名：12职称：讲师，讲师行政职务：无工作单位：中国医学科学

24、院基础医学研究所对本项目的贡献：对主要科技创新点二和五做出了贡献。主要贡献于对低强度激光照射（LLL）对间充质干细胞（MSCS的生物学效应影响进行了研究。说明LLL可以作为MSC在移植前预处理手段，以达到基于干细胞治疗的安全和长期功效；及对间充质干细胞的GMP制备工艺研发与标准制定。为推广MSC治疗难治性性疾病产业化提供技术基础。证明材料：13篇代表性论文中第4-5的共同作者。13 .姓名：王立排名：13职称：副教授，副教授行政职务：无工作单位：中国医学科学院北京协和医院对本项目的贡献：对主要科技创新点二、四（1）等两个部分作出了主要贡献，主要参与了“人间充质干细胞治疗难治性疾病的临床实施”，

25、利用人骨髓间充质干细胞治疗难治型PBC,取得了一定的疗效和成果。证明材料：应用证明3-2;其他证明10-9。14 .姓名：安星燕排名：14职称：其他，其他行政职务：医学总监工作单位：青岛国奥源生物工程技术集团有限公司对本项目的贡献：对主要科技创新点五做出了贡献。主要贡献于临床“干细胞”治疗难治性疾病的治疗方案，包括给药剂量、给药时间、给药方法、给药次数和疗程、合并治疗和支持治疗等。参与了临床“干细胞”治疗疾病的疗效和安全性评估。协助完成干细胞临床难治性疾病治疗方案制订和推广，推动了干细胞技术与产品的临床应用和产业化。证明材料：应用证明3-4。1 .单位名称：中国医学科学院基础医学研究所排名：1

26、对本项目的贡献：本单位作为项目成果组织实施单位，组织项目申请、组织实施、技术研发、标准制订、产业化建设和临床应用，以及对外交流及总结验收等科研管理工作，并提供人员梯队和技术平台。单位对主要科技创新点一、二、三、四、五各部分均作出主要贡献，尤其是第一(1、3)部分，绝大多数工作由本单位完成，是项目成果最大贡献者。单位作为国内最早开展成体干细胞基础与临床应用研究的专业团队之一，在成体干细胞基础理论、技术与应用，尤其是在干细胞新药研制领域具有领先水平。陆续得到国家863、973、重大新药创制专项等科技计划资助。牵头组成了产学研用联合研发团队，创新性地将新药研发概念和技术手段引入干细胞技术产品研发，紧

27、密围绕恶性血液病、心梗、糖尿病、肝损伤、自身免疫病、神经损伤等难治性疾病，开展成体干细胞基础理论、技术研究和新药研制，提出了“亚全能干细胞学说”再生修复新理论，完成了干细胞临床前安全、有效、稳定性试验，为干细胞新药创制奠定了系统理论基础、技术手段和临床应用体系。先后成功制订主要完成单位情况我国首个干细胞质量标准，建成国内第一个干细胞GMP车间，研发了我国首个干细胞新药，成为项目临床应用转化和产业化开发成果技术原始来源和标准化模板，并对各单位开展工作提供了全程技术指导、经费资助、仪器设备和团队支持。总之，本单位是本项目成果最主要完成单位和组织实施单位，对项目成果作出了最重要贡献。2 .单位名称：

28、中国人民解放军总医院排名：2对本项目的贡献：对主要科技创新点二、四、五等三个部分作出了主要贡献，主要是四、五部分，利用在临床方面的技术、资源和专家团队优势，对多能成体干细胞向成骨谱系分化的调控进行了系统研究，分析了AIS患者骨髓间充质干细胞(BM-MSCS的差异蛋白质组。为阐明AIS的骨质丢失的分子机制提供了宝贵的数据。通过与第一完成单位合作，先后开展了：多能成体干细胞移植治疗视网膜病变研究，主要负责视网膜裂孔的兔模型制作、干细胞注射及术后取材检测；多能成体干细胞修复大脑损伤的临床转化研究，主要负责脑缺血灵长类动物模型制作，干细胞给药及影像学检测；利用单位作为国家疑难重症疾病临床基地的独特优势

29、，率先探索了干细胞治疗原发性胆汁性肝硬化(PB。的临床可行性，建立了临床干细胞治疗原发性胆汁性肝硬化的临床治疗方案和疗效及安全性评价指标。通过疗效和安全性评价，验证了异基因干细胞移植治疗PBC的安全性，并通过临床数据进一步优化了治疗方案，此外还探讨了其治疗有效性的免疫作用机制。此外，单位利用在临床多个学科方面的领先优势和丰富的病例资源，通过跨学科合作，对本项目的干细胞资源的储存和利用开发工作也给予了充分的技术保障和研究样本分析。对产业化技术标准的建立和质控体系从临床应用角度提出了指导改进建议。3 .排名：3对本项目的贡献：对主要科技创新点一（2）、二、四（1）部分做出了创造性贡献。主要贡献在于

30、开展第三方健康供者骨髓来源的间充质干细胞治疗异基因造血干细胞移植后一线治疗无效的主要累及皮肤/关节筋膜和（或）肝脏的广泛型慢性移植物抗宿主病（cGVHD患者的疗效。揭示MSCs输注治疗cGVHD的全过程中T淋巴细胞亚群和细胞因子、趋化因子等的动态变化模式，分析间充质干细胞治疗对患者体内淋巴细胞免疫调节网络和细胞因子网络的影响，从细胞免疫和体液免疫角度揭示了MSCs输注治疗cGVHD的分子机制。同时，作为此次项目成果中间充质干细胞治疗慢性移植物抗宿主病（cGVHD临床应用实践工作的主要组织牵头单位，利用本单位在异基因造血干细胞移植领域取得的丰富经验和专家团队支持，主要负责制订了间充质干细胞治疗异

31、基因造血干细胞移植后出现的主要累及皮肤和（或）肝脏的广泛型慢性移植物抗宿主病（cGVHD的安全性和有效性评价的临床试验方案，主导完成了41例cGVHD的多中心临床对照研究，充分验证了间充质干细胞在临床造血干细胞移植时预防和治疗cGVHD的安全性和有效性，并参照本单位临床方案协作其他几家参与单位完成了例数不等的临床试验，从而总结形成了一套新的治疗方案，为项目后期大规模临床试验和上市临床应用提供了宝贵的临床参考数据。4 .单位名称：中国医学科学院北京协和医院排名：4对本项目的贡献：对主要科技创新点二、四、五等三个部分作出了主要贡献，主要是第四、五部分，利用在临床方面的技术、资源和专家团队优势，对多

32、能成体干细胞向成骨谱系分化的调控进行了系统研究，分析了AIS患者骨髓间充质干细胞（BM-MSCS的差异蛋白质组。为阐明AIS的骨质丢失的分子机制提供了宝贵的数据。通过与第一完成单位合作，先后开展了：多能成体干细胞移植治疗视网膜病变研究，主要负责视网膜裂孔的兔模型制作、干细胞注射及术后取材检测；多能成体干细胞修复大脑损伤的临床转化研究，主要负责脑缺血灵长类动物模型制作，干细胞给药及影像学检测；利用单位作为国家疑难重症疾病临床基地的独特优势，率先探索了干细胞治疗原发性胆汁性肝硬化（PB。的临床可行性，建立了临床干细胞治疗原发性胆汁性肝硬化的临床治疗方案和疗效及安全性评价指标。通过疗效和安全性评价，

33、验证了异基因干细胞移植治疗PBC的安全性，并通过临床数据进一步优化了治疗方案，此外还探讨了其治疗有效性的免疫作用机制。此外，单位利用在临床多个学科方面的领先优势和丰富的病例资源，通过跨学科合作，对本项目的干细胞资源的储存和利用开发工作也给予了充分的技术保障和研究样本分析。对产业化技术标准的建立和质控体系从临床应用角度提出了指导改进建议。5 .单位名称：北京大学人民医院排名：5对本项目的贡献：对主要科技创新点四（1）、五部分做出了创造性贡献。主要贡献于BM-MSC联合半相合骨髓造血干细胞移植治疗GVHD的安全性和有效性评价，完成55例BM-MSC联合造血干细胞移植治疗GVHD的临床研究。发现BM-MSC对治疗造血干细胞移植后主要累及皮肤和（或）肝脏的广泛型cGVHD有效，且较为安全，为造血干细胞移植后主要累及皮肤和（或）肝脏的广泛型cGVHD提供了一种新的治疗方案，推动了干细胞技术与产品的临床应用和产业化。本单位血液科同时也是北京大学血液病研究所，作为国内在血液病治疗领域的教育部重点学科、国家人才培养基地、国家药物临床研