UKPDS-研究结果全解读

1、郭艺芳教授深度剖析：您完全了解UKPDS研究吗？2016-03-0507:35来源：丁香园作者：郭艺芳英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）是人类抗争糖尿病征程中的一座丰碑，为我们认识与防治糖尿病及其并发症提供了大量重要信息。就其科学意义而言，过去没有、将来也很难有其他研究与之抗衡。然而近20余年来，很少有人关注该研究的全貌，许多医生认为UKPDS研究只是证实降糖获益的一项随机化临床试验而已。实际情况并非如此，UKPDS系列研究包含着非常丰富的内容。全面了解UKPDS研究内容，有助于我们正确认识降糖治疗对于2型糖尿病患者微血管和大血管合并症发病风险的影响。本文简单归纳其中有代表性的部分研究内容，供

2、参阅。1. UKPDS7（1990年）以3044例新诊断糖尿病患者为对象，论证了控制热量摄入与减轻体重对于降低空腹血糖的重要性。2. UKPDS9（1993年）以672例新诊断2型糖尿病患者为对象，探讨了N-乙酰葡糖胺酶、尿蛋白排泄率与空腹血糖之间的关系。以585例新诊断2型糖尿病患者为对象，探讨了饮食干预对尿蛋白排泄率的影响及其与高血压、高血糖和高甘油三酯血症的关系。4. UKPDS11（1994年）以507例新诊断2型糖尿病患者为对象，研究了受试者生化危险因素（胰岛素、甘油三酯、总胆固醇、HDL-胆固醇、LDL-胆固醇、尿蛋白、N-乙酰葡糖胺酶、C肽等）的分布特点。5. UKPDS13（1

3、995年）采取多中心随机化对照试验设计，共纳入2520例新诊断2型糖尿病患者，比较单纯饮食控制以及在控制饮食基础上分别加用氯磺丙月尿、格列本月尿、胰岛素或二甲双服（肥胖患者）对空腹血糖的影响。结果显示各种药物的降糖效果相似。6. UKPDS14（1995年）研究发现2型糖尿病患者血管紧张素转换酶基因多态性等位基因缺失与心肌梗死的发生密切相关。7. UKPDS18（1996年）共包括132例病史3-6年的2型糖尿病患者，旨在探讨不同基线特征患者的饮食结构是否会影响UKPDS研究结果。结果表明，饮食因素不会对UKPDS研究的数据分析造成干扰。8. UKPDS19（1996）关于胰岛素受体底物、b3

4、-肾上腺素能受体、糖原合成酶基因与2型糖尿病关系的分子生物学研究。旨在探讨2型糖尿病患者瘦素与胰岛素水平的关系，结果提示高胰岛素血症或胰岛素敏感性受损可能是瘦素水平增高的部分原因。10. UKPDS21（1997年）关于2型糖尿病患者基因突变的研究。11. UKPDS23（1998年）关于新诊断2型糖尿病患者其他心血管危险因素的调查，结果显示LDL-C升高、HDL-C降低、高血压、高血糖与吸烟是2型糖尿病患者的5大心血管危险因素。12. UKPDS25（1997年）研究了不同亚型糖尿病患者中胰岛细胞胞浆抗体和谷氨酸脱竣酶抗体水平是否存在差异。13. UKPDS26（1998年）以1305例新诊

5、断2型糖尿病患者为对象，探讨了磺月尿类药物治疗失效的相关因素。结果发现，血糖水平较高、年龄较轻、胰岛b细胞储备少的患者更易发生磺月尿类药物治疗失效，格列本月尿较氯磺丙月尿更易发生治疗失效。14. UKPDS28（1998年）旨在评估2型糖尿病患者在磺月尿治疗基础上加用二甲双服的疗效。共纳入591例经过最大剂量磺月尿类药物治疗后血糖控制不佳的患者，结果显示无论患者是否肥胖或空腹血糖水平如何，在磺月尿治疗基础上早期加用二甲双服有助于改善血糖控制。共纳入3776例无明显心血管病的初诊2型糖尿病患者，对其卒中危险因素进行分析。数学模型分析表明，肥胖、缺乏运动、吸烟、血糖控制不佳、高胰岛素血症、血脂异常

6、、微量白蛋白尿与卒中发生风险无明显关系。而强化降压、对房颤患者常规抗凝治疗可显著降低卒中风险。16. UKPDS31（1999年）关于2型糖尿病MODY3基因突变的研究。17. UKPDS33（1998）旨在探讨与常规降糖治疗相比，应用磺月尿类药物或胰岛素强化血糖控制对2型糖尿病患者微血管与大血管并发症发生率的影响。共纳入3867例新诊断的2型糖尿病患者，中位数年龄54岁，随机分别纳入磺月尿或胰岛素强化降糖组或常规降糖组。研究终点包括任何糖尿病相关终点、糖尿病相关死亡、全因死亡。经过10年的随访，其主要结果如下：强化降糖组与常规降糖组HbA1c分别为7.0%与7.9%。与常规治疗组相比，强化降

7、糖组患者任何糖尿病相关终点事件发生率降低12%,糖尿病相关死亡降低10%,全因死亡率降低6%。任何糖尿病相关终点事件发生率的下降主要是由微血管事件减少所驱动的（降低25%）。强化降糖组低血糖事件发生率显著高于常规治疗组。本研究结论认为，应用磺月尿类药物或胰岛素强化血糖控制可以显著减少2型糖尿病患者微血管并发症的发生，但不能降低大血管事件发生率。本研究是UKPDS主题研究的亚组分析，旨在探讨与磺月尿类药物或胰岛素相比，应用二甲双服强化降糖对初诊2型糖尿病患者终点事件的影响。在UKPDS研究所纳入的4075例初诊2型糖尿病患者中，有1704例肥胖糖尿病患者。该研究首先比较了单纯饮食干预（411例）

8、与应用二甲双服强化降糖的疗效差异；同时比较了接受二甲双服（342例超重患者）、氯磺丙月尿（265例）、格列本月尿（277例）或胰岛素（409例）强化降糖治疗的临床疗效。结果发现，与胰岛素或磺月尿类药物治疗相比，超重的2型糖尿病患者应用二甲双服强化降糖有助于降低糖尿病相关终点事件发生率，且较少增加体重，较少发生低血糖。据此，该研究认为二甲双服应作为此类患者的一线治疗。19. UKPDS35（2000年）该研究是一项前瞻性观察性研究，旨在探讨2型糖尿病患者高血糖与微血管和大血管并发症风险之间的关系。共纳入4585例患者，主要终点为糖尿病相关性任意终点事件或死亡、以及全因死亡。根据受试者HbA1c水

9、平将其分为<6%、6%-7%、7%-8%、8%-9%、9%-10%与>10%共6组，然后分别计算各组患者终点事件发生率。分析结果显示，血糖水平与临床并发症发生率之间存在密切关系。HbA1c每降低1%,任何糖尿病终点事件降低21%,糖尿病相关死亡降低21%,心肌梗死发生率降低14%,微血管并发症减少37%。本研究结论认为，高血糖与糖尿病并发症风险之间存在密切关系。HbA1c水平降低可能显著减少糖尿病并发症的发病风险，当HbA1c处于正常水平（6%）时，并发症发病风险最低。需要指出的是，UKPDS35研究既不是随机化对照试验，更不是药物干预研究。简单地说，该研究只是针对糖尿病患者血糖水

10、平与微血管和大血管事件发生率之关系所做的一项相关性分析。从研究设计来看，本研究更接近于流行病学分析。因此，不宜将此研究结论作为强化降糖可以带来大血管甚至微血管获益的证据。20. UKPDS36（2000年）属于前瞻性观察性分析。结果显示收缩压每降低10mmHg,糖尿病并发症发生风险降低12%,糖尿病相关死亡减少15%,心肌梗死减少11%,微血管并发症减少13%。需要指出的是，虽然降压治疗对于降低糖尿病患者大血管与微血管并发症风险的作用已被充分论证，但本研究并非治疗干预研究，因而其证据力度较低。21. UKPDS37（1999年）关于影响2型糖尿病患者生活质量的因素的研究。22. UKPDS38

11、（1998年）旨在评估严格控制血压可否预防2型糖尿病患者大血管与微血管并发症。共纳入1148例伴高血压的2型糖尿病患者，结果显示与对照组相比（血压降至154/87mmHg）,强化降压组（血压降至144/82mmHg）糖尿病相关死亡、以及视网膜病变等并发症均显著减少。23. UKPDS39（1998年）旨在探讨2型糖尿病患者应用b受体阻滞剂或ACEI类药物降压治疗预防大血管或微血管并发症的疗效是否存在差异。结果提示,降低血压是伴高血压的糖尿病患者临床获益的主要机制，应用卡托普利或阿替洛尔降压治疗对于预防受试者并发症的效果无显著差别。24. UKPDS40（1998年）对伴高血压的2型糖尿病患者强

12、化降压治疗的成本效益分析。结果表明严格控制2型糖尿病患者血压可以显著降低合并症的治疗费用、延长存活期限，因而具有良好的价格获益比。25. UKPDS41（2000年）强化降糖的费用效益分析。26. UKPDS42（1999年）探讨2型糖尿病患者中，微动脉瘤对于视网膜病变的恶化有无预测价值，结果显示微动脉瘤与视网膜病变密切相关。27. UKPDS43（1999年）关于自身免疫型糖尿病的遗传异质性研究。28. UKPDS45（2000年）探讨了新诊断糖尿病患者进行饮食干预对于血脂指标的影响，结果显示饮食疗法可以显著降低甘油三酯水平，对其他血脂参数也有一定影响。29. UKPDS46（2000年）通

13、过计算机数学模型预测糖尿病患者的预期寿命。30. UKPDS47（1999年）探讨初诊糖尿病患者高血糖和高胰岛素血症与此后发生缺血性心脏病和卒中之间的关系，结果显示仅高血糖与大血管并发症的风险增高有关。31. UKPDS49（1999年）探讨各种降糖方法实现血糖达标的可能性。共纳入4075例新诊断2型糖尿病患者，分别予以单纯饮食干预、胰岛素、磺月尿、或二甲双服治疗。结果显示，与单纯饮食干预相比，其他各种药物治疗措施均可使血糖达标率增高20%30%。32. UKPDS50（2001年）以UKPDS研究对象中的1919例患者为基础，分析了影响糖尿病视网膜病变进展的相关因素，结论认为良好的血糖控制以

14、及严格控制血压可降低糖尿病视网膜病变风险。33. UKPDS51（2001年）以UKPDS研究受试者中的753例超重患者为对象，分析了应用二甲双服强化血糖控制的效价比，结果表明超重患者将二甲双服作为一线治疗药物具有良好的效价比且能延长患者预期寿命。34. UKPDS52（2001年）探讨了新诊断2型糖尿病患者视网膜病变的严重程度以及未来需要激光凝固术治疗的风险。35. UKPDS53（2001年）关于胰岛b细胞ATP敏感钾通道的分子生物学研究。36. UKPDS54（2001年）比较糖尿病患者应用卡托普利或阿替洛尔强化降压的治疗费用。结果表明两种药物均能同样有效的控制血压，但阿替洛尔组患者所需

15、费用明显较低。37. UKPDS55（2001年）研究了种族因素对血糖控制与血压、血脂参数的影响。38. UKPDS56（2001年）以4540例UKPDS研究受试者为对象，推算出评估2型糖尿病患者发生冠心病风险的数学模型。39. UKPDS57（2002年）探讨了经最大剂量磺月尿类药物治疗后血糖控制不佳的2型糖尿病患者加用胰岛素治疗的有效性，结论认为早期加用胰岛素有助于改善血糖控制，且低血糖和增重风险无显著增加。40. UKPDS59（2002年）以UKPDS研究所纳入的5102例受试者中的3834例患者为对象，分析了糖尿病外周血管病变的可控性危险因素，认为高血糖、高血压、血脂异常和吸烟均与

16、外周血管疾病的发病风险密切相关。41. UKPDS60（2002年）以糖尿病病程、年龄、性别、吸烟、收缩压、总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇比值、房颤为变量构建了糖尿病患者卒中风险评估模42. UKPDS62（2002年）研究了糖尿病患者并发症对生活质量的影响。43. UKPDS63（2002年）以部分UKPDS受试者为基础进行的医疗经济学研究，结论认为改善糖尿病患者的血糖和血压控制可以有效预防并发症，且具有良好的效价比。44. UKPDS64（2003年）以5097例UKPDS受试者为基础，分析了糖尿病肾病发生发展的风险与病理生理进程。45. UKPDS65（2003年）以3488例UKPDS受

17、试者为基础，分析了截肢、非致死性心梗、致死性心梗、非致死性卒中、致死性卒中、缺血性心脏病、心衰、白内障和失明等并发症的治疗费用。46. UKPDS66（2004年）探讨能否评估新诊断糖尿病患者因心肌梗死和卒中导致死亡的风险。47. UKPDS67（2005年）分析了初诊糖尿病患者的胰岛素敏感性与未来发生心血管并发症的风险之间是否相关。结论认为对于新诊断的糖尿病患者，评估其胰岛素敏感性无助于预测首次发生心血管事件的风险，胰岛素抵抗不是2型糖尿病患者发生心血管病的危险因素。48. UKPDS68（2004年）以UKPDS受试者为基础，制定糖尿病患者发生并发症的终身风险的预测模型。49. UKPDS

18、69（2004年）探讨了糖尿病患者强化降压治疗对于视网膜病变进展与失明的影响，结论认为严格控制血压有助于降低糖尿病患者视网膜并发症风险。50. UKPDS70（2005年）以4545例UKPDS研究受试者为对象，探讨了胰岛抗体与降糖药物疗效的关系。结论认为，自身免疫抗体阳性患者初始治疗可选用磺月尿类药物，但与抗体阴性者相比，需要胰岛素治疗的时机可能更早。51. UKPDS71（2005年）探讨IA-2抗体与胰岛素治疗需求的关系，结论认为2型糖尿病患者IA-2A抗体阳性率较低，但对未来需要胰岛素治疗具有较高的预测价值。52. UKPDS72（2005年）针对糖尿病患者强化降糖和强化降压策略以及肥

19、胖患者应用二甲双服治疗策略所进行的医学经济学分析。53. UKPDS75（2006年）研究高血糖和高血压对糖尿病患者并发症发生率的影响，结论认为高血糖或高血压均可显著增加并发症发病风险，且二者具有叠加作用。为降低并发症风险，需要同时强化控制这两种危险因素。54. UKPDS76（2006年）研究了PON2基因多态性与2型糖尿病患者发生肾功能不全之间的关系。55. UKPDS77（2007年）探讨了GAD自身免疫抗体与LADA病理生理进程的关系。56. UKPDS79（2013年）以5102例UKPDS受试者10年延长期随访数据为基础，分析了无症状性心肌梗死与2型糖尿病患者心血管预后的关系。结果

20、显示，16.6%的患者具有无症状性心肌梗死的心电图证据，此类患者未来发生致死性心肌梗死与全因死亡的风险显著增高。57. UKPDS80（2008年）此研究即广为人知的UKPDS研究30年随访结果。1998年主体试验（即UKPDS33）结束后，该研究受试者的继续治疗方案不再受原研究设计的约束，此后研究者继续对存活的患者进行了随访。至2007年，入选UKPDS研究的受试者存活率为56%,研究结束1年后原试验中强化降糖组与常规治疗组患者之间糖化血红蛋白（HbA1c）的差异已不复存在。10年的延长随访结束时，原强化降糖组患者任何糖尿病终点降低9%（,微血管事件减少了24%,心肌梗死减少15%,全因死亡

21、率降低13%。其中接受二甲双服治疗者中任何糖尿病相关性终点事件减少21%,心肌梗死减少33%,全因死亡率降低27%。在1998年报道的UKPDS主体的降压治疗试验中，强化血压控制组患者较标准血压控制组微血管事件、糖尿病相关性死亡、糖尿病相关性终点事件以及卒中发生率均显著降低。在研究结束后患者的降压治疗不再受原试验设计的约束。继续随访过程中两组之间的血压差异于1999年消失。至2007年参与降压治疗试验的受试者的存活率为41%,此时原强化血压控制组与标准血压控制组患者之间微血管事件、糖尿病相关性死亡、任何糖尿病相关性终点事件以及卒中的发生率均不再具有显著差异，但原强化降压组患者外周血管疾病的发生

22、率出现统计学显著性降低。研究者认为无论主体试验结束后患者继续接受的的降糖治疗方案如何，研究期间的降糖治疗的获益可以持续存在（即所谓的记忆效应）并可能具有放大效应，而强化降压治疗则不具有记忆效应。58. UKPDS82（2013年）基于UKPDS研究30年随访数据所推导的糖尿病患者预后评估模型（UKPDS-OM2）59. UKPDS83（2014年）研究了糖尿病血管合并症的种族差异。60. UKPDS84（2015年）关于糖尿病合并症医疗费用的研究，认为糖尿病合并症可显著增加患者短期与远期医疗费用。长期以来，UKPDS研究一直被许多学者视为降糖治疗降低心血管风险的主要证据来源。然而综观该研究全部

23、内容，可以发现UKPDS试验并不能充分论证降糖治疗可以降低2型糖尿病患者心血管风险。在该系列研究中，人们最常引用的研究主要有UKPDS33、UKPDS34、UKPDS35以及UKPDS80。其中UKPDS33是主体研究，在预设的随访期内，强化降糖组受试者大血管并发症发生率并未出现显著降低；UKPDS34是亚组分析。由于在随机化临床试验中，入选患者数量或终点事件数量、以及随访期限均是围绕主要终点而设定的，因而亚组分析的证据力度与主体研究有着显著的不同。此外，虽然该研究结果显示二甲双服较其他降糖药物具有更多获益，但二甲双服治疗组仅包括342例肥胖糖尿病患者，因而其证据力度较低。并且，除该研究之外，迄今没有其他设计严谨的随机化临床试验证实二甲双服降糖治疗可以产生心血管获益。之所以该药得到国内外相关指南的大力推荐，只是因为其他降