注射用奥美拉唑钠分析报告.

1、注射用奥美拉唾钠质且对比分析报告上海医药工业研究院二0一三年五月注射用奥美拉晚钠质量对比分析报告上海医药工业研究院目录目 录 1概述 2'、质量标准 3二、检测结果与统计分析 3三、风险评估 9四、总体评价 9附件1注射用奥美拉晚钠样品情况 11附件2注射用奥美拉晚钠碱度测定结果 12附件3注射用奥美拉晚钠溶液的澄清度与颜色测定结果 13附件4注射用奥美拉晚钠水分测定结果 16附件5注射用奥美拉哇钠有关物质 17附件7注射用奥美拉晚钠含量测定结果 20附件8注射用奥美拉晚钠风险评估 2118概述奥美拉口坐钠（Omeprazole Sodium为胃壁细胞质子泵抑制剂，化学名： 5-甲氧基

2、 -2-（4-甲氧基-3,5-二甲基-2-叱噬基）-甲基卜亚磺酰基-1H-苯并咪口坐钠盐一水合物，分 子式：Ci7H18N3NaO3s H2O；该药是苯并咪唾类衍生物，具有亚磺酰基苯并咪唾化学 结构，化学性质不稳定，对光、热、湿、酸等条件均十分敏感，易降解变色。奥美拉唾钠是阿斯利康制药有限公司（AstraZeneca,以下简称“阿斯利康”） 首 先研制，于1987年以商品名“ Antra”在瑞士上市，1989年通过美国食品药品监督管 理局（FDA）批准在美国上市，商品名：“洛赛克”（LOSEC?）。注射用奥美拉晚钠现行标准为国家药品标准WSi-（X-350）-2004Z-2011 ,浙江亚太药

3、业股份有限公司（以下简称“亚太药业”）产品与阿斯利康制药有限公司（AstraZeneca 以下简称“阿斯利康”）产品均执行此标准；此标准为 2011年4月10日起实施的 新国家标准，对原标准 WSi-（X-350）-2004Z中的溶液的澄清度与颜色、有关物质和含 量测定等项目进行了修订，更好的保证了注射用奥美拉晚钠安全有效、质量可控。重要质控项目分析检测和统计分析结果显示，亚太药业12批样品之间的碱度、溶液的澄清度与颜色、水分、装量差异、有关物质、含量测定结果无显著差异，其产品 具有良好的批内、批间均一性及稳定性；与阿斯利康公司原研产品相比，杂质个数较 少、杂质总量相近，其余质量指标均无显著差

4、异。参照国家食品药品监督管理局国家药品评价性抽验工作中药品质量风险评估方法，依据国家药品标准 WSi-（X-350）-2004Z-2011评估，亚太药业产品质量风险指数结 果：批质量风险指数为5765,企业单品种质量风险指数为 61;阿斯利康公司原研产 品质量风险指数结果：批质量风险指数为 6178,企业单品种质量风险指数为 69。从质量标准对比分析、样品检测与结果统计分析以及风险评估情况看，亚太药业 产品执行的药品注册标准较完善，有利于产品的质量控制；其产品均一、稳定；质量 不低于阿斯利康公司原研产品，达到国际先进水平。一、质量标准注射用奥美拉晚钠现行标准为国家药品标准WSi-（X-350）

5、-2004Z-2011 ,浙江亚太药业股份有限公司（以下简称“亚太药业”）产品与阿斯利康制药有限公司（AstraZeneca 以下简称“阿斯利康”）产品均执行此标准；此标准为 2011年4月10日起实施的 新国家标准，对原标准 WS1-（X-350）-2004Z中的溶液的澄清度与颜色、有关物质和含 量测定等项目进行了修订，更好的保证了注射用奥美拉晚钠安全有效、质量可控。二、检测结果与统计分析为客观反映产品均一性、稳定性，准确评价和对比产品质量，我们对亚太药业12批样品和阿斯利康3批样品（详见附件1）的碱度、溶液的澄清度与颜色、有关物质、 水分、装量差异、含量测定等重要且具有统计学意义的质控项目

6、进行了检测，并对检 测结果进行统计分析，现将具体情况报告如下：阿斯利康产品 亚太药业产品亚太药业1、碱度。亚太药业12批样品的pH值为10.5210.57,均值为10.55,极差为0.05, 批间无显著差异；阿斯利康3批样品pH值为10.5210.57,均值为10.54,极差为0.05; 均符合国家药品标准 WSi-（X-350）-2004Z-2011 “10.111.1”规定。两公司产品pH值 测定结果的单因素方差分析结果显示无显著差异 （见图1,样品检测结果详见附件2）。11.411.211.111.010.810.610.410.210.110.0阿斯利康图1亚太药业与阿斯利康公司产品酸

7、碱度测定结果比较图2、溶液的澄清度与颜色。澄清度：亚太药业 12批样品与阿斯利康3批样品均 澄清。为了使“澄清度”测定结果更加客观和准确，进一步采用紫外 -可见分光光度法 在550nm的波长处测定样品的吸光度以表征样品的澄清度，亚太药业 12批样品与阿 斯利康3批样品澄清度测定值（吸光度）均小于1号浊度标准液测定值0.0465;颜 色：照紫外-可见分光光度法，在440nm的波长处测定，样品的吸光度均小于 0.1,符 合国家药品标准 WS1-（X-350）-2004Z-2011 ”吸光度不得过0.1”规定。对各批5支样品 的测定结果进行单因素方差分析，阿斯利康3批样品及亚太药业12批样品之间无显

8、著 差异（见图2、3,样品检测结果详见附件3）。图2溶液颜色测定结果比较图Mno55 1度光吸0.050 -0.048 -0.046 -0.044 -0.042 -0.040 -0.038 -0.036 -1204A121205914 1206A07 111001 111002 111003 120401 120402 120403 121001 121002 121003 130101 130102 130103样品批号图3溶液澄清度测定结果比较图3、水分。亚太药业12批样品水分测定结果为3.64%3.95%,均值为3.77%,极 差为0.31%,批问无显著差异；阿斯利康 3批样品水分测定结

9、果为3.99%4.65%,均 值为4.36%,极差为 0.66%o两公司产品水分测定结果均远低于国家药品标准 WSi-（X-350）-2004Z-2011 ”不得过7.0%”的限度要求（见图4,样品检测结果详见附 件4）。样品批号图5水分测定结果比较图4、有关物质。亚太药业12批样品均检出4个杂质：杂质1、杂质3、杂质4、杂 质的D （BP2012,奥美拉哇磺酰化物），按自身对照法计算，杂质总量为0.20%0.32%, 均值为0.27%,极差为0.12%,批问无显著差异（见图6、图7）。阿斯利康3批样品 共检出4个杂质，杂质1、杂质2、杂质3、杂质D （奥美拉哇磺酰化物），按自身对 照法计算，

10、杂质总量为0.21%0.28%,均值为0.25%,极差为0.07% （见图8）。亚太 药业产品与阿斯利康产品相比，杂质个数相当，杂质总量相近（见图9、图10）。根据美国药典35版1和欧洲药典7.0版2及相关文献3-5报道的内容推断 杂质1为奥美拉唾N氧化物（BP2012,奥美拉哇杂质E）,杂质3为奥美拉哇磺酰化 物N氧化物（BP2012,奥美拉哇杂质I）,奥美拉晚钠是苯并咪唾类衍生物，具有亚 磺酰基苯并咪唾化学结构，化学性质不稳定，对光、热、湿、酸等条件均十分敏感， 易降解，奥美拉哇磺酰化物、奥美拉哇 N氧化物、奥美拉坐磺酰化物 N氧化物均为奥 美拉唾的主要降解物。其他未知杂质含量均低于ICH

11、 Q3中杂质报告限度要求，可以认为其得到了合理的控制（详见附件 5） o图7亚太药业产品杂质含量比较图图8阿斯利康产品有关物质检查色谱图奥美拉理师图9亚太药业产品与阿斯利康产品有关物质检查色谱图比较0.5口阿斯利康产亚太药业产0.4.0.3)%量含 0.2-0.1 -0.0- 未检出未检出=企业阿斯利康亚太药业 阿斯利康亚太药业阿斯利康E太药业阿斯利康亚太药业阿斯利康亚太药业阿斯利康亚太药业杂质杂质杂_13杂圈杂D）杂质总量图10亚太药业产品与阿斯利康产品有关物质检查结果比较5、装量差异。亚太药业12批样品装量差异检查结果均符合规定，12批样品的装 量RSD （以5支样品装量的RSD表征装量均

12、一性）在0.57%1.86%之间，批间无显 著差异；阿斯利康3批样品装量差异检查结果均符合规定，3批样品的装量RSD （以 5支样品装量的RSD表征装量均一性）在1.03%2.25%之间（见图11）;阿斯利康 3批样品及亚太药业12批样品之间无显著差异。0.0480.047 .0.046 .阿斯利康产品 亚太药业产品)0.045 - g(0.044 -量装 0.043 .0.042 -0.041 一0.040 _I!(f11204A1212059141206A07 111001 111002 111003 120401 120402 120403 121001 121002 121003 13

13、0101 130102 130103 样品批号图11装量差异测定结果比较图6、含量。亚太药业 12批样品的绝对含量测定结果为90.76%91.28%,均值为91.08%,极差0.87%,变异系数为0.19%,批问无显著差异，说明其产品原辅料投料 比均一；12批样品的标识含量测定结果为 98.56%100.18%,均值为99.43%,极差 1.62%,变异系数为0.46%,批问无显著差异；阿斯利康3批样品含量测定结果为97.33%99.02%;两公司产品均符合国家药品标准 WS1-(X-350)-2004Z-2011 ”含奥美 拉晚钠应为标示量的93.0%107.0%”规定，含量测定结果的单因素

14、方差分析结果显 示无显著差异(见图12,详见附件6)。11085企业1071051009590阿斯利康标示含量(阿斯利康绝对含量(亚太药业 %)亚太药业 %)图13亚太药业与阿斯利康产品含量测定结果比较图三、风险评估参照国家评价性抽验药品质量风险评估方案，结合产品特性与样品检验结果，拟定风险评估项目及权重系数（详见附件7）,将进入风险评估项目数据代入相应公式进行计算处理。依据国家药品标准 WSi-（X-350）-2004Z-2011评估，亚太药业产品质 量风险指数结果：批质量风险指数为5765,企业单品种质量风险指数为61;阿斯利 康公司原研产品质量风险指数结果：批质量风险指数为6178,企业

15、单品种质量风险指数为69 （见图15）。阿斯利康产品亚太药业产品12011010090数80指80物70卤7060504030,阿斯利康亚太药业图15亚太药业与辉瑞公司产品风险评估结果比较图四、总体评价注射用奥美拉晚钠现行标准为国家药品标准WS1-（X-350）-2004Z-2011 ,浙江亚太药业股份有限公司（以下简称“亚太药业”）产品与阿斯利康制药有限公司（AstraZeneca 以下简称“阿斯利康”）产品均执行此标准；此标准为2011年4月10日起实施的新国家标准，对原标准 WSi-（X-350）-2004Z中的溶液的澄清度与颜色、有关物质和含 量测定等项目进行了修订，更好的保证了注射用

16、奥美拉晚钠安全有效、质量可控。从样品检测与结果统计分析以及风险评估情况看，亚太药业12批样品之间的碱度、溶液的澄清度与颜色、水分、装量差异、有关物质、含量测定结果均无显著差异， 其产品具有良好的批内、批间均一性和稳定性；与阿斯利康公司原研产品相比，杂质 个数相当、杂质总量相近，其余质量指标及产品批质量风险指数、企业单品种质量风 险指数等均无显著差异。综合上述分析，亚太药业生产的注射用奥美拉晚钠质量可控、均一、稳定，质量 不低于阿斯利康公司原研产品洛赛克，达到国际先进水平。对临床使用具有重要意义参考文献11美国药典35版.21欧洲药典7.0版.3 USP: Omeprazole Magnesiu

17、m Summary Validation Report June 11, 2012.【4】 USP: Domperidone & Omeprazole Capsules Summary Validation ReportAugust 31, 2012.5 USP: Esomeprazole Sodium Summary Validation Report June 11, 2012.61郭志鑫，黄志禄，张弛等.风险评估在国家药品评价抽验工作中的应用.中国药事.2011, 25 (8) : 764-767.附件1注射用奥美拉晚钠样品情况为客观反映产品均一性、稳定性，准确评价和对比产品质量

18、，我们对浙江亚太药 业股份有限公司的12批样品和阿斯利康制药有限公司的 3批样品进行了质量对比分 析，样品具体情况见表1。表1注射用奥美拉晚钠样品情况生产企业规格生产日期有效期至产品批号浙江亚太药业 股份有限公司40mg2011年10月2013年9月1110012011年10月1110022011年10月1110032012年4月2014年3月1204012012年4月1204022012年4月1204032012年10月2014年9月1210012012年10月1210022012年10月1210032013年1月2014年12月1301012013年1月1301022013年1月13010

19、3阿斯利康 制药有限公司40mg2012年4月2014年3月1204A122012年5月2014年4月12059142012年6月2014年5月1206A07附件2注射用奥美拉噪钠碱度测定结果生产企业产品批号pH值浙江亚太药业 股份有限公司11100110.5211100210.5611100310.5712040110.5512040210.5612040310.5512100110.5412100210.5312100310.5613010110.5313010210.5313010310.56阿斯利康 制药有限公司1204A1210.53120591410.571206A0710.52注

20、：主要仪器设备雷磁PHS-3c型精密pH计附件3注射用奥美拉噪钠溶液的澄清度与颜色测定结果为了使溶液的澄清度与颜色测定结果更加客观和准确，在依据“目视检查法”检 查的同时，采用紫外-可见分光光度法进一步测定。一、仪器设备岛津UV-2600型紫外-可见分光光度计二、浊度标准曲线的制备取浊度标准原液（中国药典2010年版附录IX B）与水，按表1配制标准溶液, 在550nm波长处测定吸光度，绘制标准曲线（见图1）。表1浊度标准溶液的配制与测定结果级号123 （0.5号浊度标准液）45 （1号浊度 标准液）浊度标准原液/ml012.545水/ml1009997.59695吸光度0.03550.038

21、0.04140.04400.0465图1浊度标准曲线 三、颜色标准曲线的制备取黄色标准贮备液（中国药典2010年版附录IX A）与水，按表2配制标准溶 液，在440nm波长处测定吸光度，绘制标准曲线（见图 2）。2一一68 6 4o o O * o o O逆女照一表2颜色标准溶液的配制与测定结果级号12345 （黄色2号标准比色液）浊度标准原液/ml00.250.50.751.0水/ml10.09.759.59.259.0吸光度0.03720.05110.06490.08370.09492 O*Oy = 0, O592x + 0. 0368R- 0. 9954图2颜色标准曲线四、样品测定结果取

22、本品5支，分别加水制成每1ml中含奥美拉晚4.0mg的溶液，照紫外-可见分光 光度法在440nm和550nm的波长处测定样品吸光度，结果见表 3。表3溶液的澄清度与颜色测定结果生产企业产品批号440nm波长处吸 光度（均值）550nm波长处吸 光度（均值）浙江亚太药业 股份有限公司1110010.04940.03941110020.04940.03971110030.04940.03981204010.04910.03931204020.04910.03931204030.04890.03951210010.04890.03891210020.04740.03831210030.04920.0

23、3901301010.04930.03951301020.04850.03901301030.04940.0391阿斯利康 制药有限公司1204A120.05600.043212059140.04850.03801206A070.04950.0373附件4注射用奥美拉噪钠水分测定结果生产企业产品批号水分（）浙江亚太药业股份 有限公司1110013.951110023.881110033.831204013.671204023.651204033.881210013.651210023.721210033.861301013.731301023.641301033.76阿斯利康 制药有限公司12

24、04A124.4312059144.651206A073.99注：主要仪器设备Precisa-125A型电子天平Metrohm 915 KF Ti-touch 水分测定仪注射用奥美拉晚钠质量对比分析报告上海医药工业研究院附件5注射用奥美拉噪钠有关物质英国药典2012版奥美拉晚钠标准收载有杂质 A、杂质B、杂质C、杂质D、 杂质E等5个已知杂质（见图1）,奥美拉哇标准中收载有杂质 A、杂质B、杂质C、 杂质D、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H、杂质I等9个已知杂质（见图2）。根据 美国药典35版和欧洲药典7.0版及相关文献报道的内容推断杂质 1为奥美拉 唾N氧化物（BP2012,奥美拉哇杂质E）,

25、杂质3为奥美拉哇磺酰化物N氧化物（BP2012, 奥美拉口坐杂质I）,奥美拉晚钠是苯并咪唾类衍生物，具有亚磺酰基苯并咪口坐化学结构， 化学性质不稳定，对光、热、湿、酸等条件均十分敏感，易降解，奥美拉哇磺酰化物、 奥美拉哇N氧化物、奥美拉坐磺酰化物 N氧化物均为奥美拉口坐的主要降解物。图1奥美拉晚钠已知杂质结果（BP2012）21A 5-m ethoxy 1 W-bena m ida3ol-2-th iolaB. 24(3r5-d>rnthylpyndin-2-yl )m ethyljs ulfi nylj-S-m ethoxl M-benamndasjte,C. 5-ime1hcixy-

26、2-4-methoxy-3,5-diimethylpiidin-2-1 JmeUiJsuilfanylJ-IH-benaim idazole (ufipra2Dle)iD. S-methoxy-2-J(4-rneth o(y-3H5-dim Ethypyridi仆2甲)m elhyljsulfb 口/卜 11 H-benzim idaizole (om eprazole-sullbne )pand enantiomecE. 4 - m elho)!y-2-(I(/?S-5-m eUiox/-1 H-be nzi m idazok2-yl Js ulfi ny(m efriyl-3,5-d i

27、m epvndi ne 1-o>ide.HaccA. 5-m emaxy-1 H-b enzl rmidazo I e-2-thJol.f 8C. S-m etti OKy-2-(4-methoxy-3,5-di m elhyl pyridi n-2-yl >methylsulfaH-benzinniidazole (ufiprazolekD 5-methoKy-2-r(4-meth<3xy-3 5-dlmethyip?rldlri-2-yl)r¥iethlsulTon/ipiH-benzimldazQle (omepfazol sulTone),G. 9-meth

28、 oxy-1 J-diEethyl-12-ttiiaxop/ndq| 1,2 :3.4i midazol 1,2-a benzjmidazol-2(1 NHkone,jjfidl onar1ji£imDrch3注射用奥美拉晚钠质量对比分析报告上海医药工业研究院亚太药业12批样品均检出4个杂质：杂质1、杂质3、杂质4、杂质的D （BP2012, 奥美拉哇磺酰化物），阿斯利康 3批样品共检出4个杂质，杂质1、杂质2、杂质3、 杂质D （奥美拉哇磺酰化物），亚太药业产品与阿斯利康产品相比，杂质个数相当， 杂质总量相近（见表1） 0表1有关物质检查结果生产企业批号杂质1 (%)杂质2 (%)

29、杂质3 (%)杂质4 (%)杂质D (%)杂质总量 （%）浙江亚太 药业股份 有限公司1110010.048/0.0780.0130.0870.2271110020.057/0.078/0.1370.2721110030.053/0.1110.0160.1220.3021204010.050/0.1110.0200.1190.3001204020.061/0.0580.0120.0660.1971204030.054/0.081/0.1560.2921210010.058/0.1080.0130.1060.2851210020.045/0.0950.0140.1000.2541210030.055/0.0890.0130.1030.2601301010.065/0.0860.0110.1160.2781301020.055/