复方药品创新研发策略.docx

1、中国临床药理学与治疗学综述与讲座中国筠理学会主办CN34-1206/R.ISSN1009-2501ht<p：/2013(ktil8<10)ill75-1181复方药品创新研发策略袁秉祥陈莉娜“2,王冰21西安交通大学医学院药理学系，2陕西省新型治疗疫苗工程技术研究中心，西安710061,陕西摘要固定剂量复方药品研发是创新过程，目前已成为突破药物研究瓶颈的新出路之一。复方药品组方必须基于药物相互作用理论，充分利用与治疗目的相同的作用和效应，进行组方论证，进行多因素多水平分析和临床联合用药验证，确定目标组方，最后进入新药规范化研究和试验。复方药品的创新研发全过程(药学、药效学、药动学、

2、毒理学和临床试验)与全创新药物同样规范和严格，并且必须进行拆方分析。本文从复方药品组方原则、研发策略、研发技术要求规范要点等方面进行了综述。关键词及方药品研发；药物相互作用理论；多因素多水平分析技术；组方原则；技术要求规范中图分类号：R965.1文献标识码：A文章编号：1009-2501(2013)10-1175-07复方药品或固定剂量复方药品(Fixed-dosecombinationfinishedpharmaceuticalproducts,FDC-FPPs,FDCs)是多活性组分固定剂量制剂，其目的是利用药物相互作用的有益因素改善和提高药物的整体治疗效应。复方药品研发是创新过程，已成为

3、突破药物研究瓶颈的新出路之一。目前尚无针对FDCs研发的国际统一指导原则、注册要求，更无统一国际标准。复方药品研发首先应是组方合理，并应进行多因素多水平分析和2012-12-31收辎2013-05-3。修四国家自然科学青年&金顼目(30901808)】陕西省科技统筹创新工程计划项H(2011KTCL03-20)袁素祥，男，教授，博导.研究方向：数学药理学.Tel-mail(ybx临床联合用药验证，确定目标组方,进入新药规范化研究和试验，H.复方药品的研发全程均须进行定量拆方分析。本文从复方药品组方原则、研发策略、研发技术要求规范要点等方面进行综述。1复方药品

4、的组方原则复方药品的组方可来源于临床联合用药处方和临床用药经验，但不是所有的临床经验处方都可成为复方药品组方，这些临床处方必须符合药物相互作用理论的充分论证。有些复方约品组方也可直接来源于药物相互作用理论分析，然后进行临床处方验证。药物相互作用必须符合治疗目的,复方药品组方论证如下：1.1共靶点作用1.1.1竞争性抑制两个药物作用于同一靶点.通常发挥竞争性拮抗效应以对抗药物的缺点或不良反应，例如丙横舒与青卷素作用于同一靶点，抑制青毒素使青霉素排泄减少。1.1.2受体增敏两个药物作用于同一受体，使药物对受体的数目和亲和力，使受体增敏或敏感性增强，例如胰岛素与腹岛素增敏剂(横酰腿类、噪喳烷二酮类、

5、双服类)之间的关系,从而减少胰岛素的用牝或减轻胰岛素抵抗(图Do1.2多靶点作用药物可通过细胞内外多祀点作用产生协同作用，可以使疗效成倍提高，或对抗药物缺点和不良反应。药物可作为细胞外信号分子与细胞膜上的接收器(受体)结合，也可与细胞内信号转导蛋白结合，或者与靶细胞内效应盅白结合。效应蛋白可以是快反应效应蛋白，如代谢酶、离子通道；效应蛋白也可以是慢反应效应蛋白，如转录因子进而影响靶基因表达。例如，胰岛素作用的信号转导及与硒的多靶点协同以促进葡匐糖的利用”（图1）.使降糖效果提高,并减少了胰岛素的剂址.近年美国FDA根据.博尾酒”疗法.接连批准了多个二联和三联抗艾滋病药'°这些

6、EIX's仰同步干扰H1V感染的多个信号转导过程（入胞、逆转录、整合、其制、装配）。二约岌方有:可比b（ombivir）、克拉曲拉（Kalelra）、依帕徐康（Epzicom）;三药复方有：三协唯（Trizivir）、曲凡达（Truvada）、阿曲派拉（Airipla）。硕陆服类IF横酸服类图I胰岛素释放、胰岛素信号转导作用和药物多把点、多部位协同降糖作用TPK:船兼酸要白波降；IRS：淼岛来受休成物；PI3K:禁浇跳服醐3波睥；GLlTs荀苟摭*逐体1.3多环节（部位）作用各组方药通过影响机体的机能过程或代谢途径的多个环行.或作用F不同的组织部位.从而更明显地抑制机体的病理过程或病原

7、体的代谢和生R或更明显地激活某些生理机能和生命活动.以成倍提高疗效。现举例如F：1.3.1复方降糠药7熨胰岛素可以与硒和其他口服降糖药组成复方注射剂或组合包装荷品.同时发挥促进胰岛索分泌、激动和增敏峻岛素受体、增加胰岛素信号转导蛋白和效应蛋白.协同增加葡匐格的利用.并可抑制葡萄概小肠吸收（图1）。复方降糖药具有协同降糖效应，可增加胰岛索受体敏感性,减少腹岛素的用ht.发挥对抗胰岛素耐受的良好作用。1.3.2复方降压药>”复方降压药或联合用药通过多环节作用使降压作用更有效、更持久、更稳定、更安全.这是高血压病的最佳治疗方案c组成降压夏方或联合应用的坊物均是具有便好降压的常用药物.如血管紧张

8、索转化械抑制药（ACEI）、血管紧张素受体阳断药（ARB）、钙拾抗药、利尿药、P受体阻断药、q受体阳断药。ACE1、钙拾抗药、利尿药或ARB、钙拮抗药、利尿药是常见合理的组方。1.3.3复方抗血小板功能药”血小板和血管内皮的花牛四烯酸代谢过程和血小板聚集受到许多因素影响.其中许多醵和受体均可成为药物作用的靶点、环节和部位“（图2）°例如阿司匹林通过抑制环轲丽使TXA：和PGF扁合成减少.抑制血小板聚集，发挥抗血栓作用；同时阿司匹林也可通过抑制PGI2合成封使血管内皮细胞PG1：合成减少,反而促使血小板聚集，出现阿司匹林抵抗现象。硒一方面像阿司匹林那样，抑制花生四烯酸环仗陋通路使TXA

9、生成减少：同时通过对花生四烯酸脂氧北四路的抑制使PGL生成增多：另方面硒可通过激活谷胱H肽过敏化物能（GSH-Px）.减少氧自由基（CFR）,减少花生四烯酸释放.迎而减少TXA?生成.并可激活血管内皮PGL合成酶，促进PGL合成.1.4多效应协同或拮抗各组分药针对疾病的多种症状、体征、生化变化、危险因素、药物副作用和并发症.发挥协同或拮抗作用.使复方药品更显再地改善疾病的进程或缓解或消除疾病的症状O例如:针对感N呼吸道症状（咳、喘、痰）、全身症状（发热、头痛）和病理变化（急性炎症、过敏）的复方抗感H药品；针对合并症的抗高血与调血脂药的夏方药品。多效应协同复方药品-般组方简单.理论性不强,许多产

10、品技术含ht也不高,但产品种类最多.1.5影响药动学进入体内的药物相W.影响体内过程（吸收、分布、代谢和排泄）和速率参数，以提高、延K或改善疗效例如：丙横舒与青霉素G结合肾小管同一转运体.竞争性抑制背林G的肾小管主动分泌或排泄.延长外霉素G的半衰期和作用时间;肾上腺素激动皮下组织a受体引起血管收缩.使皮下注射的»鲁伟因吸收减慢，延长和增强普鲁k因的局麻效应，并减轻其吸收中毒反应。除了上述抑制药物转运过程.岌方药品也可添加药动学特性如混合胰岛素同时保留普通胰岛素的快效特性和伯.柄蛋白锌胰岛素的长效特性。图2血小板功能及各类抗血小板药物的作用环节和部位COXI,环Ke环L'PGG

11、/国列昧素GnPGH小甘列腺素H.,TXA:血栓#A；A【）P：二确敲胺等；GP|bIlla受体：血小恤膜镜安白IIbIlla受休1.6影响神经递质转化和转运影响递质的合成、释放、摄取、转运和灭活.从而加强或减弱递质类药物的作用。例如.左旋多巴（L-dopa）与K比多巴（Carbidopa）和或恩他K朋（Eniacapone）组成抗帕金森病FDCs可明显提高L-dopa在脑内的浓度目前已上市2个复方抗帕金森病制ffls（l）Sinemet（L-D（）PA+K比多巴），（2）Siale-vo（恩他长朋+L-DOPA+卡比多巴）.1.7其他组方（1）补充多种菅芥成分（维生素、氨基酸、常»

12、元素、微址元素、不饱和脂肪酸等）;（2）岌方外用制剂（透皮吸收剂、抗感染膏剂、皮肤病药、阴道拴剂、滴眼剂等>（3）多价疫苗”,包括多价治疗型或预防性疫苗.如常用多价疫苗百白破疫苗破PTvaccine）.新多价疫苗和新佐剂疫苗是当前研究热点.如多价抗流感疫苗（Multivalentinfluenzavaccin）等。2复方药品研发策略2.1复方药品研发技术路线和模式西药新为研发模式是基础f临床.包括药物发现和研发；中药新药研发模式是临床f基础-临床；而矩万约品的模式可能包括临床f基础-*临床->基础f临床。岌方药品的研发起始组方，组方也可能来源F临床联合用药的处方或临床经验.也经常i

13、T.接起源于理论组方,随后进行基于药物相互作用理论的组方，组方确定后进行多因素多水平定址研究.包括组方优化、药物相互作用关系分析、主'次药分析、确定最佳配比剂ht和比例；此时最好再次进行临床处方验证,继后进行制剂I：艺、质量标准和初步稳定性研究；此时应及时进行成为性评估,包括初步约物效应、约动学和初步安全性评价.并及时申清发明专利。到此为止研究告一段落.根据成药性、可行性、风险效益分析.慎重进行复方新药的研发立项。其后的临床前和临床研究建新药规范研究阶段.也是新约研发集中投入资金的开始。必须指出.FI乂、s研究和研发的整个过程（图3）都必须进行药物相互作用的拆方分析。2.2多因素多水平

14、定量分析技术一组方优化、配方比例和药物相互作用研究多因索多水平分析技术可以得出F列结论：（1）主次药分析.分析出哪个因索是主要因素.哪个因素是次要因素I(2)药物相互作用分析，分析出药物相互作用的性质.如协同、相加、拮抗、无关等，哪个因素起独立作用,哪些因素有相互影响；(3)处方优化,可分析出起相反作用的组分药；(4)最佳配比剂量和比例。配方比例和药物相互作用研究需要采用多因素、多水平的实验设计m，包括：(1)正交设计(Orthogonaldesign)；(2)均匀设计(Uniformitydesign);(3)权重配方法(Weightedmodificationmethod);(4)参数法(

15、Parametermethod)；(5)映射法(Refectionmethod)；(6)正交t值法()r-thogonalttest)；(7)综合指数法(Comprehensiveindexmethod);(8)等效线法(Loewe);(9)合并指数法(Chou-Talalay)；(10)概率和法(Equiprobabilityregulatingtherapy)。在此我们推荐使用正交设计、均匀设计、概率和法和权重配方设计。2.2.1正交设计3正交设计以严谨而巧妙的分组安排来分析多因素多水平的资料。正交设计的缺点是：实验分组数较多；所得的复方配比关系是大、中、小剂量是非连续数据，因此得不出精确

16、的剂量比例。图3复方新药研发模式示意图2.2.2均匀设计R。)1978年七机部由于导弹设计提出了一个五因素、大于10水平的试验要求，方开泰教授与王元教授经过几个月的共同研究，提出了“均匀设计”试验设计用于导弹设计，并取得了成效。均匀设计很好地解决r复方药品的组方优化、精确的配比比例等要求。2.2.3概率和法我国著名药理学家金正均教授创建提出了“药物相加的概率和法''的新测定公式，可简便分析复方药品药物相互作用，具有省钱省时、快速合理的优点，有很强的实用性，被同行专家称誉为“金氏公式",并在药理学研究和临床中得到广泛使用。2.2.4权重配方设计孙瑞元教授等利用均匀设计和

17、优化(或超级)拉丁方设计原理.并根据复方药品届效关系规律，建立的数据分析方法和科学、高效、简便的新药组方方法。权重配方法进行规范的多比例、多剂量的优选实验设计与优化研究手段。2.3复方药品成药性分析成药性指进行了初步药效学研究、药代动力学特性和安全性的早期评价.具有开发为药物潜能的特性。成药性分析/研究则是初步判断化合物或化合物组合是否具有开发为药物潜能的过程的研究&】，是对复方药品优劣品质的综合预见性分析，包括药品质量可控性、有效性、安全性、投资风险性、上市预期、社会或经济效益等。即使初步的、早期研究提示r药物的疗效和安全性，也不一定都能转换为上市产品。因为复方药品所选择的组方成分往

18、往是在临床上应用的疗效确切的药物，在安全性方面较一般意义上的候选药物更安全。在复方药品研发正式立项之前.应对其进行成药性评估.以确定复方药品研发的继续或放弃。复方药品的成药性较高。3复方药品研发的技术要求规范要点虽然复方降压药的研发有了规范要求草案"6，其上市已经形成一定规模，在2010年惕销500强药品中已有9个复方降压制剂分别是缴沙坦+组氯哩嗪、氯沙坦+氢氯哩嗪、厄贝沙坦+氢氯唾嗪、替米沙坦+狙知嚏嗪、氨氯地平+贝那普利、依那普利+氢氯哩嗪、唾那普利+氛氯嗥嗪、莫西普利+氢疑唾嗪、氨疑地平+阿托代他汀。目前还没有针对FDCs的国际统一指导原则，一些国家药管机构制定了专门针对特定类

19、别药物的本国指导原则，如欧洲药品管理局（EMA）于2005年发布了复方药物非临床研究的指导原则草案fl.2008年正式生效。这些文件对复方药品研发有很大指导意义：新药上市管理法规（FDA、ICH、WHO、SFDA等）的一般指导原则（质量、安全和有效）适用于复方制剂。但由于各国尚未制定规范的复方药品注册要求，更无统一国际标准，因此我国应制定出符合国际规范要求乂具有中国特色的技术规范。3.1技术要求原则复方药品研发的技术要求符合新药研发的一般规律和要求。任何指导原则都不是唯一的，接受科学进步和更合理试毁设计与分析手段。复方药品不拒绝药物相互作用更合理和高效的多因素多水平实验设计和数据处理方法。3.

20、2组方论证（1）合理性：用药物相互作用理论论证复方或联合用药改善整体疗效的药理学理论基础，包括多靶点、多环节、多效应的协同治疗作用或拮抗不良反应。组方是对组分药作用和相互作用机制和本质的再认识和提高。坚决拒绝简单拼凑和随意组合。（2）最佳性：应明确临床医生可根据病人情况进行处方调整.为什么要组成固定组方及其制剂？需要论证组方的最佳性和不可分离性，定量:分析最佳配比关系，论证任意组合可能的低依从性和低疗效，固定组方可以使病人获益明显大于医生随意的联用。3.3药物相互作用与不良反应全面收集和掌握药物相互作用和不良反应资料，排除或避免组方可能潜在的不良反应，因为不良反应加重是随时否定组方和中止复方研

21、发关键因素。要做到及时规避复方的药品不良反应，可建立药物相互作用和不良反应数据库，并进行智能管理；建立基于模型的复方药品安全评价体系，并及时进行收益/风险评估。3.4组分药的要求（1）药动学要求：各组分药应具有相似的药动学速率参数和体内过程。有时根据临床用药需求也可用不同部位部位或半衰期不同的组分药o（2）药效学要求：各组分药应是作用明确、机制清楚、临床疗效好、安全范围广的药品，并明确在复方中的主/次作用。一般不使用作用同一靶点的组分药.（3）药学要求：组分药应结构明确、来源清楚和理化性质稳定。（4）药事学要求：各组分药最好是专利期已满的上市药品。3.5组方大小蛆方越大.相互作用关系越复杂隐含

22、的不良反应越多.研究风险越大；组方越大，多因素、多水平分析越复杂，拆方研究和物质分析更夏杂、更困难。由于制剂工艺和拆方分析的复杂性，23个组分药的复方较常见;4个组分药的复方很少见；5个蛆分药的复方（几乎）没有。但英国和印度甚至正在研制6个半剂址药组成的复方Polypill和Polycapf,51（雷米普利+氯哩嗪+阿替洛尔寸辛伐他汀或阿伐他汀+阿司匹林+叶酸）。他们针对心血管疾病的合并症和危险因素的同时具有抗高血压、调血脂、抗血小板功能和抗同型半胱氨酸的的复方药品。3.6制剂工艺要求要让二种或多种不同理化性质得为用成份做成复方制剂，有很多技术难点要攻克，必须符合药品制剂学要求。一般要求组分药

23、无配伍禁忌，工艺研究时需要进行药物理化性质相互影响分析。复方制剂工艺研究比单药更为复杂，包括复方制备条件、相互影响和组方最佳比例的定址分析。剂量配比应参考：（1）各组分药的剂量范围；（2）如果药物具有相互协同作用.各组分药，特别是主组分药，剂M应低于或偏低于单用剂量；（3）进行剂量配比的多因素、多水平定址分析。3.7药物相互作用的定量分析多因素多水平分析和定量拆方分析是复方药品研发的突出特点和独特的技术要求mm】。（1）多因素多水平分析：根据每个复方药品的研究要求，我们经常采用正交设计;均匀设计；权重配方设计。这些多因素多水平分析可获得如下信息：a.主药/次药；b.相互关系（协同、相加、拮抗、

24、无关）;c.组方最佳配比比例和剂量。但是多因素、多水平分析不能替代具有确定性的拆方研究（有阳性/阴性对照组、多剂量组、足够例数显著性分析）o（2）拆方分析（药学、药效学、毒理学、药动学、临床试验）：与模型蛆比较，复方是否有效和剂量依赖性；将主药为阳性对照药，可分析出：复方药品是否提高了疗效（协同、相加）；是否增加了新的疗效（无关）；是否不良反应是否降低（拮抗。夏方药品研发的复杂性和困难主要是由于拆方分析贯穿于复方研发的临床前和临床试验的全过程，贯穿于药品物质分析、质段保证、稳定性、药效学、药动学、安全评价、临床试验等所有内容。拆方分析的所有试验均可用主组分药作为阳性对照药，这使得拆方分析的分蛆

25、数减少.试验效率明显提高。4小结复方药品创新研发尚无统一规范，我们提出，组方必须经过组方论证和实验研究，综合全面考虑和论证各组方药物在不同水平(分子、细胞、组织、整体)和不同方面(药效学、药动学、药剂学)的相互影响，充分利用与治疗目的相同的作用和效应，进行合理巧妙的组方；然后进行多因素多水平分析和临床联合用药验证；经过对大量同类组方的筛选,确定出目标组方；最后进入新药规范化研究和试验。夏方药品的研发全过程(药学、药效学、药动学、毒理学和临床试验)而且还必须进行定段拆方分析.还应进行多因素多水平组方的优化和配比比例定it研究。夏方药品的研发与全创新药物一样，应具有避循同样的规范，并因为药品之间的

26、交互作用大部分是引起不良反应的叠加，因此临床前及临床研究应更严格。我国应抓住创新药物发展契机,重视复方药品创新研发，创建复方药品研发流程、规范,制定评价体系，依托我国广泛的临床资源，加快审批进程，在国际竞争中占据抢先优势地位。参考文献1 罗国安，梁琼哉，刘清飞，等.复方药物研发创新体系展望J.世界科学技术中医药现代化.2009,11(1):3-10.2 Khanna1.Drugdiscoveryinpharmaceuticalindustry：productivitychallengesandtrends_J.DrugDiscovToday,2012,17(19/20)：10881102.3

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